Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для медицинского журнала см. Экспериментальная неврология .
Нейродегенерация
Парасагиттальная МРТ головы человека у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией до черепно-мозговой травмы (АНИМИРОВАННАЯ) .gif
Парасагиттальная МРТ головы у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией
СпециальностьНеврология , Психиатрия

Нейродегенерация - это прогрессирующая потеря структуры или функции нейронов , включая их гибель. Многие нейродегенеративные заболевания, включая боковой амиотрофический склероз , рассеянный склероз , болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и прионные болезни -occur в результате нейродегенеративных процессов. Такие заболевания неизлечимы и приводят к прогрессирующей дегенерации нейронов. [1] По мере продвижения исследований появляется много общего, связывая эти заболевания друг с другом на субклеточном уровне. Обнаружение этих сходств дает надежду на терапевтическоедостижения, которые могут лечить многие болезни одновременно. Существует много параллелей между различными нейродегенеративными расстройствами, включая атипичные белковые сборки, а также индуцированную гибель клеток. [2] [3] Нейродегенерацию можно обнаружить на многих различных уровнях нейронных цепей, от молекулярных до системных.

Специфические расстройства [ править ]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Сравнение ткани мозга здорового человека и пациента с болезнью Альцгеймера, демонстрирующее степень гибели нейронов
Основная статья: болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание , которое приводит к потере нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых структур, что приводит к общей атрофии в височной доле , теменной доли , и части лобной коры и поясной извилины . [4] Даже с учетом того, что миллиарды долларов используются для лечения болезни Альцгеймера, эффективных методов лечения не найдено. [5] Однако в ходе клинических испытаний были разработаны определенные соединения, которые потенциально могут изменить будущее лечения болезни Альцгеймера. [6]В настоящее время диагностика болезни Альцгеймера не на должном уровне, и для различных аспектов клинической диагностики необходимо использовать более совершенные методы. [7] Заболеваемость болезнью Альцгеймера составляет 20%. [7]

Патология БА в первую очередь характеризуется наличием сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков . Бляшки состоят из небольших пептидов , обычно длиной 39–43 аминокислот, называемых бета-амилоидом (также обозначаемым как A-бета или Aβ). Бета-амилоид - это фрагмент более крупного белка, называемого белком- предшественником амилоида (АРР), трансмембранным белком, который проникает через мембрану нейрона. APP, по-видимому, играет роль в нормальном росте, выживании и восстановлении нейронов после травм. [8] [9] APP расщепляется на более мелкие фрагменты ферментами, такими как гамма-секретаза ибета-секретаза . [10] Один из этих фрагментов дает начало фибриллам бета-амилоида, которые могут самостоятельно собираться в плотные внеклеточные отложения, известные как сенильные бляшки или амилоидные бляшки. [11] [12]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Основная статья: болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. [13] Это обычно проявляется в виде брадикинезии , ригидности, тремора в покое и нестабильности позы. Сообщается, что общий уровень распространенности БП колеблется от 15 на 100 000 до 12 500 на 100 000, а заболеваемость БП - от 15 на 100 000 до 328 на 100 000, при этом заболевание менее распространено в азиатских странах.

БП в первую очередь характеризуется гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции , области среднего мозга . Причина этой избирательной гибели клеток неизвестна. Следует отметить, что альфа-синуклеин - убиквитин комплексы и агрегаты наблюдаются скапливается в тельцах в пораженных нейронах. Считается, что дефекты в механизмах и регуляции транспорта белков, таких как RAB1 , могут играть роль в механизме этого заболевания. [14]Нарушение аксонального транспорта альфа-синуклеина также может приводить к его накоплению в тельцах Леви. Эксперименты показали снижение скорости транспорта как дикого типа, так и двух семейных мутантных альфа-синуклеинов, связанных с болезнью Паркинсона, через аксоны культивируемых нейронов. [15] Повреждение мембраны альфа-синуклеином может быть другим механизмом болезни Паркинсона. [16]

Главный известный фактор риска - возраст. Мутации в генах, таких как α-синуклеин (SNCA), богатая лейцином повторяющаяся киназа 2 (LRRK2), глюкоцереброзидаза (GBA) и тау-белок (MAPT), также могут вызывать наследственную БП или увеличивать риск БП. [17] Хотя БП является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием, проблемы с диагнозом все еще сохраняются. [18] Проблемы с обонянием - широко распространенный симптом болезни Паркинсона (БП), однако некоторые неврологи сомневаются в его эффективности. [18] Этот метод оценки вызывает разногласия среди медицинских работников. [18]Микробиом кишечника может играть роль в диагностике БП, и исследования предлагают различные способы, которые могут революционизировать будущее лечения БП. [19]

Болезнь Хантингтона [ править ]

Основная статья: болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БХ) - редкое аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене хантингтина (HTT) . HD характеризуется потерей нейронов со средними шипами и астроглиозом . [20] [21] [22] Первой существенно затронутой областью мозга является полосатое тело , за которым следует дегенерация лобной и височной коры. [23] Субталамические ядра полосатого тела посылают управляющие сигналы в бледный шар., который инициирует и модулирует движение. Таким образом, более слабые сигналы от субталамических ядер вызывают снижение инициирования и модуляции движений, что приводит к характерным движениям расстройства, особенно хореи . [24] Болезнь Хантингтона проявляется в более позднем возрасте, даже несмотря на то, что белки, вызывающие болезнь, работают в направлении проявления на ранних стадиях у людей, пораженных этими белками. [25] Помимо того, что HD является нейродегенеративным заболеванием, он также связан с проблемами нервного развития. [25]

HD вызывается расширением полиглутаминового тракта в гене хантингтина, что приводит к образованию мутантного хантингтина (mHtt). Агрегаты mhtt образуют в нейронах тельца включения и могут быть непосредственно токсичными. Кроме того, они могут повредить молекулярные моторы и микротрубочки, что нарушит нормальный транспорт аксонов , что приведет к нарушению транспорта важных грузов, таких как BDNF . [15] В настоящее время при болезни Хантингтона нет эффективных методов лечения, которые могли бы изменить ее. [26]

Рассеянный склероз (РС) [ править ]

