Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

болезнь Хантингтона
Другие именаХорея Хантингтона
Several neurons colored yellow and having a large central core with up to two dozen tendrils branching out of them, the core of the neuron in the foreground contains an orange blob about a quarter of its diameter
Отредактированное микроскопическое изображение нейрона со средними шипами (желтый) с телом включения (оранжевый), которое возникает как часть процесса болезни (ширина изображения 360  мкм )
СпециальностьНеврология
СимптомыПроблемы с моторикой, включая координацию и походку, настроение и умственные способности [1] [2]
ОсложненияПневмония , болезни сердца , телесные повреждения в результате падений, самоубийства [3]
Обычное начало30–50 лет [4]
ПродолжительностьДолгосрочная [4]
ПричиныГенетическая (унаследованная или новая мутация) [4]
Диагностический методГенетическое тестирование [5]
Дифференциальная диагностикаХорея Сиденхама , доброкачественная наследственная хорея , волчанка , паранеопластический синдром , болезнь Вильсона [6]
УходПоддерживающая терапия [2]
МедикаментТетрабеназин [3]
Прогноз15–20 лет с момента появления симптомов [4]
Частота4–15 из 100 000 (европейское происхождение) [1]

Болезнь Хантингтона ( БХ ), также известная как хорея Хантингтона , является нейродегенеративным заболеванием , которое в основном передается по наследству . [7] Самые ранние симптомы - часто незаметные проблемы с настроением или умственными способностями. [1] Часто следуют общая потеря координации и неустойчивая походка . [2] Это также заболевание базальных ганглиев, вызывающее гиперкинетическое двигательное расстройство, известное как хорея . [8] [9] По мере развития болезни нескоординированные, непроизвольные движения тела при хореи становятся более очевидными.[1] Физические способности постепенно ухудшаются до тех пор, пока скоординированное движение не становится затруднительным, и человек не может говорить. [1] [2] Умственные способности обычно снижаются до слабоумия . [3] Конкретные симптомы у разных людей несколько различаются. [1] Симптомы обычно появляются в возрасте от 30 до 50 лет, но могут появиться в любом возрасте. [4] [3] Заболевание может развиваться раньше в каждом следующем поколении . [1] Около восьми процентов случаев начинаются в возрасте до 20 лет и известны как подростковый HD , который обычно проявляется симптомами замедленного движения.от болезни Паркинсона , а не тех , хореи. [3]

HD обычно наследуется от пораженного родителя , который несет мутацию в гене хантингтина (HTT). [4] Однако до 10% случаев связаны с новой мутацией. [1] Ген хантингтина предоставляет генетическую информацию о белке хантингтина (Htt). [1] Расширение CAG повторов из цитозин - аденин - гуанин (известный как расширение тринуклеотид повторов ) в гене , кодирующем результатов гентингтина белка в ненормальном мутантного белка (mHtt), который постепенно повреждает клетки мозгас помощью ряда возможных механизмов. [7] [10] Диагноз ставится на основании генетического тестирования , которое можно провести в любое время, независимо от наличия симптомов. [5] Этот факт вызывает несколько этических споров: возраст, в котором человек считается достаточно зрелым, чтобы выбрать тестирование; имеют ли родители право на тестирование своих детей; и управление конфиденциальностью и раскрытием результатов тестирования. [2]

Лекарства от HD неизвестно, и на более поздних стадиях требуется постоянный уход. [2] Лечение может облегчить некоторые симптомы, а в некоторых улучшить качество жизни . [3] Лучшим доказательством лечения проблем с движением является тетрабеназин . [3] HD поражает от 4 до 15 человек европейского происхождения на 100 000 человек. [1] [3] Это редкость среди японцев, а частота встречаемости в Африке неизвестна. [3] Заболевание одинаково поражает мужчин и женщин. [3] Осложнения, такие как пневмония , болезни сердца и физические травмы в результате падений, сокращают продолжительность жизни. [3] Самоубийствоявляется причиной смерти примерно в 9% случаев. [3] Смерть обычно наступает через 15–20 лет после того, как болезнь была впервые обнаружена. [4]

