Проблема «отсутствующей наследственности» [1] [2] [3] [4] [5] [6] заключается в том, что отдельные генетические вариации не могут объяснить большую часть наследственности заболеваний, поведения и других фенотипов . Это проблема, которая имеет важные последствия для медицины, поскольку восприимчивость человека к болезни может больше зависеть от «совокупного воздействия всех генов в фоновом режиме, чем от генов болезни на переднем плане», или роль генов могла быть сильно завышена.
Проблема «отсутствующей наследственности» была названа так в 2008 году (в честь « проблемы отсутствующих барионов » в физике ). Проект « Геном человека» привел к оптимистическим прогнозам о том, что большой генетический вклад во многие черты и заболевания (которые были определены количественной генетикой и, в частности, поведенческой генетикой) вскоре будет нанесен на карту и привязан к конкретным генам и их генетическим вариантам такими методами, как кандидат -генные исследования, в которых использовались небольшие образцы с ограниченным генетическим секвенированием, чтобы сосредоточиться на конкретных генах, которые, как предполагается, задействованы, изучая типы вариантов SNP . Хотя было обнаружено много совпадений, их часто не удавалось воспроизвести в других исследованиях.
Экспоненциальное падение затрат на секвенирование генома привело к использованию исследований GWAS, которые могли одновременно исследовать все гены-кандидаты в более крупных выборках, чем исходное открытие, где обнаружено, что совпадения генов-кандидатов почти всегда были ложноположительными и только 2-6% реплицировались. ; [7] [8] [9] [10] [11] [12] в конкретном случае совпадений интеллектуальных генов-кандидатов реплицировался только 1 кандидатный ген, [13] 25 основных генов-кандидатов на шизофрению больше не были связаны с шизофренией, чем случай, [14] [15] и из 15 результатов нейровизуализации, ни один не сделал. [16] Редакционная коллегия Behavior Genetics отметила, устанавливая более строгие требования к публикациям о генах-кандидатах, что «литература по ассоциациям генов-кандидатов полна отчетов, которые не выдержали строгой репликации ... теперь кажется вероятным, что многие из опубликованных результатов последнего десятилетия ошибочны или вводят в заблуждение и не способствовали реальному прогрессу в знаниях ". [17] Другие исследователи охарактеризовали литературу как «появившуюся бесконечное количество публикаций с очень небольшим количеством последовательных повторений» и призвали к поэтапному отказу от исследований генов-кандидатов в пользу полигенных оценок . [18]
Это привело к дилемме. Стандартные методы генетики уже давно оценивают большую наследуемость, например 80% для таких черт, как рост или интеллект, но ни один из генов не был обнаружен, несмотря на размеры выборки, которая, хотя и небольшая, должна была бы позволить обнаружить варианты разумного размера эффекта, такие как дюйм или 5 баллов IQ. Если гены обладают таким сильным кумулятивным эффектом, где они были? Было предложено несколько решений, согласно которым отсутствующая наследуемость представляет собой комбинацию:
- Исследования близнецов и другие методы были сильно искажены проблемами, давно поднимаемыми их критиками; было обнаружено небольшое генетическое влияние. Поэтому было высказано предположение, что гены, которые предположительно лежат в основе поведенческих генетических оценок наследуемости, просто не существуют. [19]
- Генетические эффекты на самом деле являются эпигенетикой .
- Генетические эффекты обычно не аддитивны и обусловлены сложными взаимодействиями. Среди множества предложений была введена модель, которая учитывает эпигенетическое наследование риска и риска рецидива сложного заболевания. [4] Была введена модель ограничивающего пути (LP), в которой признак зависит от значения k входов, которые могут иметь ограничения скорости из-за стехиометрических соотношений , реагентов, необходимых в биохимическом пути, или белков, необходимых для транскрипции гена. Каждый из этих k входов является строго аддитивным признаком, который зависит от набора общих или редких вариантов. Когда k = 1, модель LP представляет собой просто стандартную аддитивную черту. [2]
- Генетические эффекты возникают не из-за общих SNP, изученных в исследованиях генов-кандидатов и GWAS, а из-за очень редких мутаций, вариаций числа копий и других экзотических видов генетических вариантов. Эти варианты имеют тенденцию быть вредными и поддерживаются на низких частотах естественным отбором. Для отслеживания конкретных редких вариантов потребуется секвенирование всего генома.
- Все черты характера - это ошибочные диагнозы: у одного человека «шизофрения» вызвана совершенно другими причинами, чем у другого, и поэтому, хотя в одном случае может быть ген, он не будет задействован в другом, что делает GWAS бесполезным.