Основная статья: Рассеянный склероз

Рассеянный склероз - это хроническое изнуряющее заболевание центральной нервной системы, вызванное аутоиммунной атакой, приводящей к прогрессирующей потере миелиновой оболочки на аксонах нейронов. [27]     Результирующее снижение скорости передачи сигнала приводит к потере функциональности, которая включает как когнитивные, так и двигательные нарушения в зависимости от местоположения поражения. [27] Прогрессирование РС происходит из-за эпизодов нарастания воспаления, которое, как предполагается, связано с высвобождением антигенов, таких как гликопротеин олигодендроцитов миелина, основной белок миелина и протеолипидный белок, вызывая аутоиммунный ответ. [28]Это запускает каскад сигнальных молекул, в результате чего Т-клетки, В-клетки и макрофаги пересекают гематоэнцефалический барьер и атакуют миелин на аксонах нейронов, что приводит к воспалению. [29] Дальнейшее высвобождение антигенов вызывает последующую дегенерацию, вызывающую усиление воспаления. [30]Рассеянный склероз представляет собой спектр, зависящий от степени воспаления, большинство пациентов страдают от ранних рецидивов и эпизодов ослабления нейронов после периода выздоровления. Некоторые из этих людей могут перейти к более линейному прогрессированию болезни, в то время как около 15% других начинают с прогрессирующего течения в начале рассеянного склероза. Воспалительная реакция способствует потере серого вещества, и в результате современная литература посвящена борьбе с аутовоспалительным аспектом заболевания. [29] Хотя существует несколько предложенных причинно-следственных связей между EBV и HLA-DRB1 * 15: 01Аллель к возникновению рассеянного склероза, они могут способствовать степени аутоиммунной атаки и возникающего в результате воспаления, они не определяют начало рассеянного склероза. [29]

Боковой амиотрофический склероз (БАС) [ править ]

Основная статья: боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига ) - это заболевание, при котором двигательные нейроны избирательно подвергаются дегенерации. Боковой амиотрофический склероз (БАС) - это нейродегенеративное заболевание, которое негативно влияет на верхние двигательные нейроны (UMN) и нижние двигательные нейроны (LMN). [31] В 1993 году миссенс-мутации в гене, кодирующем антиоксидантный фермент Cu / Zn супероксиддисмутазу 1 ( SOD1 ), были обнаружены у подгруппы пациентов с семейным БАС. Это открытие заставило исследователей сосредоточиться на раскрытии механизмов заболеваний, опосредованных SOD1. Однако патогенетический механизм, лежащий в основе токсичности мутанта SOD1, еще предстоит выяснить. Совсем недавно ТДП-43 и ФУСв некоторых случаях заболевания замешаны белковые агрегаты, и мутация в хромосоме 9 ( C9orf72 ) считается наиболее распространенной известной причиной спорадического БАС. Он диагностируется по слабости скелетных мышц, которая постепенно прогрессирует. [31] Ранняя диагностика БАС сложнее, чем других нейродегенеративных заболеваний, поскольку нет высокоэффективных средств определения его раннего начала. [31] В настоящее время проводятся исследования по диагностике БАС с помощью тестов верхних мотонейронов. [32] Рейтинг верхних моторных нейронов Пенна (PUMNS) состоит из 28 критериев с диапазоном баллов от 0 до 32. [32] Более высокий балл указывает на более высокий уровень нагрузки на верхние двигательные нейроны. [32]PUMNS доказал свою эффективность при определении нагрузки на верхние двигательные нейроны пораженных пациентов. [32]

Независимые исследования предоставили доказательства in vitro, что первичные клеточные сайты, в которых действуют мутации SOD1, расположены на астроцитах . [33] [34] Затем астроциты вызывают токсическое воздействие на двигательные нейроны . Специфический механизм токсичности все еще нуждается в исследовании, но результаты имеют большое значение, поскольку они вовлекают в нейродегенерацию клетки, отличные от нейронных. [35]

Болезнь Баттена [ править ]

Основная статья: болезнь Баттена

Болезнь Баттена - редкое и смертельное рецессивное нейродегенеративное заболевание, которое начинается в детстве. [36] Болезнь Баттена - это общее название группы лизосомных нарушений накопления, известных как нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL), каждая из которых вызвана определенной мутацией гена [36], которых тринадцать. [37] Поскольку болезнь Баттена встречается довольно редко, ее распространенность во всем мире составляет около 1 на каждые 100 000 живорождений. [38] В Северной Америке болезнь CLN3 (ювенильная NCL) обычно проявляется в возрасте от 4 до 7 лет. [39] Болезнь Баттена характеризуется двигательными нарушениями, эпилепсией, деменцией, потерей зрения и сокращением продолжительности жизни. [40] Потеря зрения - частый первый признак болезни Баттена. [39] Потеря зрения обычно сопровождается когнитивными и поведенческими изменениями, судорогами и потерей способности ходить. [39] По мере прогрессирования болезни у людей часто возникают сердечные аритмии и трудности с приемом пищи. [39] Диагноз болезни Баттена зависит от сочетания многих критериев: клинических признаков и симптомов, оценки состояния глаза, электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга. [38] Диагноз, установленный этими результатами, подтверждается генетическим и биохимическим тестированием. [38] До последних нескольких лет не существовало эффективных методов лечения, чтобы предотвратить широкое распространение болезни.[38] В последние годы было создано больше моделей для ускорения процесса исследования методов лечения болезни Баттена. [38]

Фактор риска [ править ]

Самый большой фактор риска нейродегенеративных заболеваний - старение . Мутации митохондриальной ДНК, а также окислительный стресс способствуют старению. [41] Многие из этих заболеваний проявляются поздно, а это означает, что существует некоторый фактор, который меняется с возрастом для каждой болезни. [2] Одним из постоянных факторов является то, что при каждом заболевании нейроны постепенно теряют функцию по мере того, как болезнь прогрессирует с возрастом. Было высказано предположение, что накопление повреждений ДНК обеспечивает основную причинную связь между старением и нейродегенеративными заболеваниями. [42] [43]Около 20-40% здоровых людей в возрасте от 60 до 78 лет испытывают заметное снижение когнитивных функций в нескольких областях, включая рабочую, пространственную и эпизодическую память и скорость обработки данных. [44]

