Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Метахроматическая лейкодистрофия
Другие именаMLD, дефицит арилсульфатазы A, дефицит ARSA
Sulfatide.png
Сульфатид
СпециальностьЭндокринология , неврология Отредактируйте это в Викиданных
СимптомыПрогрессирующее неврологическое снижение
ОсложненияДеменция, судороги, потеря моторики
Обычное началоПоздний младенческий (1-2 года), юный (3-20 лет) или взрослый (около 40 лет)
ПродолжительностьПоздний младенец (3-10 лет), несовершеннолетний и взрослый (варьируется)
ТипыПоздний младенец, несовершеннолетний или взрослый
ПричиныЛизосомная болезнь накопления
Метод диагностикиНа основе ферментов и генетики
УходТГСК (предсимптоматический), генная терапия (поздний младенческий возраст), паллиативный
Прогнозфатальный
Частота1 из 40 000 рождений

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) - это лизосомная болезнь накопления, которая обычно включается в семейство лейкодистрофий, а также среди сфинголипидозов, поскольку влияет на метаболизм сфинголипидов . Лейкодистрофии влияют на рост и / или развитие миелина , жирового покрытия, которое действует как изолятор вокруг нервных волокон в центральной и периферической нервной системе . MLD включает накопление цереброзид сульфата . [1] [2] Метахроматическая лейкодистрофия, как и большинство недостатков ферментов, имеетаутосомно-рецессивный тип наследования. [2]

Признаки и симптомы [ править ]

Как и многие другие генетические нарушения, влияющие на метаболизм липидов, существует несколько форм MLD: поздние детские , ювенильные и взрослые.

  • В поздней младенческой форме , которая является наиболее распространенной формой MLD (50–60%), у больных детей возникают трудности с ходьбой после первого года жизни, обычно в 15–24 месяца. Симптомы включают истощение и слабость мышц, ригидность мышц , задержку развития, прогрессирующую потерю зрения, ведущую к слепоте, судорогам , нарушению глотания, параличу и слабоумию . Дети могут впасть в кому . Без лечения большинство детей с этой формой МЛД умирают к 5 годам, часто гораздо раньше.
  • Дети с ювенильной формой MLD (начало в возрасте от 3 до 10 лет) обычно начинают с плохой успеваемости в школе, умственного ухудшения и слабоумия, затем развиваются симптомы, похожие на позднюю инфантильную форму, но с более медленным прогрессированием. Возраст смерти варьируется, но обычно в пределах от 10 до 15 лет после появления симптомов. Некоторые пациенты могут жить несколько десятилетий после начала заболевания. В последнее время появилась тенденция различать раннеювенильную (возраст 3–7 лет) и позднеювенильную формы болезни. Как правило, у молодых особей в первую очередь наблюдается снижение моторики, в то время как у поздних подростков сначала наблюдается снижение когнитивных функций.
  • Взрослая форма обычно начинается после того, как 16 лет часто с наступлением в 4 - м или 5 - м десятилетии жизни и представляет как психиатрическое расстройство или прогрессирующей деменцией. У взрослых МЛД обычно прогрессирует медленнее, чем у поздних инфантильных и ювенильных форм, с затяжным течением, составляющим десятилетие или более.

Паллиативная помощь может помочь со многими симптомами и обычно улучшает качество жизни и долголетие.

У носителей низкий уровень ферментов по сравнению с их семейной популяцией («нормальные» уровни варьируются от семьи к семье), но даже низкий уровень ферментов достаточен для переработки сульфатида в организме.

Причины [ править ]

Диаграмма, показывающая нарушенный путь

MLD напрямую вызывается дефицитом фермента арилсульфатазы A [3] (ARSA) и характеризуется ферментативной активностью в лейкоцитах, которая составляет менее 10% от нормального контроля. [4] Однако одного анализа активности фермента ARSA недостаточно для диагностики; Псевдодефицит ARSA, который характеризуется ферментативной активностью, составляющей 5-20% от нормального контроля, не вызывает MLD. [4] Без этого фермента сульфатидынакапливаются во многих тканях тела, в конечном итоге разрушая миелиновую оболочку нервной системы. Миелиновая оболочка - это жировое покрытие, защищающее нервные волокна. Без него нервы в головном мозге (центральная нервная система - ЦНС) и периферические нервы (периферическая нервная система - ПНС), которые контролируют, помимо прочего, мышцы, связанные с подвижностью, перестают функционировать должным образом. [ необходима цитата ]

