Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
KLRK1
Белок KLRK1 PDB 1hyr.png
Доступные конструкции
PDBПоиск человеческого UniProt: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1KCG , 4PDC , 1HYR , 1MPU , 4S0U

Идентификаторы
ПсевдонимыKLRK1 , CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D, группа естественных киллеров 2D, лектин-подобный рецептор киллерных клеток K1, лектин-подобный рецептор киллерных клеток K1
Внешние идентификаторыOMIM: 611817 HomoloGene : 136440 Генные карты : KLRK1
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение KLRK1
Геномное расположение KLRK1
Группа12p13.2Начинать10 372 353 п.н. [1]
Конец10 391 874 п.н. [1]
Генная онтология
Молекулярная функция• активность гомодимеризации белков
• связывание с белком GO: 0001948
• активность рецептора MHC класса Ib
• связывание с белком MHC класса I
• связывание углеводов
• активность сигнального рецептора
• связывание с киназой
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• мембрана
• неотъемлемый компонент плазматической мембраны
• поверхность клетки
• внешняя сторона плазматической мембраны
• клеточная мембрана
Биологический процесс• дифференцировка клеток
• адаптивный иммунный ответ
• процесс иммунной системы
• положительная регуляция процесса биосинтеза оксида азота
• негативная регуляция хемотаксиса естественных клеток-киллеров
• костимуляция Т-клеток
• активация естественных клеток-киллеров
• позитивная регуляция продукции гамма-интерферона
• стимулирующий лектин С-типа сигнальный путь рецептора
• GO: 0034259 отрицательная регуляция активности GTPase
• регуляция иммунного ответа
• клеточный ответ на липополисахарид
• положительная регуляция цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами
• передача сигнала
• защитный ответ на грамположительные бактерии
• врожденная иммунная система
• цитотоксичность, опосредованная естественными клетками-киллерами
• позитивная регуляция цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами, направленная против опухолевых клеток-мишеней
• позитивная регуляция активации миелоидных дендритных клеток
• позитивная регуляция апоптотического процесса
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

22914

н / д

Ансамбль

ENSG00000213809

н / д

UniProt

P26718

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_007360

н / д

RefSeq (белок)

NP_001186734

н / д

Расположение (UCSC)Chr 12: 10.37 - 10.39 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

NKG2D представляет собой трансмембранный белок , относящийся к NKG2 семейства С-типа лектина-подобных рецепторов . [3] NKG2D кодируется геном KLRK1 , который расположен в комплексе NK-генов (NKC), расположенном на хромосоме 6 у мышей [4] и хромосоме 12 у человека. [5] У мышей он экспрессируется NK-клетками , NK1.1 + Т-клетками , γδ Т-клетками , активированными CD8 + αβ Т-клетками и активированными макрофагами . [6] У человека он экспрессируется NK-клетками , γδ Т-клетками.и CD8 + αβ Т-клетки . [7] NKG2D распознает индуцированные собственные белки из семейств MIC и RAET1 / ULBP, которые появляются на поверхности подвергнутых стрессу, злокачественно трансформированных и инфицированных клеток. [8]

Структура [ править ]

Рецепторный комплекс человека NKG2D собирается в гексамерную структуру. Сам NKG2D образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда. [9] Каждый мономер NKG2D связан с димером DAP10 . Эта ассоциация поддерживается за счет ионного взаимодействия положительно заряженного аргинина, присутствующего в трансмембранном сегменте NKG2D, и отрицательно заряженных аспарагиновых кислот в обеих трансмембранных областях димера DAP10 . [10] DAP10 функционирует в качестве белка адаптера и преобразовывает сигнал после связывания лиганда путем подбора p85 субъединицу PI3K и Grb2 - VAV1 комплекса , которые ответственны за последующие последующие события. [11]

У мышей альтернативный сплайсинг генерирует две различные изоформы NKG2D: длинную (NKG2D-L) и короткую (NKG2D-S). NKG2D-L связывает DAP10 аналогично человеческому NKG2D. Напротив, NKG2D-S связывается с двумя адапторными белками: DAP10 и DAP12 . [12] DAP10 рекрутирует субъединицу p85 PI3K и комплекс Grb2 и Vav1 . [11] DAP12 несет мотив ITAM и активирует передачу сигналов протеинтирозинкиназ Syk и Zap70 . [13]