Механизмы [ править ]

Генетика [ править ]

Смотрите также: нарушение тринуклеотидных повторов и эпигенетика нейродегенеративных заболеваний

Многие нейродегенеративные заболевания вызваны генетическими мутациями , большинство из которых находятся в совершенно неродственных генах. При многих различных заболеваниях мутировавший ген имеет общую особенность: повторение триплета нуклеотидов CAG. CAG кодирует аминокислоту глутамин . Повторение CAG приводит к образованию полиглутаминового (polyQ) тракта . Заболевания, связанные с такими мутациями, известны как нарушения тринуклеотидных повторов . [45] [46]

Повторы полиглутамина обычно вызывают доминирующий патогенез. Дополнительные остатки глутамина могут приобретать токсические свойства различными способами, включая нерегулярные пути сворачивания и деградации белков, измененную субклеточную локализацию и аномальные взаимодействия с другими клеточными белками. [45] В исследованиях PolyQ часто используются различные модели на животных, потому что существует такой четко определенный триггер - увеличение числа повторов. Обширное исследование было сделано с использованием модели из нематоды ( C. Элеганс ) и плодовой мушки ( Drosophila ), мышей и нечеловеческие приматы. [46] [47]

Девять унаследованных нейродегенеративных заболеваний вызваны расширением тринуклеотида CAG и тракта polyQ, включая болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярную атаксию . [48]

Неправильная упаковка белка [ править ]

Несколько нейродегенеративных заболеваний классифицируются как proteopathies , поскольку они связаны с агрегацией из неправильно свернутых белков .

  • альфа-синуклеин : может агрегировать с образованием нерастворимых фибрилл в патологических состояниях, характеризующихся тельцами Леви , таких как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и множественная системная атрофия. Альфа-синуклеин является основным структурным компонентом фибрилл с тельцами Леви. Кроме того, фрагмент альфа-синуклеина, известный как неабета-компонент (NAC), обнаружен в амилоидных бляшках при болезни Альцгеймера .
  • тау: гиперфосфорилированный белок тау является основным компонентом нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера.
  • бета-амилоид : основной компонент старческих бляшек при болезни Альцгеймера.
  • прион : главный компонент прионных заболеваний и трансмиссивной губчатой ​​энцефалопатии .

Внутриклеточные механизмы [ править ]

Пути деградации белков [ править ]

Болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона проявляются поздно и связаны с накоплением внутриклеточных токсичных белков. Заболевания, вызванные агрегацией белков, известны как протеинопатии , и они в основном вызываются агрегатами в следующих структурах: [2]

  • цитозоль, например болезнь Паркинсона и Хантингтона
  • ядро, например, спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1)
  • эндоплазматический ретикулум (ЭР) (как видно из мутаций нейросерпина, которые вызывают семейную энцефалопатию с телец включения нейросерпина)
  • внеклеточно экскретируемые белки, амилоид-β при болезни Альцгеймера

Эукариотические клетки используют два основных способа удаления проблемных белков или органелл:

  • убиквитин-протеасома: белок убиквитин вместе с ферментами является ключевым для деградации многих белков, вызывающих протеинопатии, включая экспансии polyQ и альфа-синуклеины. Исследования показывают, что протеасомные ферменты могут быть не в состоянии правильно расщеплять эти нерегулярные белки, что может привести к образованию более токсичных видов. Это основной путь, по которому клетки расщепляют белки. [2]
    • Снижение протеасомной активности согласуется с моделями, в которых образуются внутриклеточные белковые агрегаты. До сих пор неизвестно, являются ли эти агрегаты причиной или результатом нейродегенерации. [2]
  • Пути аутофагии-лизосомы: форма запрограммированной гибели клеток (PCD), это становится благоприятным путем, когда белок склонен к агрегатам, что означает, что он является плохим субстратом протеасомы. Это можно разделить на две формы аутофагии: макроаутофагия и опосредованная шапероном аутофагия (CMA) . [2]
    • макроаутофагия связана с рециркуляцией питательных веществ макромолекул в условиях голодания, определенных путей апоптоза и, если они отсутствуют, приводит к образованию убихинированных включений. Эксперименты на мышах с нокаутами генов макроаутофагии, ограниченными нейронами, развивают внутринейрональные агрегаты, ведущие к нейродегенерации. [2]
    • Опосредованные шапероном дефекты аутофагии также могут приводить к нейродегенерации. Исследования показали, что мутантные белки связываются с рецепторами пути CMA на лизосомальной мембране и, таким образом, блокируют собственное разложение, а также разложение других субстратов. [2]

Повреждение мембраны [ править ]

Повреждение мембран органелл мономерными или олигомерными белками также может способствовать возникновению этих заболеваний. Альфа-синуклеин может повреждать мембраны, вызывая искривление мембран [16], и вызывать обширные канальцы и везикуляцию при инкубации с искусственными фосфолипидными везикулами. [16] Трубки, образованные из этих липидных везикул, состоят как из мицеллярных, так и из двухслойных трубок. Обширная индукция кривизны мембраны губительна для клетки и в конечном итоге может привести к ее гибели. Помимо трубчатых структур, альфа-синуклеин также может образовывать липопротеиновые наночастицы, подобные аполипопротеинам.

Митохондриальная дисфункция [ править ]

Наиболее распространенная форма гибели клеток при нейродегенерации - это внутренний митохондриальный путь апоптоза. Этот путь контролирует активацию каспазы-9, регулируя высвобождение цитохрома с из митохондриального межмембранного пространства . Активные формы кислорода (АФК) являются нормальными побочными продуктами активности митохондриальной дыхательной цепи. Концентрация ROS опосредуется митохондриальными антиоксидантами, такими как супероксиддисмутаза марганца (SOD2) и глутатионпероксидаза . Избыточное производство АФК ( окислительный стресс ) является центральным признаком всех нейродегенеративных заболеваний. В дополнение к генерации ROS митохондрии также участвуют в жизнеобеспечивающих функциях, включая гомеостаз кальция, PCD,деление и слияние митохондрий , концентрация липидов в митохондриальных мембранах и переход митохондриальной проницаемости. Митохондриальные заболевания, ведущие к нейродегенерации, вероятно, по крайней мере на некотором уровне, включают все эти функции. [49]