Арилсульфатаза A активируется сапозином B (Sap B), неферментативным белковым кофактором. [5] Когда уровень фермента арилсульфатазы А в норме, но сульфатиды все еще высоки, что означает, что они не расщепляются, потому что фермент не активирован, результатом является дефицит сапозина B, который проявляется аналогично MLD. [4] Дефицит сапозина B встречается очень редко, гораздо реже, чем при традиционном MLD. [4] Присутствующий фермент не «активирован» до нормального уровня эффективности и не может расщеплять сульфатиды, что приводит к тем же симптомам и прогрессированию MLD. [6]

Исследование 2011 года показало, что сульфатид не полностью отвечает за MLD, потому что он нетоксичен. Было высказано предположение, что лизосульфатид, сульфатид, у которого была удалена ацильная группа, играет роль из-за его цитотоксических свойств in vitro. [7]

Генетика [ править ]

MLD имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Вероятности наследования на одно рождение следующие:

  • Если оба родителя являются носителями:
    • 25% (1 из 4) детей болеют
    • 50% (2 из 4) детей будут носителями, но не затронуты
    • 25% (1 из 4) детей будут свободны от MLD - здоровый ребенок, который не является носителем
  • Если один из родителей пострадал, а один свободен от MLD:
    • 0% (0) детей будут иметь заболевание - поражен только один родитель, другой родитель всегда дает нормальный ген
    • 100% (4 из 4) детей будут носителями (но не затронуты)
  • Если один из родителей является носителем, а другой не страдает от MLD:
    • 50% (2 из 4) детей будут носителями (но не затронуты)
    • 50% (2 из 4) детей будут свободны от MLD - здоровый ребенок, который не является носителем

В дополнение к этим частотам существует «псевдодефицит», которым страдает 7–15% населения. [8] [9] Люди с псевдодефицитом не имеют проблем с MLD, если они также не имеют затронутого статуса. В текущих диагностических тестах псевдодефицит регистрируется как низкий уровень ферментов, но сульфатид обрабатывается нормально, поэтому симптомы MLD отсутствуют. Это явление подрывает традиционные подходы к обследованию новорожденных, поэтому разрабатываются новые методы скрининга.

Для получения дополнительной информации см. Рецессивный ген и отношения доминирования . Также обратитесь к странице генетики MLD в MLD Foundation. [изменить или удалить]

Диагноз [ править ]

Клиническое обследование и МРТ часто являются первыми шагами в диагностике MLD. МРТ может указывать на MLD, но не подходит в качестве подтверждающего теста. Анализ крови на уровень фермента ARSA-A с подтверждающим тестом на сульфатид мочи является лучшим биохимическим тестом на MLD. Подтверждающий сульфатид мочи важен для различения результатов MLD и псевдо-MLD. Геномное секвенирование также может подтвердить MLD, однако, вероятно, существует больше мутаций, чем более 200 уже известных, вызывающих MLD, которые еще не приписаны MLD, которые вызывают MLD. так что в этих случаях биохимический анализ все еще оправдан.

Скрининг новорожденных [ править ]

Фонд MLD официально запустил инициативу по скринингу новорожденных в конце 2017 года. Разработка экранов началась в начале 2010-х годов в лаборатории биохимии Гелба Вашингтонского университета. Обезличенное пилотное исследование началось в апреле 2016 года в штате Вашингтон. Положительные результаты привели к тому, что MLD был включен в исследовательский проект ScreenPlus в штате Нью-Йорк, который в настоящее время планируется запустить в первом квартале 2021 года. Экспертно-консультативная группа (EAG) была создана в феврале 2020 года для определения потока MLD NSB и подготовки кандидатуры RUSP . Семь рабочих фокус-групп (WFG) поддерживают ЕАГ в их усилиях. Параллельно Сообщество MLD организует поддержку внедрения во всем мире скрининга новорожденных MLD.

Лечение [ править ]

В настоящее время не существует терапии или лекарства от MLD у пациентов позднего младенчества, проявляющих симптомы, или у подростков и взрослых с запущенными симптомами. Эти пациенты обычно получают клиническое лечение, направленное на устранение боли и симптомов.