Лиганды NKG2D [ править ]

Лиганды NKG2D представляют собой индуцированные собственные белки, которые полностью отсутствуют или присутствуют только на низких уровнях на поверхности нормальных клеток, но они сверхэкспрессируются инфицированными, трансформированными, стареющими и подвергнутыми стрессу клетками. Их экспрессия регулируется на разных этапах (транскрипция, стабилизация мРНК и белков, отщепление от поверхности клетки) различными путями стресса. [14] Среди них одним из наиболее заметных путей стресса является реакция на повреждение ДНК. Генотоксический стресс, остановка репликации ДНК, плохо регулируемая пролиферация клеток при онкогенезе, вирусная репликация или некоторые вирусные продукты активируют ATM и ATRкиназы. Эти киназы инициируют путь ответа на повреждение ДНК, который участвует в активации лиганда NKG2D. Таким образом, реакция на повреждение ДНК участвует в предупреждении иммунной системы о присутствии потенциально опасных клеток. [15]

Все лиганды NKG2D гомологичны молекулам MHC класса I и делятся на два семейства: MIC и RAET1 / ULBP.

Семья MIC [ править ]

Человек MIC гены расположены в пределах локуса MHC и состоят из семи членов ( слюда-G ), из которых только MICA и MICB производят функциональные транскрипты. У мышей гены MIC отсутствуют. [16]

Семейство RAET1 / ULBP [ править ]

Среди десяти известных человеческих генов RAET1 / ULBP шесть кодируют функциональные белки: RAET1E / ULBP4 , RAET1G / ULBP5 , RAET1H / ULBP2 , RAET1 / ULBP1 , RAET1L / ULBP6 , RAET1N / ULBP3 . У мышей белки из ортологичного семейства RAET1 / ULBP делятся на три подсемейства: Rae-1 , H60 и MULT-1 . [16] ULBP2 - это стресс-индуцированный лиганд, часто обнаруживаемый на стареющих клетках . [17]

Функция [ править ]

NKG2D является основным рецептором распознавания для обнаружения и уничтожения трансформированных и инфицированных клеток, поскольку его лиганды индуцируются во время клеточного стресса, либо в результате инфекции , либо в результате геномного стресса, такого как рак . [18] В NK-клетках NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе может вызывать цитотоксичность. Функция NKG2D на CD8 + Т-клетках заключается в посылке костимулирующих сигналов для их активации. [19]

Роль в вирусной инфекции [ править ]

Вирусы, как внутриклеточные патогены, могут индуцировать экспрессию стрессовых лигандов для NKG2D. Считается, что NKG2D играет важную роль в борьбе с вирусами, поскольку вирусы адаптировали механизмы, с помощью которых можно уклоняться от ответов NKG2D. [20] Например, цитомегаловирус (CMV) кодирует белок UL16 , который связывается с лигандами NKG2D ULBP1 и 2 (отсюда их название «UL16-связывающий белок») и MICB, что предотвращает их поверхностную экспрессию. [21]

Роль в борьбе с опухолью [ править ]

По мере того как раковые клетки подвергаются «стрессу», лиганды NKG2D активируются, делая клетки чувствительными к лизису, опосредованному NK-клетками. Таким образом, опухолевые клетки, которые могут уклоняться от ответов NKG2D, с большей вероятностью будут размножаться. [20] [22]

Роль в удалении стареющих клеток [ править ]

Как часть ответа на повреждение ДНК во время индукции клеточного старения , клетки активируют экспрессию лигандов NKG2D, которые позволяют NK-опосредованное уничтожение стареющих клеток посредством пути экзоцитоза гранул. [23] [24] В частности, белки MICA и ULBP2 на стареющих клетках распознаются рецептором NKG2D на естественных клетках-киллерах, что необходимо для эффективного распознавания и устранения стареющих клеток. [23]

Вмешательства по увеличению количества лигандов на поверхности стареющих клеток естественного рецептора клеток-киллеров NKG2D были предложены в качестве сенолитической терапии для удаления стареющих клеток. [25]

См. Также [ править ]