Существуют убедительные доказательства того, что митохондриальная дисфункция и окислительный стресс играют причинную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе в четырех наиболее известных заболеваниях: болезни Альцгеймера , Паркинсона , Хантингтона и боковом амиотрофическом склерозе . [41]

Нейроны особенно уязвимы к окислительному повреждению из-за их сильной метаболической активности, связанной с высоким уровнем транскрипции , высоким потреблением кислорода и слабой антиоксидантной защитой. [50] [51]

Повреждение ДНК [ править ]

Мозг метаболизирует до пятой части потребляемого кислорода, а активные формы кислорода, образующиеся в результате окислительного метаболизма, являются основным источником повреждения ДНК в мозге . Повреждение ДНК клетки особенно вредно, потому что ДНК является планом для производства белка и, в отличие от других молекул, не может быть просто заменена повторным синтезом. Уязвимость постмитотических нейронов к повреждению ДНК (например, окислительным повреждениям или определенным типам разрывов цепей ДНК) в сочетании с постепенным снижением активности механизмов восстановления может привести к накоплению повреждений ДНК с возрастом и способствовать старению мозга. и нейродегенерация. [52]Однонитевые разрывы ДНК являются обычным явлением и связаны с атаксией нейродегенеративного заболевания - глазодвигательной апраксией . [53] [51] Повышенное окислительное повреждение ДНК в головном мозге связано с болезнью Альцгеймера и Паркинсона . [53] Дефектная репарация ДНК связана с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , атаксия, телеангиэктазия , синдром Кокейна , болезнь Паркинсона и пигментная ксеродермия . [53] [52]

Аксональный транспорт [ править ]

Основная статья: Аксональный транспорт

Набухание аксонов и сфероиды аксонов наблюдались при многих различных нейродегенеративных заболеваниях. Это говорит о том, что дефектные аксоны не только присутствуют в пораженных нейронах, но также могут вызывать определенный патологический инсульт из-за накопления органелл. Транспорт аксонов может быть нарушен различными механизмами, включая повреждение кинезина и цитоплазматического динеина , микротрубочек , грузов и митохондрий . [15] Когда транспорт аксонов серьезно нарушен, часто запускается дегенеративный путь, известный как дегенерация Валлерова. [54]

Запрограммированная смерть клетки [ править ]

Запрограммированная смерть клетки ( PCD ) - это смерть клетки в любой форме, опосредованная внутриклеточной программой. [55] Этот процесс может быть активирован при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, боковой амитрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. [56] PCD, наблюдаемый при нейродегенеративных заболеваниях, может быть непосредственно патогенным; альтернативно, PCD может возникать в ответ на другие травмы или болезненные процессы. [3]

Апоптоз (тип I) [ править ]

Апоптоз - это форма запрограммированной гибели клеток в многоклеточных организмах. Это один из основных типов запрограммированной клеточной смерти (PCD), который включает в себя серию биохимических событий, ведущих к характерной морфологии и гибели клеток.

  • Внешние пути апоптоза: возникают, когда факторы вне клетки активируют рецепторы смерти на поверхности клетки (например, Fas), что приводит к активации каспаз -8 или -10. [3]
  • Внутренние пути апоптоза: результат митохондриального высвобождения цитохрома с или нарушения функции эндоплазматического ретикулума, каждый из которых приводит к активации каспазы-9. Ядро и аппарат Гольджи и другие органеллы , которые имеют датчики повреждения, которые могут привести клетки вниз апоптоз. [3] [57]

Каспазы (протеазы цистеина-аспарагиновой кислоты) расщепляются по очень специфическим аминокислотным остаткам. Есть два типа каспаз: инициаторы и эффекторы . Инициаторные каспазы расщепляют неактивные формы эффекторных каспаз. Это активирует эффекторы, которые, в свою очередь, расщепляют другие белки, что приводит к инициации апоптоза. [3]

Аутофагия (тип II) [ править ]

Аутофагия - это форма внутриклеточного фагоцитоза, при котором клетка активно потребляет поврежденные органеллы или неправильно свернутые белки, инкапсулируя их в аутофагосому , которая сливается с лизосомой для разрушения содержимого аутофагосомы. Поскольку при многих нейродегенеративных заболеваниях наблюдаются необычные белковые агрегаты, предполагается, что дефекты аутофагии могут быть общим механизмом нейродегенерации. [3]

Цитоплазматический (тип III) [ править ]

PCD также может происходить через неапоптотические процессы, также известные как тип III или гибель цитоплазматических клеток. Например, PCD типа III может быть вызвано трофотоксичностью или гиперактивацией рецепторов трофических факторов. Цитотоксины, индуцирующие PCD, могут вызывать некроз при низких концентрациях или апонекроз (сочетание апоптоза и некроза) при более высоких концентрациях. До сих пор неясно, какая именно комбинация апоптоза, неапоптоза и некроза вызывает различные виды апонекроза. [3]

Трансглутаминаза [ править ]

Трансглутаминазы - это человеческие ферменты, повсеместно присутствующие в организме человека и, в частности, в мозге. [58]

Основная функция трансглутаминаз заключается в связывании белков и пептидов внутри- и межмолекулярно, посредством типа ковалентных связей, называемых изопептидными связями , в реакции, называемой трансамидированием или сшиванием . [58]

Связывание этих белков и пептидов трансглутаминазой заставляет их слипаться. Полученные в результате конструкции становятся чрезвычайно устойчивыми к химическим и механическим повреждениям. [58]

Наиболее важные нейродегенеративные заболевания человека имеют свойство иметь аномальные структуры, состоящие из белков и пептидов . [58]

Каждое из этих нейродегенеративных заболеваний имеет один (или несколько) специфический основной белок или пептид. В болезни Альцгеймера , это бета-амилоида и тау . При болезни Паркинсона это альфа-синуклеин . При болезни Хантингтона это хантингтин . [58]

Трансглютаминазы субстраты : амилоид-бета , тау , альфа-синуклеин и гентингтина были оказались субстраты из трансглутаминазы в пробирке или в естественных условиях, то есть, они могут быть соединены с помощью trasglutaminases пути ковалентных связей другдругом и потенциально к любой другой трансглютаминазе подложке в мозгу. [58]

Трансглутаминазы дополненной выражение: Было доказаночто в этих нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона) в выражении из трансглютаминазы фермента увеличивается. [58]

Присутствие изопептидных связей в этих структурах . Наличие изопептидных связей (результат трансглутаминазной реакции) было обнаружено в аномальных структурах, которые характерны для этих нейродегенеративных заболеваний . [58]

Совместная локализация. Совместная локализация опосредованных трансглутаминазой изопептидных связей с этими аномальными структурами была обнаружена при вскрытии мозга пациентов с этими заболеваниями. [58]

Управление [ править ]

Процесс нейродегенерации еще недостаточно изучен, поэтому болезни, связанные с ним, пока не излечиваются.