Пациенты с предсимптоматической поздней инфантильной MLD, а также пациенты с ювенильной или взрослой MLD, которые либо пресимптоматичны, либо проявляют легкие симптомы, могут рассмотреть возможность трансплантации костного мозга (включая трансплантацию стволовых клеток ), которая может замедлить прогрессирование заболевания в центральном отделе. нервная система. Однако результаты для периферической нервной системы были менее драматичными, а долгосрочные результаты этих методов лечения неоднозначны. Недавний успех заключался в том, что стволовые клетки были взяты из костного мозга детей с этим заболеванием и инфицированы ретровирусом., заменяя мутировавший ген стволовых клеток восстановленным геном перед повторной инъекцией его обратно пациенту, где они размножались. К пяти годам все дети были в хорошем состоянии и ходили в детский сад, тогда как обычно к этому возрасту больные дети не могут даже говорить. [10]

Несколько вариантов терапии в настоящее время изучаются с использованием клинических испытаний, главным образом, у пациентов позднего возраста. Эти методы лечения включают генную терапию , заместительную ферментативную терапию (ФЗТ), терапию снижения субстрата (СРТ) и терапию, потенциально повышающую уровень ферментов (ЕЕТ).

Генная терапия была представлена ​​на рассмотрение EMA в декабре 2019 года. [11] Спонсор испытания указал, что намерен подать заявку на рассмотрение FDA США в первой половине 2021 года. [12]

15 октября 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендующее выдачу разрешения на продажу лекарственного препарата Libmeldy (аутологичная популяция, обогащенная клетками CD34 +, содержащая гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, трансдуцированные ex vivo с использованием лентивирусного вектора, кодирующего ген арилсульфатазы А человека), генная терапия для лечения детей с «поздней инфантильной» (LI) или «раннеювенильной» (EJ) формами метахроматической лейкодистрофии (MLD) ). [13] Активное вещество Либмельди состоит из собственных стволовых клеток ребенка, которые были модифицированы, чтобы содержать рабочие копии гена ARSA. [13]Либмельди был одобрен для медицинского применения в ЕС в декабре 2020 года [14].

Либмелди показан детям с «поздней инфантильной» или «раннеювенильной» формами MLD, которые были идентифицированы как носители дефектного гена, но еще не проявили симптомы. [15] Он также показан детям, у которых была диагностирована ранняя ювенильная форма, у которых начали развиваться симптомы, но которые все еще могут ходить самостоятельно и до начала когнитивного спада. [15] Либмельди представляет собой лекарственный препарат для генной терапии, для которого CD34 + гематопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники собираются либо из собственного костного мозга пациента, либо из периферической крови. [15] Эти клетки модифицированы для вставки функционального гена для производства фермента ARSA. [15]Когда модифицированные клетки вводятся обратно пациенту в виде одноразовой инфузии, ожидается, что клетки начнут вырабатывать фермент ARSA, который разрушает накопление сульфатидов в нервных клетках и других клетках тела пациента. [15]

Эпидемиология [ править ]

Заболеваемость в метахроматической лейкодистрофия оценивается, происходит в 1 в 40.000 к 1 в 160 000 людей во всем мире. [16] В некоторых генетически изолированных популяциях заболеваемость намного выше, например, 1 из 75 среди хаббанитов (небольшая группа евреев, иммигрировавших в Израиль из южной Аравии), 1 из 2500 в западной части народа навахо и 1 из 8000 среди арабских групп в Израиле. [16]

Как аутосомно-рецессивное заболевание, 1 из 40 000 соответствует частоте носительства 1 из 100 в общей популяции. [17]

По оценкам, ежегодно происходит 3600 рождений с MLD, из которых 1900 живы в США, 3100 - в Европе и 49000 живы во всем мире с MLD. [17]

MLD считается редким заболеванием в США и других странах.

Исследование [ править ]

Терапия трансплантацией костного мозга и стволовых клеток [ править ]

  • В настоящее время проводится несколько испытаний, направленных на повышение эффективности и снижение рисков трансплантации костного мозга и стволовых клеток .

Генная терапия [ править ]

Основная статья: Генная терапия

(по состоянию на январь 2021 г.)

В настоящее время исследуются два разных подхода к генной терапии для MLD.