Самое раннее известное описание болезни было в 1841 году американским врачом Чарльзом Оскаром Уотерсом. [11] Состояние было подробно описано в 1872 году американским врачом Джорджем Хантингтоном . [11] Генетическая основа была открыта в 1993 году совместными международными усилиями под руководством Фонда наследственных болезней . [12] [13] Исследовательские и вспомогательные организации начали формироваться в конце 1960-х годов для повышения осведомленности общественности, оказания поддержки отдельным людям и их семьям и содействия исследованиям. [14] [13] Направления исследований включают определение точного механизма заболевания, улучшение моделей на животных.для помощи в исследованиях, тестировании лекарств для лечения симптомов или замедления прогрессирования заболевания, а также в изучении таких процедур, как терапия стволовыми клетками с целью замены поврежденных или потерянных нейронов. [12]

Признаки и симптомы [ править ]

Признаки и симптомы болезни Хантингтона чаще всего становятся заметными в возрасте от 30 до 50 лет, но они могут начаться в любом возрасте [4] и проявляться в виде триады моторных, когнитивных и психиатрических симптомов. [15] В 50% случаев первыми появляются психиатрические симптомы. [15] Их прогрессирование часто описывается на ранних, средних и поздних стадиях с более ранней продромальной фазой. [2] На ранних стадиях происходят тонкие изменения личности, проблемы с познанием и физическими навыками, раздражительность и перепады настроения, которые могут остаться незамеченными [16] [17]и они обычно предшествуют двигательным симптомам. [18] Почти у всех, кто страдает HD, в конечном итоге проявляются схожие физические симптомы, но начало, прогрессирование и степень когнитивных и поведенческих симптомов значительно различаются у разных людей. [19] [20]

Наиболее характерными начальными физическими симптомами являются резкие, случайные и неконтролируемые движения, называемые хореей . [8] Многие люди не осознают своих непроизвольных движений или им мешают. [1] Поначалу хорея может проявляться как общее беспокойство, небольшие непреднамеренно инициированные или незавершенные движения, отсутствие координации или замедленные саккадические движения глаз . [21] Эти незначительные двигательные аномалии обычно предшествуют более очевидным признакам двигательной дисфункции как минимум на три года. [19] Явное появление таких симптомов, как ригидность, извивающиеся движения или неправильное положение тела, появляются по мере прогрессирования расстройства. [21]Это признаки того, что система мозга, отвечающая за движение, была затронута. [22] Психомоторные функции ухудшаются, так что любое действие, требующее мышечного контроля, нарушается. Общие последствия - физическая нестабильность, ненормальное выражение лица и трудности с жеванием, глотанием и речью . [21] Нарушения сна и потеря веса также являются сопутствующими симптомами. [23] Проблемы с питанием обычно вызывают потерю веса и могут привести к недоеданию. [24] [25] Юношеская HD обычно прогрессирует более быстрыми темпами с большим когнитивным снижением, и хорея проявляется ненадолго, если вообще проявляется; Вестфальский вариант замедленности движений , ригидности и тремора более типичен для ювенильной HD, как и судороги . [21] [23]

Когнитивные способности прогрессируют и обычно переходят в слабоумие . [3] Особенно страдают исполнительные функции , которые включают планирование, когнитивную гибкость, абстрактное мышление , усвоение правил, инициирование соответствующих действий и запрещение несоответствующих действий. [22] По мере прогрессирования болезни, как правило, появляются нарушения памяти . Отмеченные нарушения варьируются от кратковременной памяти дефицита в долгосрочной памяти трудности, в том числе дефицит в эпизодических (память своей жизни), процессуальной (память тела о том , как осуществлять деятельность), ирабочая память . [22]