Модели на животных в исследованиях [ править ]

В поисках эффективных методов лечения (в отличие от паллиативной помощи ) исследователи используют модели болезней на животных для тестирования потенциальных терапевтических агентов. Модельные организмы предоставляют недорогие и относительно быстрые средства для выполнения двух основных функций: идентификации цели и проверки цели. Вместе они помогают показать ценность любых конкретных терапевтических стратегий и лекарств при попытке облегчить тяжесть заболевания. Примером может служить препарат Димебон от Medivation, Inc. В 2009 году этот препарат проходил III фазу клинических испытаний для использования при болезни Альцгеймера, а также клинические испытания фазы II для использования при болезни Хантингтона. [46]В марте 2010 г. были опубликованы результаты III фазы клинических испытаний; исследуемый препарат от болезни Альцгеймера Димебон потерпел неудачу в ключевом исследовании CONNECTION с участием пациентов с легким или умеренным заболеванием. [59] Что касается CONCERT, то оставшееся исследование Pfizer и Medivation Phase III для димебона (латрепирдин) при болезни Альцгеймера потерпело неудачу в 2012 году, что фактически положило конец развитию этого показания. [60]

В другом эксперименте с использованием модели болезни Альцгеймера на крысах было продемонстрировано, что системное введение гипоталамического пептида, богатого пролином (PRP) -1, оказывает нейропротекторное действие и может предотвратить нейродегенерацию бета-амилоида гиппокампа 25–35. Это говорит о том, что PRP-1 может иметь терапевтическое значение. [61]

Другие способы расследования [ править ]

Расщепление белков предлагает терапевтические возможности как для предотвращения синтеза, так и для разрушения нерегулярных белков. Существует также интерес к активации аутофагии, чтобы помочь очистить агрегаты белка, участвующие в нейродегенерации. Оба эти варианта включают очень сложные пути, которые мы только начинаем понимать. [2]

Цель иммунотерапии - укрепить иммунную систему. Как активные, так и пассивные вакцины были предложены против болезни Альцгеймера и других состояний; однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы доказать безопасность и эффективность у людей. [62]

В настоящее время терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера является протеаза β-секретаза [63] [необходим неосновной источник ] , которая участвует в пути амилоидогенного процессинга, который приводит к патологическому накоплению белков в головном мозге. Когда ген, кодирующий белок-предшественник амилоида (APP), сплайсируется α-секретазой [64] [необходим не-первичный источник ], а не β-секретазой, токсичный белок β-амилоид не продуцируется. Направленное ингибирование [65] β-секретазы может потенциально предотвратить гибель нейронов, ответственных за симптомы болезни Альцгеймера.

См. Также [ править ]

  • Амилоиды
  • Слабоумие
  • JUNQ и IPOD
  • Нервная система
  • Профилактика деменции
  • Протеопатия
  • Нарушения тринуклеотидного повтора