  • Генная терапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток - итальянские исследователи из института Telethon в Сан-Раффаэле протестировали новый подход, сочетающий генную терапию с трансплантацией стволовых клеток. [18]
    • Генная терапия для пациентов с поздним и ранним младенческим возрастом была одобрена Европейской комиссией [19] в декабре 2020 года после получения благоприятного обзора CHMP Европейского агентства по лекарственным средствам в октябре 2020 года. [20] [11] Продукт продается в ЕС как Libmeldy. ™. Дополнительную информацию можно найти на странице Фонда MLD по генной терапии и на сайте Clinical Trials.gov .
    • В ноябре 2020 года Orchard Therapeutics признала обсуждение IND с FDA частью их усилий по получению одобрения FDA в США. [21]
    • Судебный процесс над несовершеннолетними несовершеннолетними был начат в феврале 2020 г. [22]
    • В апреле 2018 года Orchard Therapeutics приобрела IP у GSK для генной терапии. [23]
    • Набор для участия в клинических испытаниях фазы I / II официально начался 24 марта 2010 г. после одобрения властями Италии. Набор первоначальной когорты из 8 пациентов был завершен в середине марта 2013 года. Испытание должно было проверить эффективность и безопасность аутологичной (с использованием собственных клеток пациента) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.(HSCT) после генетической модификации для доставки супертерапевтического (сверхэкспрессирующего) фермента ARSA в нервную систему путем перемещения клеток крови. Использование собственных стволовых клеток пациента с генетической коррекцией должно уменьшить или устранить осложнения реакции «трансплантат против хозяина» и обеспечить долгосрочное решение правильной экспрессии ARSA у пациентов с MLD. Стендовые испытания и испытания на животных показали положительные результаты. Исследователи опубликовали двухлетние результаты для первых трех пациентов в июле 2013 года. Результаты были описаны как многообещающие. [10]
    • Клинические испытания фазы I / II завершены. Никаких дополнительных пациентов не набирается, пока данные анализируются и работа продолжается, чтобы улучшить технологичность и воспроизводимость технологии, в то время как рассматривается возможность расширения в другие регионы для увеличения доступа.
    • Набор был завершен для когорты из 20 пациентов в апреле 2015 года, что включает расширение в декабре 2014 года и добавление 6 дополнительных пациентов.
    • Критериями включения являются предсимптоматические дети позднего возраста и подростки с предсимптоматическими и ранними симптомами. Подробнее о критериях включения и протоколе исследования см . Здесь . [24]
    • Испытание проходило в едином центре Института Сан-Раффаэле в Милане, Италия. Все затраты должны были быть оплачены исследователями. Это было трехлетнее исследование. В марте 2013 года лечение начали последний из 8 пациентов первичного исследования. В исследовании участвовало несколько пациентов, нуждающихся в сострадательном доступе, и в конечном итоге оно было расширено до 20
    • В конце 2013 года GSK реализовала свой выбор в пользу технологии генной терапии San Rafaelle и работает с миланскими исследователями над подготовкой к следующему этапу исследования. [25]
  • Внутрицеребральная генная терапия. В конце марта 2013 года в Париже начался набор участников клинических испытаний фазы I / II для клинических испытаний внутрицеребральной генной терапии, в ходе которых специальные «векторы», несущие генетически модифицированный материал, непосредственно вводятся в десятки участков мозга. Есть надежда, что исправленные клетки и производимый ими фермент распространятся в окружающих областях мозга. Основой для этого исследования послужили обширные лабораторные работы и несколько обнадеживающих исследований ALD . Впоследствии это испытание было прекращено до завершения.

Заместительная ферментная терапия (ФЗТ) [ править ]

Основная статья: Заместительная ферментная терапия

(по состоянию на февраль 2021 г.)

  • Takeda [26] приобрел MLD ERT от Shire в начале 2018 г. [27] и продолжает разрабатывать и изучать свою интратекальную SHP 611 (ранее HGT-1110) ERT [ферментно-замещающую терапию].
  • Клинические испытания
    • Третье глобальное испытание по изучению поздней детской формы MLD у 42 пациентов в возрасте от 6 до 72 месяцев началось в апреле 2019 года и было полностью набрано в январе 2021 года. [28] Это первый раз, когда в США открыты центры исследования ERT.
    • Информацию о клинических испытаниях и критерии включения можно найти на странице ERT MLD Foundation и на сайте Clinical Trials.gov .