Сообщаемые нейропсихиатрические признаки включают тревогу , депрессию , сниженное проявление эмоций , эгоцентризм , агрессию и компульсивное поведение , последнее из которых может вызывать или усугублять зависимости , включая алкоголизм , азартные игры и гиперсексуальность . [26] Также наблюдались трудности с распознаванием негативных эмоций других людей. [22] Распространенность этих симптомов сильно варьирует между исследованиями, с оцениваемым ставком по продолжительности жизни распространенностипсихические расстройства от 33 до 76%. [26] Для многих больных и их семей эти симптомы являются одними из самых тревожных аспектов болезни, часто влияющих на повседневную жизнь и являющихся причиной помещения в лечебное учреждение . [26] Ранние поведенческие изменения при HD приводят к повышенному риску самоубийства. [8] Часто люди теряют осведомленность о хорее, когнитивных и эмоциональных нарушениях. [27]

Мутантный хантингтин экспрессируется по всему телу и связан с аномалиями в периферических тканях, которые непосредственно вызваны такой экспрессией вне мозга. Эти аномалии включают атрофию мышц , сердечную недостаточность , нарушение толерантности к глюкозе , потерю веса , остеопороз и атрофию яичек . [28]

Генетика [ править ]

У каждого есть две копии гена хантингтина ( HTT ), который кодирует белок хантингтина (Htt). HTT также называют геном HD и геном IT15 (интересный транскрипт 15). Частью этого гена является повторяющийся участок, называемый экспансией тринуклеотидного повтора - короткий повтор, длина которого варьируется от человека к человеку и может меняться от поколения к поколению. Если повтор присутствует в здоровом гене, динамическая мутация может увеличить количество повторов и привести к дефектному гену. Когда длина этого повторяющегося участка достигает определенного порога, он производит измененную форму белка, называемую мутантным белком хантингтина (mHtt). Различные функции этих белков являются причиной патологических изменений, которые, в свою очередь, вызывают симптомы болезни. Мутация при болезни Гентингтона является генетически доминантной и почти полностью проникающей ; мутация любого из HTT человекааллели вызывают заболевание. Он наследуется не по полу, а по длине повторяющегося участка гена, поэтому на его серьезность может влиять пол пораженного родителя. [21]

Генетическая мутация [ править ]

HD является одним из нескольких нарушений , связанных с тринуклеотидным повторением , которые вызваны длиной повторяющегося участка гена, превышающей нормальный диапазон. [21] НТТ ген расположен на коротком плече на хромосоме 4 [21] на 4p16.3. HTT содержит последовательность из трех оснований ДНК - цитозин-аденин-гуанин (CAG), повторяющуюся несколько раз (т.е. ... CAGCAGCAG ...), известную как тринуклеотидный повтор. [21] CAG - это трехбуквенный генетический код ( кодон ) аминокислоты глютамина , поэтому их последовательность приводит к образованию цепи глутамина, известной какполиглутаминовый тракт (или тракт polyQ) и повторяющаяся часть гена, область polyQ . [29]

График, показывающий вверху нормальный диапазон повторов и вызывающий заболевание диапазон повторов.
Классификация тринуклеотидных повторов и результирующий статус заболевания в зависимости от количества повторов CAG [21]
Количество повторовКлассификацияСтатус болезниРиск для потомства
<27НормальныйНе пострадаетНикто
27–35СреднийНе пострадаетПовышенный, но <50%
36–39Пониженная проницаемостьМожет или не может быть затронут50%
40+Полная пенетрантностьБудет затронуто50%

Как правило, у людей в области polyQ присутствует менее 36 повторяющихся глутаминов, что приводит к выработке цитоплазматического белка хантингтина. [21] Однако последовательность из 36 или более глутаминов приводит к продукции белка с различными характеристиками. [21] Эта измененная форма, называемая мутантным хантингтином (mHtt), увеличивает скорость распада определенных типов нейронов . Области мозга имеют разное количество и зависят от этих типов нейронов, и на них влияют соответственно. [21]Как правило, количество повторов CAG связано с тем, насколько сильно затронут этот процесс, и составляет около 60% вариации возраста появления симптомов. Оставшаяся вариация связана с окружающей средой и другими генами, которые модифицируют механизм HD. [21] Приблизительно от 36 до 39 повторов приводят к форме заболевания с пониженной пенетрантностью, с гораздо более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов. В некоторых случаях начало может быть настолько поздним, что симптомы даже не заметны. [21] При очень большом количестве повторов (более 60) начало HD может произойти в возрасте до 20 лет, что называется ювенильным HD. Ювенильная HD обычно относится к Вестфальскому варианту, который характеризуется медленностью движений, ригидностью и тремором. Это около 7% носителей HD. [30] [31]