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Что такое нейродегенеративное заболевание?" . JPND Research . JPND Research . Проверено 7 февраля 2015 года .
  2. ^ a b c d e f g h i Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роли внутриклеточных путей деградации белков в нейродегенерации». Природа . 443 (7113): 780–6. Bibcode : 2006Natur.443..780R . DOI : 10,1038 / природа05291 . PMID 17051204 . S2CID 4411895 .  
  3. ^ a b c d e f g Bredesen DE, Rao RV, Mehlen P (октябрь 2006 г.). «Гибель клеток нервной системы» . Природа . 443 (7113): 796–802. Bibcode : 2006Natur.443..796B . DOI : 10,1038 / природа05293 . PMC 3970704 . PMID 17051206 .  
  4. ^ Венк GL (2003). «Невропатологические изменения при болезни Альцгеймера». Журнал клинической психиатрии . 64 Дополнение 9: 7–10. PMID 12934968 . 
  5. ↑ Lock MM (27 октября 2013 г.). Загадка Альцгеймера: проблемы старения и слабоумия . Принстон. ISBN 978-1-4008-4846-1. OCLC  859536969 .
  6. ^ Delrieu Дж, Ousset PJ, Caillaud С, Велья В (январь 2012). « „ Клинические испытания при болезни Альцгеймера“: иммунотерапия подходы» . Журнал нейрохимии . 120 Дополнение 1: 186–93. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2011.07458.x . PMID 21883222 . 
  7. ^ а б Арчер MC, Холл PH, Морган JC (2017). «[P2–430]: Точность клинической диагностики болезни Альцгеймера в центрах болезни Альцгеймера (ADCS)». Альцгеймера и деменции . 13 (7S_Part_16): P800 – P801. DOI : 10.1016 / j.jalz.2017.06.1086 . S2CID 54359937 . 
  8. ^ Приллер С, Т Бауэр, Миттереггер G, Кребса В, Kretzschmar HA, Хермс J (июль 2006 г.). «Образование и функция синапсов регулируется белком-предшественником амилоида» . Журнал неврологии . 26 (27): 7212–21. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1450-06.2006 . PMC 6673945 . PMID 16822978 .  
  9. ^ Тернер PR, О'Коннор K, Тейт WP, Абрахам WC (май 2003). «Роли белка-предшественника амилоида и его фрагментов в регуляции нервной активности, пластичности и памяти». Прогресс нейробиологии . 70 (1): 1–32. DOI : 10.1016 / S0301-0082 (03) 00089-3 . PMID 12927332 . S2CID 25376584 .  
  10. Перейти ↑ Hooper NM (апрель 2005 г.). «Роль протеолиза и липидных рафтов в процессинге белка-предшественника амилоида и прионного белка». Сделки Биохимического Общества . 33 (Pt 2): 335–8. DOI : 10.1042 / BST0330335 . PMID 15787600 . 
  11. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Тал LJ, Corey-Bloom J (июнь 2004). «Важность нейритных бляшек и клубков для развития и эволюции AD». Неврология . 62 (11): 1984–9. DOI : 10.1212 / 01.WNL.0000129697.01779.0A . PMID 15184601 . S2CID 25017332 .  
  12. ^ Ohnishi S, Такано K (март 2004). «Амилоидные фибриллы с точки зрения сворачивания белков». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (5): 511–524. DOI : 10.1007 / s00018-003-3264-8 . PMID 15004691 . S2CID 25739126 .  
  13. ^ Эльбаз А, Carcaillon л, Каб S, Moisan F (январь 2016). «Эпидемиология болезни Паркинсона». Revue Neurologique . 172 (1): 14–26. DOI : 10.1016 / j.neurol.2015.09.012 . PMID 26718594 . 
  14. ^ «Механизм болезни Паркинсона Обнаружен» HHMI Research Новости 22 июня 2006.
  15. ^ а б в Де Вос KJ, Грирсон AJ, Акерли S, Миллер CC (2008). «Роль аксонального транспорта в нейродегенеративных заболеваниях». Ежегодный обзор неврологии . 31 : 151–73. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.31.061307.090711 . PMID 18558852 . 
  16. ^ a b c Варки Дж., Исас Дж. М., Мизуно Н., Дженсен МБ, Бхатиа В.К., Джао С.К. и др. (Октябрь 2010 г.). «Индукция искривления мембраны и тубуляция - общие черты синуклеинов и аполипопротеинов» . Журнал биологической химии . 285 (42): 32486–93. DOI : 10.1074 / jbc.M110.139576 . PMC 2952250 . PMID 20693280 .  
  17. ^ Дэвис А., Andruska К.М., Бенитес Б.А., Racette Б.А., Перлматтер JS, Cruchaga C (январь 2016). «Варианты GBA, SNCA и MAPT влияют на риск болезни Паркинсона, возраст начала и прогрессирование» . Нейробиология старения . 37 : 209.e1–209.e7. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2015.09.014 . PMC 4688052 . PMID 26601739 .  
  18. ^ a b c Шмидт, Неле; Пашен, Лаура; Витт, Карстен (16 ноября 2020 г.). Мирабелла, Джованни (ред.). «Неверная самооценка обонятельной функции у пациентов с болезнью Паркинсона может ввести в заблуждение невролога» . Болезнь Паркинсона . 2020 : 1–5. DOI : 10.1155 / 2020/7548394 . ISSN 2042-0080 . PMC 7683170 . PMID 33274040 .   
  19. ^ Хилл-Бернс, Эрин М .; Дебелиус, Жюстин В .; Мортон, Джеймс Т .; Wissemann, William T .; Льюис, Мэтью Р .; Валлен, Захари Д.; Peddada, Shyamal D .; Фактор, Стюарт А .; Молхо, Эрик; Забетиан, Сайрус П .; Рыцарь, Роб (май 2017 г.). «Лекарства от болезни Паркинсона и болезни Паркинсона имеют разные сигнатуры кишечного микробиома: PD, лекарства и микробиом кишечника» . Расстройства движения . 32 (5): 739–749. DOI : 10.1002 / mds.26942 . PMC 5469442 . PMID 28195358 .  
  20. ^ Первс D, Augustine Г.А., Фицпатрик D, зал W, LaMantia А.С., Макнамара JO, Уильямс С. (2001). «Модуляция движения базальных ганглиев - контуров в системе базальных ганглиев» . В Dale Purves (ред.). Неврология (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.
  21. ↑ Estrada Sánchez AM, Mejía-Toiber J, Massieu L (апрель 2008 г.). «Эксайтотоксическая гибель нейронов и патогенез болезни Хантингтона». Архив медицинских исследований . 39 (3): 265–76. DOI : 10.1016 / j.arcmed.2007.11.011 . PMID 18279698 . 
  22. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (ноябрь 2007). «Глиальные клетки как внутренние компоненты неавтономного нейродегенеративного заболевания» . Природа Неврологии . 10 (11): 1355–60. DOI : 10.1038 / nn1988 . PMC 3110080 . PMID 17965655 .  