Субстрат-редукционная терапия [ править ]

Основная статья: Субстрат-редукционная терапия
  • Компания Biomarin South (ранее называвшаяся Zacharon, до того как была приобретена Biomarin в январе 2013 года [29] ) из Сан-Диего инициировала программу открытия лекарств для MLD. Эта программа основана на использовании анализов, которые измеряют накопление сульфатидов в культивируемых фибробластах, в качестве средства обнаружения и разработки низкомолекулярных препаратов для лечения MLD. (Этот подход отличается от других подходов, которые измеряли активность ферментов для обнаружения эффективных лекарств.) С июля 2011 года Zacharon начал адаптировать анализы, которые он разработал для других лизосомных болезней накопления, чтобы их можно было использовать для обнаружения и разработки лекарств от MLD. (текущий март 2013 г.)
  • Cooper Health System (Нью-Джерси) спонсировала проводимые клинические испытания по определению безопасности и эффективности антагониста витамина К (варфарина) при лечении метахроматической лейкодистрофии (МЛД) в 2009 году. О результатах не известно. [30] (текущий март 2013 г.)

Естествознание [ править ]

Основная статья: Естествознание
  • В январе 2014 года в Вашингтоне, округ Колумбия, было запущено исследование естественной истории (NHS) для изучения 30 пациентов в дополнительных исследовательских центрах, открытых в США, Европе, Южной Америке, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Из-за проблем с набором персонала это исследование было отменено.
  • Изучение естественной истории проводится в Питтсбурге, штат Пенсильвания, с ноября 2012 года. [31]

Обновления исследований и клинических испытаний предоставлены MLD Foundation

См. Также [ править ]

  • Фонд MLD
  • Миелиновый проект
  • Рассеянный склероз

Ссылки [ править ]