  • CD94 / NKG2
  • Естественная клетка-убийца
  • NKG2
  • Иммуноэвазин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000213809 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Houchins ДП, Ябэ Т, Макшерри С, Бах FH (апрель 1991). «Анализ последовательности ДНК NKG2, семейства родственных клонов кДНК, кодирующих интегральные мембранные белки типа II на естественных клетках-киллерах человека» . Журнал экспериментальной медицины . 173 (4): 1017–20. DOI : 10,1084 / jem.173.4.1017 . PMC 2190798 . PMID 2007850 .  
  4. ^ Коричневый MG, Fulmek S, Мацумото K, Cho R, Lyons PA, Леви ER, Scalzo А.А., Ёкояма МВт (1997). «Контиг YAC размером 2 Mb и физическая карта комплекса генов естественных киллеров на хромосоме 6 мыши». Геномика . 42 (1): 16–25. DOI : 10.1006 / geno.1997.4721 . PMID 9177771 . 
  5. ^ Ябэ Т, Макшерри С, Бах FH, Fisch Р, Шалл РП, Sondel ПМ, Houchins JP (1993). «Мультигенное семейство на хромосоме 12 человека кодирует лектины естественных клеток-киллеров». Иммуногенетика . 37 (6): 455–460. DOI : 10.1007 / BF00222470 . PMID 8436421 . S2CID 27350036 .  
  6. ^ Джеймисон AM, Diefenbach A, McMahon CW, Сюн N, Carlyle JR, Raulet DH (2002). «Роль иммунорецептора NKG2D в активации иммунных клеток и естественном уничтожении». Иммунитет . 17 (1): 19–29. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (02) 00333-3 . PMID 12150888 . 
  7. ↑ Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (июль 1999 г.). «Активация NK-клеток и Т-клеток с помощью NKG2D, рецептора стресс-индуцируемого MICA». Наука . 285 (5428): 727–9. DOI : 10.1126 / science.285.5428.727 . PMID 10426993 . 
  8. ^ Raulet DH (октябрь 2003). «Роль иммунорецептора NKG2D и его лигандов». Обзоры природы. Иммунология . 3 (10): 781–90. DOI : 10.1038 / nri1199 . PMID 14523385 . S2CID 18234848 .  
  9. ↑ Li P, Morris DL, Willcox BE, Steinle A, Spies T, Strong RK (май 2001 г.). «Сложная структура активирующего иммунорецептора NKG2D и его MHC класса I-подобного лиганда MICA». Иммунология природы . 2 (5): 443–51. DOI : 10.1038 / 87757 . PMID 11323699 . S2CID 11096566 .  
  10. ^ Garrity D, Call ME, Feng J, Wucherpfennig KW (май 2005). «Активирующий рецептор NKG2D собирается в мембране с двумя сигнальными димерами в гексамерную структуру» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (21): 7641–6. Bibcode : 2005PNAS..102.7641G . DOI : 10.1073 / pnas.0502439102 . PMC 1140444 . PMID 15894612 .  
  11. ^ a b Апшоу JL, Арнесон LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ (май 2006 г.). «Опосредованная NKG2D передача сигналов требует связанного с DAP10 промежуточного соединения Grb2-Vav1 и фосфатидилинозитол-3-киназы в естественных клетках-киллерах человека». Иммунология природы . 7 (5): 524–32. DOI : 10.1038 / ni1325 . PMID 16582911 . S2CID 28236529 .  
  12. ↑ Diefenbach A, Tomasello E, Lucas M, Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E, Raulet DH (декабрь 2002 г.). «Избирательные ассоциации с сигнальными белками определяют стимулирующую, а не костимулирующую активность NKG2D». Иммунология природы . 3 (12): 1142–9. DOI : 10.1038 / ni858 . PMID 12426565 . S2CID 14901451 .  
  13. ^ Gilfillan S, Хо Е.Л., Cella M, Ёкояма WM, Colonna M (декабрь 2002). «NKG2D привлекает два разных адаптера для запуска активации и костимуляции NK-клеток» . Иммунология природы . 3 (12): 1150–5. DOI : 10.1038 / ni857 . PMID 12426564 . S2CID 5859797 .  