- GWAS неспособны обнаруживать гены с умеренным влиянием на фенотипы, когда эти гены сегрегируют с высокой частотой. [20]
- Признаки подлинные, но непоследовательно диагностированные или генетически подверженные влиянию от страны к стране и время от времени, что приводит к ошибке измерения , которая в сочетании с генетической гетерогенностью, обусловленной расой или окружающей средой, приведет к смещению результатов мета-анализа GWAS и GCTA к нулю. [21] [22] [23] [24] [25] [26]
- Гипотеза пластичности [27] утверждает, что ДНК придает телу способность пластичности, которую мы можем изменять по своему желанию, выбирая образ жизни; лежащий в основе механизм, который позволяет нам достичь этого, является эпигенетическим. Согласно этой гипотезе, распространенные заболевания в основном являются результатом избранного образа жизни. Следовательно, измерение генетического риска на индивидуальном уровне нецелесообразно, потому что люди выбирают другой образ жизни. Гипотеза пластичности резюмируется как: Избранный образ жизни → Эпигенетические изменения → Исход заболевания.
- Генетические эффекты действительно возникают через общие SNP, действующие аддитивно, но они очень полигенны : рассредоточены по сотням или тысячам вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект, например доли дюйма или пятую часть балла IQ, и с низкой априорной вероятностью: достаточно неожиданно, чтобы кандидат -генное исследование вряд ли выберет правильный SNP из сотен тысяч известных SNP, и GWAS до 2010 года с n <20000 не смогли бы найти совпадения, которые достигают пороговых значений статистической значимости для всего генома. Для обнаружения каких-либо совпадений потребовались бы гораздо большие размеры выборки GWAS, часто n > 100k, и после этого они неуклонно увеличивались.
- Это решение проблемы отсутствующей наследственности было поддержано введением в 2010 году анализа комплексных признаков на уровне всего генома (GCTA), который продемонстрировал, что сходство признаков можно предсказать по генетическому сходству неродственных незнакомцев по общим SNP, обработанным аддитивно, и по многим признакам. наследуемость SNP действительно составляла значительную часть общей наследуемости. Результаты GCTA были дополнительно подкреплены выводами о том, что небольшой процент вариации признака можно предсказать в GWAS без каких-либо статистически значимых совпадений по всему геному с помощью линейной модели, включающей все SNP, независимо от значения p ; если бы не было вклада SNP, это было бы маловероятно, но это было бы то, что можно было бы ожидать от SNP, эффекты которых были очень неточно оценены слишком малой выборкой. В сочетании с верхним пределом максимальной величины эффекта, установленным GWAS до того времени, это убедительно означало, что высокополигенная теория верна. Примеры сложных характеристик, когда все более крупномасштабные GWAS давали начальные совпадения, а затем увеличивались числа совпадений по мере увеличения размеров выборки с n <20k до n > 100k или n > 300k, включают рост [28] интеллект [29] и шизофрению. .
Рекомендации
- ^ Манолио, TA; Коллинз, Ф.С. Кокс, штат Нью-Джерси; Гольдштейн, ДБ; Hindorff, LA; Хантер, диджей; Маккарти, штат Мичиган; Рамос, EM; Кардон, Л. Р.; Чакраварти, А .; Чо, JH; Guttmacher, AE; Kong, A .; Кругляк, Л .; Mardis, E .; Rotimi, CN; Слаткин, М .; Valle, D .; Whittemore, AS; Boehnke, M .; Clark, AG; Eichler, EE; Gibson, G .; Haines, JL; Маккей, TFC; McCarroll, SA; Visscher, PM (2009). «Обнаружение недостающей наследственности сложных болезней» . Природа . 461 (7265): 747–753. Bibcode : 2009Natur.461..747M . DOI : 10,1038 / природа08494 . PMC 2831613 . PMID 19812666 .
- ^ а б Zuk, O .; Hechter, E .; Сюняев, С.Р .; Лендер, ES (2012). «Тайна недостающей наследуемости: генетические взаимодействия создают фантомную наследуемость» . Труды Национальной академии наук . 109 (4): 1193–1198. Bibcode : 2012PNAS..109.1193Z . DOI : 10.1073 / pnas.1119675109 . PMC 3268279 . PMID 22223662 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Ли, SH; Рэй, штат Северная Каролина; Годдард, Мэн ; Visscher, PM (2011). «Оценка отсутствующей наследственности для болезней из общегеномных ассоциативных исследований» . Американский журнал генетики человека . 88 (3): 294–305. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2011.02.002 . PMC 3059431 . PMID 21376301 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ а б Слаткин М. (2009). «Эпигенетическое наследование и проблема отсутствующей наследственности» . Генетика . 182 (3): 845–850. DOI : 10.1534 / genetics.109.102798 . PMC 2710163 . PMID 19416939 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Eichler, EE ; Flint, J .; Gibson, G .; Kong, A .; Leal, SM; Мур, Дж. Х .; Надо, JH (2010). «Отсутствие наследственности и стратегии поиска основных причин сложных заболеваний» . Природа Обзоры Генетики . 11 (6): 446–450. DOI : 10.1038 / nrg2809 . PMC 2942068 . PMID 20479774 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ "Личные геномы: случай отсутствия наследственности" , Махер 2008
- ^ «Тиражирование первоначальных исследований ассоциации: сравнение между психиатрией, неврологией и четырьмя соматическими заболеваниями» , Дюма-Малле и др., 2016
- ^ «Соотношение ложноположительных и ложноотрицательных результатов в эпидемиологических исследованиях» , Иоаннидис и др. 2011 г.