  23. ^ Первс D, Augustine Г.А., Фицпатрик D, зал W, LaMantia А.С., Макнамара JO, Уильямс С. (2001). "Модуляция движения базальных ганглиев - болезнь А. Хантингтона" . В Dale Purves (ред.). Неврология (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.
  24. ^ Crossman AR (май 2000). «Функциональная анатомия двигательных нарушений» . Журнал анатомии . 196 (Pt 4) (4): 519–25. DOI : 10.1046 / j.1469-7580.2000.19640519.x . PMC 1468094 . PMID 10923984 .  
  25. ^ а б Барнат, Мония; Капицци, Мариакристина; Апарисио, Эстер; Болуда, Сусана; Веннагель, Дорис; Качер, Радия; Кассем, Райане; Ленуар, Софи; Агассе, Фабьен; Braz, Barbara Y .; Лю, Дже-Пинг (14 августа 2020 г.). «Болезнь Хантингтона влияет на развитие нервной системы человека» . Наука . 369 (6505): 787–793. Bibcode : 2020Sci ... 369..787B . DOI : 10.1126 / science.aax3338 . ISSN 0036-8075 . PMC 7859879 . PMID 32675289 .   
  26. ^ Лаббадиа J Моримото RI (август 2013). «Болезнь Хантингтона: основные молекулярные механизмы и новые концепции» . Направления биохимических наук . 38 (8): 378–85. DOI : 10.1016 / j.tibs.2013.05.003 . PMC 3955166 . PMID 23768628 .  
  27. ^ a b «Рассеянный склероз: надежда через исследования | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта» . www.ninds.nih.gov . Проверено 30 ноября 2020 .
  28. ^ Кауфман, Дэвид Myland; Мильштейн, Марк Дж. (01.01.2013), Кауфман, Дэвид Майланд; Мильштейн, Марк Дж. (Ред.), «Глава 15 - Рассеянный склероз» , Клиническая неврология Кауфмана для психиатров (седьмое издание) , Филадельфия: У. Б. Сондерс, стр. 329–349, ISBN 978-0-7234-3748-2, дата обращения 07.12.2020
  29. ^ a b c Stys, Питер К .; Цуцуи, Шигеки (13 декабря 2019). «Последние достижения в понимании рассеянного склероза» . F1000 Исследования . 8 : 2100. DOI : 10,12688 / f1000research.20906.1 . ISSN 2046-1402 . PMC 6915812 . PMID 31885862 .   
  30. ^ Teunissen, Шарлотта (2008-07-08). «Рекомендации факультета ремиелинизации защищают аксоны от связанной с демиелинизацией дегенерации аксонов» . Мнения факультета - экспертная оценка биомедицинской литературы после публикации . DOI : 10.3410 / f.1115522.571562 . Проверено 7 декабря 2020 .
  31. ^ a b c Мин Й.Г., Чхве SJ, Хон Й.Х., Ким С.М., Шин JY, Сун JJ (сентябрь 2020 г.). «Диссоциированная атрофия мышц ног при боковом амиотрофическом склерозе / заболевании двигательных нейронов: признак« расщепленной ноги »» . Научные отчеты . 10 (1): 15661. Bibcode : 2020NatSR..1015661M . DOI : 10.1038 / s41598-020-72887-7 . PMC 7518279 . PMID 32973334 .  
  32. ^ a b c d Куинн С., Эдмундсон С., Даходвала Н., Элман Л. (апрель 2020 г.). «Надежная и эффективная шкала для оценки бремени болезни верхних мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе». Мышцы и нервы . 61 (4): 508–511. DOI : 10.1002 / mus.26764 . PMID 31743477 . S2CID 208186566 .  
  33. ^ Нагай М, Re БД, Нагат Т, Chalazonitis А, Джесселл ТМ, Вихтерло Н, Przedborski S (май 2007 г.). «Астроциты, экспрессирующие связанные с БАС мутантные факторы высвобождения SOD1, избирательно токсичные для двигательных нейронов» . Природа Неврологии . 10 (5): 615–22. DOI : 10.1038 / nn1876 . PMC 3799799 . PMID 17435755 .  
  34. Перейти ↑ Di Giorgio FP, Carrasco MA, Siao MC, Maniatis T, Eggan K (май 2007 г.). «Неклеточно-автономный эффект глии на двигательные нейроны в модели БАС на основе эмбриональных стволовых клеток» . Природа Неврологии . 10 (5): 608–14. DOI : 10.1038 / nn1885 . PMC 3139463 . PMID 17435754 .  
  35. ^ Жюльен JP (май 2007 г.). «БАС: астроциты - смертельные соседи» . Природа Неврологии . 10 (5): 535–7. DOI : 10.1038 / nn0507-535 . PMID 17453052 . S2CID 2987257 .  
  36. ^ a b "Информационный бюллетень о заболевании Баттена | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта" . www.ninds.nih.gov . Проверено 30 ноября 2020 .
  37. ↑ Johnson TB, Cain JT, White KA, Ramirez-Montealegre D, Pearce DA, Weimer JM (март 2019). «Терапевтический ландшафт болезни Баттена: современные методы лечения и перспективы на будущее» . Обзоры природы. Неврология . 15 (3): 161–178. DOI : 10.1038 / s41582-019-0138-8 . PMC 6681450 . PMID 30783219 .  
  38. ^ a b c d e Джонсон, Тайлер Б .; Каин, Иаков Т .; Уайт, Кэтрин А .; Рамирес-Монтеалегре, Дения; Пирс, Дэвид А .; Веймер, Джилл М. (март 2019 г.). «Терапевтический ландшафт болезни Баттена: современные методы лечения и перспективы на будущее» . Обзоры природы Неврология . 15 (3): 161–178. DOI : 10.1038 / s41582-019-0138-8 . ISSN 1759-4758 . PMC 6681450 . PMID 30783219 .   
  39. ^ a b c d Masten MC, Williams JD, Vermilion J, Adams HR, Vierhile A, Collins A и др. (Июнь 2020 г.). «Система определения стадии заболевания CLN3: новый инструмент для клинических исследований болезни Баттена» . Неврология . 94 (23): e2436 – e2440. DOI : 10,1212 / WNL.0000000000009454 . PMC 7455368 . PMID 32300063 .  
  40. ^ Хартнетт L (2019-09-30). «Болезнь Баттена». Практика нарушения обучаемости . 22 (5): 22. DOI : 10,7748 / ldp.22.5.22.s16 .
  41. ^ a b Lin MT, Beal MF (октябрь 2006 г.). «Дисфункция митохондрий и оксидативный стресс при нейродегенеративных заболеваниях». Природа . 443 (7113): 787–95. Bibcode : 2006Natur.443..787L . DOI : 10,1038 / природа05292 . PMID 17051205 . S2CID 4421515 .  
  42. Перейти ↑ Bernstein C, Bernstein H (1991). Старение, секс и восстановление ДНК . Сан-Диего: Academic Press. С. 121–139. ISBN 978-0120928606.
  43. ^ Maynard S, Fang EF, Scheibye-Кнудсен M, Croteau DL, Бор VA (сентябрь 2015). «Повреждение ДНК, восстановление ДНК, старение и нейродегенерация» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 5 (10): a025130. DOI : 10.1101 / cshperspect.a025130 . PMC 4588127 . PMID 26385091 .  