  14. ^ Raulet DH, Гассер S, Говен Б.Г., Дэн Вт, Юнг Н (2013-01-01). «Регулирование лигандов активирующего рецептора NKG2D» . Ежегодный обзор иммунологии . 31 (1): 413–41. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-032712-095951 . PMC 4244079 . PMID 23298206 .  
  15. ^ Гассер S, S жилья Oršulić, Brown EJ, Raulet DH (август 2005). «Путь повреждения ДНК регулирует лиганды врожденной иммунной системы рецептора NKG2D» . Природа . 436 (7054): 1186–90. Bibcode : 2005Natur.436.1186G . DOI : 10,1038 / природа03884 . PMC 1352168 . PMID 15995699 .  
  16. ↑ a b Carapito R, Bahram S (сентябрь 2015 г.). «Генетика, геномика и эволюционная биология лигандов NKG2D». Иммунологические обзоры . 267 (1): 88–116. DOI : 10.1111 / imr.12328 . PMID 26284473 . S2CID 205213312 .  
  17. Перейти ↑ Song P, Zhao Q, Zou M (2020). «Ориентация на стареющие клетки для ослабления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний» . Обзоры исследований старения . 60 : 101072. дои : 10.1016 / j.arr.2020.101072 . PMC 7263313 . PMID 32298812 .  
  18. ↑ Гонсалес С., Лопес-Сото А., Суарес-Альварес Б., Лопес-Васкес А., Лопес-Ларреа С. (август 2008 г.). «Лиганды NKG2D: ключевые мишени иммунного ответа». Тенденции в иммунологии . 29 (8): 397–403. DOI : 10.1016 / j.it.2008.04.007 . PMID 18602338 . 
  19. ^ Джеймисон AM, Diefenbach A, McMahon CW, Сюн N, Carlyle JR, Raulet DH (июль 2002). «Роль иммунорецептора NKG2D в активации иммунных клеток и естественном уничтожении». Иммунитет . 17 (1): 19–29. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (02) 00333-3 . PMID 12150888 . 
  20. ^ a b Зафирова Б., Венсвин FM, Гулин М., Полич Б. (ноябрь 2011 г.). «Регулирование функции иммунных клеток и дифференцировка рецептором NKG2D» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (21): 3519–29. DOI : 10.1007 / s00018-011-0797-0 . PMC 3192283 . PMID 21898152 .  
  21. ^ Вельт SA, Sinzger C, Lutz SZ, Синг-Jasuja H, Сампайо KL, Eknigk U, Rammensee HG, Steinle A (январь 2003). «Селективное внутриклеточное удержание индуцированных вирусом лигандов NKG2D гликопротеином UL16 цитомегаловируса человека» . Европейский журнал иммунологии . 33 (1): 194–203. DOI : 10.1002 / immu.200390022 . PMID 12594848 . S2CID 20718868 .  
  22. ^ Серрано AE, Менарес-Кастильо E, Гарридо-Тапиа M, Рибейро CH, Эрнандес CJ, Мендоса-Наранхо A, Гатика-Андрадес M, Валенсуэла-Диас R, Суньига R, Лопес Миннесота, Салазар-Онфрай F, Агуиллон JC MC (март 2011 г.). «Интерлейкин 10 снижает экспрессию MICA на поверхности клеток меланомы». Иммунология и клеточная биология . 89 (3): 447–57. DOI : 10.1038 / icb.2010.100 . hdl : 10533/132162 . PMID 20714339 . S2CID 205150174 .  
  23. ^ а б Сагив А., Бертон Д.Г., Мошаев З., Вадаи Е., Венсвин Ф., Бен-Дор С., Голани О, Полик Б., Крижановский В. (2016). «Лиганды NKG2D опосредуют иммунный надзор за стареющими клетками» . Старение . 8 (2): 328–344. DOI : 10.18632 / старение.100897 . PMC 4789586 . PMID 26878797 .  
  24. ^ Сагив А, Бирана А, М Ен, Саймон Дж, Лоу СВ, Крыжановский В. (2013). Экзоцитоз гранул опосредует иммунный надзор за стареющими клетками Онкоген, 32, 1971–197, DOI: 10.1038 / onc.2012.206
  25. ^ Муньос Д.П., Янноне С.М., Даемен А., Сунь Y, Вакар-Лопес Ф, Кавахара М., Фройнд А.М., Родье Ф, Ву Дж.Д., Деспрез П.Й., Раулет Д.Х., Нельсон П.С., Ван'т Вир LJ, Кампизи Дж., Коппе Дж. (2019). «Направляемые механизмы, управляющие иммунным уклонением устойчивых стареющих клеток, связывают устойчивый к химиотерапии рак со старением» . JCI Insight . 5 (14): 124716. DOI : 10,1172 / jci.insight.124716 . PMC 6675550 . PMID 31184599 .