- ^ «Подход с тестовой репликацией к исследованиям генов-кандидатов на зависимость и экстернализирующие расстройства: сотрудничество в пяти лонгитюдных исследованиях» , Самек и др., 2016
- ^ Bevan et al 2012, "Генетическая наследственность ишемического инсульта и вклад ранее сообщенных генов-кандидатов и общегеномных ассоциаций"
- ^ Сионтис и др. 2010, «Репликация прошлых кандидатных локусов для общих заболеваний и фенотипов в 100 полногеномных ассоциативных исследованиях»
- ^ Дункан и Келлер 2011, «Критический обзор первых 10 лет исследований взаимодействия генов и окружающей среды в психиатрии»
- ^ Chabris, CF; Hebert, BM; Бенджамин, диджей; Beauchamp, J; Cesarini, D; ван дер Лоос, М; Johannesson, M; Магнуссон, ПК; Лихтенштейн, П; Этвуд, CS; Фриз, Дж; Хаузер, Т.С.; Хаузер, РМ; Christakis, N; Лайбсон, Д. (2012). «Большинство зарегистрированных генетических ассоциаций с общим интеллектом, вероятно, являются ложноположительными» . Psychol Sci . 23 (11): 1314–23. DOI : 10.1177 / 0956797611435528 . PMC 3498585 . PMID 23012269 .
- ^ Johnson et al 2017, «Нет доказательств того, что гены-кандидаты шизофрении больше связаны с шизофренией, чем гены-кандидаты»
- ^ "Воспроизводимость в визуализации генетики: случай связанной с угрозой реактивности миндалины " , Авинун и др., 2017
- ^ Jahanshad et al 2017, "Влияют ли гены-кандидаты на микроструктуру белого вещества мозга? Крупномасштабная оценка 6165 диффузных МРТ сканирований"
- ^ Хьюитт 2012, "Редакционная политика по кандидатской ассоциации генов и кандидатским исследованиям взаимодействия генов и окружающей среды сложных признаков "
- ^ Аранго 2017, "Исследования ассоциаций генов-кандидатов в психиатрии: время двигаться вперед"
- ^ Чауфан, Клаудиа; Джозеф, Джей (апрель 2013 г.). «Отсутствие наследственности» распространенных заболеваний: следует ли заботиться исследователям в области здравоохранения? » . Международный журнал служб здравоохранения . 43 (2): 281–303. DOI : 10.2190 / hs.43.2.f . ISSN 0020-7314 . PMID 23821906 .
- ^ Кабальеро, Армандо; Тенеса, Альберт; Кейтли, Питер Д. (декабрь 2015 г.). "Природа генетической изменчивости сложных признаков, выявленных GWAS и региональным анализом картирования наследуемости" . Генетика . 201 (4): 1601–1613. DOI : 10.1534 / genetics.115.177220 . ISSN 1943-2631 . PMC 4676519 . PMID 26482794 .
- ^ «Калькулятор Meta-GWAS Accuracy and Power (MetaGAP) показывает, что сокрытие наследственности частично связано с несовершенными генетическими корреляциями между исследованиями» , de Vlaming et al 2016: MetaGAP
- ^ Wray & Maier 2014, "Генетическая основа сложного генетического заболевания: вклад гетерогенности болезни в отсутствие наследуемости"
- ^ Рэй и др. 2012, «Влияние диагностической неправильной классификации на оценку генетических корреляций с использованием генотипов всего генома»
- ^ Ли и др. 2013a, «Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP»
- ^ Ли и др. 2013b, «Общая основа для метаанализа редких вариантов в исследованиях ассоциации секвенирования»
- ^ Sham & Purcell 2014, «Статистическая мощность и проверка значимости в крупномасштабных генетических исследованиях»
- ^ «Гипотеза пластичности» . Документы Google . Проверено 5 марта 2021 .
- ^ «Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре взрослого человека» , Вуд и др., 2014 г.
- ^ Chabris et al 2012 сообщили только об 1 возможном попадании с использованием нескольких тысяч; «GWAS 126 559 человек выявляет генетические варианты, связанные с уровнем образования» , Ритвельд и др., 2013 г., n = 100 тыс., Сообщили о 3 совпадениях; « Общегеномное ассоциативное исследование выявляет 74 локуса, связанных с уровнем образования» , Okbay et al 2016 сообщили о 74совпадениях,используя n = 293k и ~ 160 при расширении до n = 404k.