  1. ^ " метахроматическая лейкодистрофия " в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ а б Ле, Дао; Бхушан, Викас; Хофманн, Джеффри (2012). Первая помощь для USMLE Шаг 1 . Макгроу-Хилл . п. 117 .
  3. ^ Poeppel Р, Habetha М, Marcao А, Буссы Н, Берн л, Gieselmann В (март 2005 г.). «Миссенс-мутации как причина метахроматической лейкодистрофии, деградация арилсульфатазы А в эндоплазматическом ретикулуме» . FEBS Дж . 272 (5): 1179–88. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2005.04553.x . PMID 15720392 . S2CID 9371615 .  
  4. ^ a b c d Флухарти, Арван. «Дефицит арилсульфатазы А: метахроматическая лейкодистрофия, дефицит ARSA». GeneReviews, 2006
  5. ^ Kishimoto Y, Hiraiwa М, О'Брайен JS (сентябрь 1992). «Сапозины: структура, функции, распределение и молекулярная генетика». J. Lipid Res . 33 (9): 1255–67. PMID 1402395 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  6. ^ «Генетика» . Фонд MLD. Архивировано из оригинала на 2014-12-22 . Проверено 28 мая 2017 .
  7. ^ Blomqvist, M .; Gieselmann, V .; Монссон, Дж. Э. (2011). «Накопление лизосульфатида в головном мозге мышей с дефицитом арилсульфатазы А» . Липиды в здоровье и болезнях . 10 (1): 28. DOI : 10,1186 / 1476-511X-10-28 . PMC 3041674 . PMID 21299873 .  
  8. ^ Hohenschutz, C; Eich P; Фридл В; Вахид А; Conzelmann E; Проппинг П. (апрель 1989 г.). «Псевдодефицит арилсульфатазы А». Генетика человека . 82 (1): 45–8. DOI : 10.1007 / bf00288270 . PMID 2565866 . S2CID 32274162 .  
  9. ^ Герц, Барбара; Бах, Г. (1984). «Арилсульфатаза А при псевдодефиците». Генетика человека . 66 (2–3): 147–150. DOI : 10.1007 / BF00286589 . PMID 6143719 . S2CID 2349721 .  
  10. ^ a b Biffi A, Montini E, Lorioli L и др. (2013). «Лентивирусная генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками приносит пользу при метахроматической лейкодистрофии» . Наука . 341 (6148): 1233158. DOI : 10.1126 / science.1233158 . PMID 23845948 . S2CID 206546808 .  
  11. ^ a b Американское, Pharmaceutical Review. "Orchard Therapeutics объявляет о регистрации в MAA лечения метахроматической лейкодистрофии" . Американский фармацевтический обзор . CompareNetworks . Дата обращения 3 декабря 2019 .
  12. ^ Глобус, NewsWire. «Orchard Therapeutics описывает влияние COVID-19 на бизнес» . GlobeNewsWire . GlobeNewsWire . Проверено 31 марта 2020 года .
  13. ^ a b «Либмельды: ожидает решения ЕС» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 16 октября 2020 . Дата обращения 16 октября 2020 .Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  14. ^ "Либмелды EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 13 октября 2020 . Проверено 22 декабря 2020 .
  15. ^ a b c d e "Новая генная терапия для лечения метахроматической лейкодистрофии редкого генетического заболевания" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) (пресс-релиз). 16 октября 2020 . Дата обращения 16 октября 2020 .Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  16. ^ a b Метахроматическая лейкодистрофия в Genetics Home Reference. Отзыв написан в сентябре 2007 г.
  17. ^ а б "MLD 101: Генетика" . www.mldfoundation.org . 6 января, 2017. Архивировано из оригинала на 30 декабря 2013 года . Проверено 6 января 2017 года .
  18. ^ Biffi A, G Lucchini, Rovelli A, Sessa M (октябрь 2008). «Метахроматическая лейкодистрофия: обзор текущих и перспективных методов лечения» . Пересадка костного мозга . 42 Дополнение 2: S2–6. DOI : 10.1038 / bmt.2008.275 . PMID 18978739 . 
  19. ↑ Orchard, Therapeutics (21 декабря 2020 г.). «Orchard Therapeutics получает одобрение ЕС на использование Libmeldy ™ для лечения метахроматической лейкодистрофии с ранним началом (MLD)» . Intrado. GlobalNewsWire . Проверено 12 января 2021 года .
  20. ^ Орчард, Терапия. «Orchard Therapeutics получает положительное заключение CHMP о Libmeldy ™ для лечения метахроматической лейкодистрофии с ранним началом (MLD)» (16 октября 2020 г.) . Проверено 12 января 2021 года .
  21. ↑ Orchard, Therapeutics (19 ноября 2020 г.). «Orchard Therapeutics объявляет об одобрении FDA заявки IND на OTL-200 для лечения метахроматической лейкодистрофии (MLD)» . Intrado. Глобальный NewWire . Проверено 12 января 2021 года .
  22. ^ «OTL-200 у пациентов с поздней ювенильной метахроматической лейкодистрофией (MLD)» . ClinicalTrials.Gov . Проверено 25 февраля 2020 года .
  23. ↑ Orchard, Therapeutics (12 апреля 2018 г.). «GSK подписывает стратегическое соглашение о передаче портфеля генной терапии редких заболеваний компании Orchard Therapeutics» . Проверено 12 января 2021 года .
  24. ^ "Генная терапия MLD - Сан-Рафаэле - Фонд MLD" . mldfoundation.org .
  25. ^ "GSK Product Pipeline" . GSK . Март 2014 года . Проверено 29 июня 2014 года .
  26. ^ «Такеда Трубопровод)» . Такеда Трубопровод . Дата обращения 12 сентября 2020 .
  27. ^ «Такеда завершает приобретение Shire, став глобальным лидером в области биофармацевтики, основанном на ценностях и исследованиях» . Takeda.com . Проверено 7 января 2018 .
  28. ^ «Исследование Intrathecal SHP611 у участников с поздней инфантильной метахроматической лейкодистрофией (смелость)» . ClinicalTrails.gov . Проверено 30 апреля 2019 .
  29. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2013-01-29 . Проверено 16 марта 2013 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  30. ^ «Эффект варфарина в лечении метахроматической лейкодистрофии - полный текст - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
  31. ^ "NDRD: Программа изучения развития нервной системы при редких заболеваниях" . NDRD: Программа по изучению развития нервной системы при редких заболеваниях . Дата обращения 12 сентября 2020 .
  • Некоторые части этой статьи любезно предоставлены в качестве общедоступного текста Национального института неврологических расстройств и инсульта :
    • "Информационная страница NINDS о метахроматической лейкодистрофии" . Проверено 7 июня 2009 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E75.25
  • МКБ - 9-СМ : 330,0
  • OMIM : 250100
  • MeSH : D007966
  • ЗаболеванияDB : 8080
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001205
  • eMedicine : ped / 2893
  • Орфанет : 512