  44. ^ Camandola S, Мэтсон MP (июнь 2017). «Метаболизм мозга в здоровье, старении и нейродегенерации» . Журнал EMBO . 36 (11): 1474–1492. DOI : 10.15252 / embj.201695810 . PMC 5452017 . PMID 28438892 .  
  45. ^ a b Томпсон LM (апрель 2008 г.). «Нейродегенерация: вопрос баланса». Природа . 452 (7188): 707–8. Bibcode : 2008Natur.452..707T . DOI : 10.1038 / 452707a . PMID 18401401 . S2CID 205037169 .  
  46. ^ a b c Марш Дж. Л., Лукачович Т., Томпсон Л. М. (март 2009 г.). «Животные модели полиглутаминовых заболеваний и терапевтические подходы» . Журнал биологической химии . 284 (12): 7431–5. DOI : 10.1074 / jbc.R800065200 . PMC 2658038 . PMID 18957429 .  
  47. ↑ Orr HT (март 2009 г.). «Серия мини-обзоров нестабильных нуклеотидных повторов: молекулярная биография нестабильных повторяющихся нарушений» . Журнал биологической химии . 284 (12): 7405. DOI : 10,1074 / jbc.R800067200 . PMC 2658033 . PMID 18957428 .  
  48. ^ Zoghbi ГИ, Орр HT (март 2009). «Патогенетические механизмы нейродегенеративного заболевания, опосредованного полиглутамином, спиноцеребеллярной атаксии 1 типа» . Журнал биологической химии . 284 (12): 7425–9. DOI : 10.1074 / jbc.R800041200 . PMC 2658037 . PMID 18957430 .  
  49. ^ DiMauro S, Schon EA (2008). «Митохондриальные нарушения в нервной системе». Ежегодный обзор неврологии . 31 : 91–123. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.30.051606.094302 . PMID 18333761 . 
  50. Перейти ↑ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов до клинического применения» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2017 : 2525967. дои : 10,1155 / 2017/2525967 . PMC 5529664 . PMID 28785371 .  
  51. ^ a b Ван Х., Дхармалингам П., Васкес В., Митра Дж., Болдог И., Рао К.С. и др. (Январь 2017 г.). «Хроническое окислительное повреждение вместе с дефицитом репарации генома в нейронах - двойной удар по нейродегенерации: сигнализирует ли реакция повреждения о потенциальной терапевтической мишени?» . Механизмы старения и развития . 161 (Pt A): 163–176. DOI : 10.1016 / j.mad.2016.09.005 . PMC 5316312 . PMID 27663141 .  
  52. ^ a b Мадабхуши Р., Пан Л., Цай Л. Х. (июль 2014 г.). «Повреждение ДНК и его связь с нейродегенерацией» . Нейрон . 83 (2): 266–282. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.06.034 . PMC 5564444 . PMID 25033177 .  
  53. ^ a b c Jeppesen DK, Bohr VA, Stevnsner T (июль 2011 г.). «Дефицит репарации ДНК при нейродегенерации» . Прогресс нейробиологии . 94 (2): 166–200. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2011.04.013 . PMC 3123739 . PMID 21550379 .  
  54. ^ Coleman MP & Freeman MF 'Валлеровская дегенерация, WldS и Nmnat' Annual Review of Neuroscience 2010, 33: 245-67
  55. ↑ Engelberg-Kulka H, ​​Amitai S, Kolodkin-Gal I, Hazan R (октябрь 2006 г.). «Бактериальная запрограммированная гибель клеток и многоклеточное поведение у бактерий» . PLOS Genetics . 2 (10): e135. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0020135 . PMC 1626106 . PMID 17069462 .  
  56. ^ Vila M, Przedborski S (май 2003). «Ориентация на запрограммированную гибель клеток при нейродегенеративных заболеваниях». Обзоры природы. Неврология . 4 (5): 365–75. DOI : 10.1038 / nrn1100 . PMID 12728264 . S2CID 33018251 .  
  57. ↑ Green DR, Kroemer G (октябрь 2005 г.). "Фармакологические манипуляции с клеточной смертью: клинические применения на горизонте?" . Журнал клинических исследований . 115 (10): 2610–7. DOI : 10.1172 / JCI26321 . PMC 1236695 . PMID 16200193 .  
  58. ^ a b c d e f g h i Caccamo D, Currò M, Condello S, Ferlazzo N, Ientile R (февраль 2010 г.). «Критическая роль трансглутаминазы и других стрессовых белков в нейродегенеративных процессах». Аминокислоты . 38 (2): 653–8. DOI : 10.1007 / s00726-009-0428-3 . PMID 19960212 . S2CID 19739739 .  
  59. ^ Димебон разочарован в испытании фазы 3
  60. ^ Sweetlove M: КОНЦЕРТНОЕ испытание фазы III латрепирдина. Отрицательные результаты. Фарм Мед 2012; 26 (2): 113-115
  61. ^ Галоян А.А., Саркисян Я.С., Чавушян В.А., Меликсетян И.Б., Авагян З.Е., Погосян М.В. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Нейрозащита гипоталамического пептида, богатого пролином пептида-1 в модели Abeta25-35 болезни Альцгеймера». Альцгеймера и деменции . 4 (5): 332–44. DOI : 10.1016 / j.jalz.2007.10.019 . PMID 18790460 . S2CID 39817779 .  
  62. ^ Броуди DL, Гольцман DM (2008). «Активная и пассивная иммунотерапия нейродегенеративных заболеваний» . Ежегодный обзор неврологии . 31 : 175–93. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125529 . PMC 2561172 . PMID 18352830 .  
  63. ^ Пасторино Л., Икин А.Ф., Ламприану С., Вакарес Н., Ревелли Дж. П., Платт К. и др. (Апрель 2004 г.). «BACE (бета-секретаза) модулирует процессинг APLP2 in vivo». Молекулярная и клеточная нейронауки . 25 (4): 642–9. DOI : 10.1016 / j.mcn.2003.12.013 . PMID 15080893 . S2CID 54334969 .  
  64. ↑ Esch FS, Keim PS, Beattie EC, Blacher RW, Culwell AR, Oltersdorf T и др. (Июнь 1990 г.). «Расщепление бета-амилоидного пептида во время конститутивного процессинга его предшественника». Наука . 248 (4959): 1122–4. Bibcode : 1990Sci ... 248.1122E . DOI : 10.1126 / science.2111583 . PMID 2111583 . 
  65. ↑ Schenk D, Basi GS, Pangalos MN (сентябрь 2012 г.). «Стратегии лечения, направленные на амилоидный β-белок» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 2 (9): а006387. DOI : 10.1101 / cshperspect.a006387 . PMC 3426815 . PMID 22951439 .  
Классификация
D
  • МКБ - 10 : G30 - G32
  • MeSH : D019636