Наследование [ править ]

Болезнь Хантингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Вероятность того, что каждое потомство унаследует пораженный ген, составляет 50%. Наследование не зависит от пола, а фенотип не пропускает поколения.

Болезнь Хантингтона имеет аутосомно-доминантное наследование, что означает, что больной человек обычно наследует одну копию гена с расширенным тринуклеотидным повтором (мутантный аллель ) от пораженного родителя. [21] Поскольку пенетрантность мутации очень высока, те, у кого есть мутировавшая копия гена, будут болеть. При этом типе наследования каждое потомство пораженного человека имеет 50% -ный риск наследования мутантного аллеля, поэтому страдает заболеванием (см. Рисунок). Эта вероятность не зависит от пола. [32]

Тринуклеотидные CAG-повторы с нумерацией более 28 нестабильны во время репликации , и эта нестабильность увеличивается с увеличением количества присутствующих повторов. [21] Это обычно приводит к новым расширениям по мере прохождения поколений ( динамические мутации ) вместо воспроизведения точной копии тринуклеотидного повтора. [21] Это приводит к изменению количества повторов в последовательных поколениях, так что здоровый родитель с «промежуточным» количеством повторов (28–35) или «пониженной пенетрантностью» (36–40) может передавать копию гена с увеличением количества повторов, продуцирующих полностью пенетрантный HD. [21] Такое увеличение количества повторов (и, следовательно, более ранний возраст началаи тяжесть заболевания) в последующих поколениях называется генетическим ожиданием . [1] Нестабильность больше в сперматогенезе, чем в оогенезе ; [21] аллели, наследуемые по материнской линии, обычно имеют одинаковую длину повтора, тогда как аллели, унаследованные от отца, имеют более высокий шанс увеличения длины. [21] [33] Редко болезнь Хантингтона вызвана новой мутацией , когда ни один из родителей не имеет более 36 повторов CAG. [34]

В редких ситуациях, когда оба родителя имеют расширенный ген HD, риск увеличивается до 75%, а когда у любого из родителей есть две расширенные копии, риск составляет 100% (затронуты все дети). Люди с пораженными обоими генами редки. Некоторое время считалось, что HD является единственным заболеванием, при котором наличие второго мутированного гена не влияет на симптомы и прогрессирование [35], но с тех пор было обнаружено, что он может влиять на фенотип и скорость прогрессирования. [21] [36]

Механизмы [ править ]

Белок Хантингтин взаимодействует с более чем 100 другими белками и, по-видимому, выполняет несколько функций. [37] Поведение мутировавшего белка (mHtt) до конца не изучено, но он токсичен для определенных типов клеток, особенно для клеток мозга . Раннее повреждение наиболее очевидно в подкорковых базальных ганглиях , первоначально в полосатом теле , но по мере прогрессирования заболевания поражаются и другие области мозга, включая области коры головного мозга . Ранние симптомы связаны с функциями полосатого тела и его корковых связей, а именно с контролем над движением, настроением и высшими когнитивными функциями. [21] Метилирование ДНК также, по-видимому, изменяется при HD.[38]

Функция Хантингтина [ править ]

Смотрите также: Хантингтин § Функция

Htt экспрессируется во всех клетках, причем самые высокие концентрации обнаруживаются в головном мозге и семенниках , а умеренные - в печени , сердце и легких . Его функции неясны, но он действительно взаимодействует с белками, участвующими в транскрипции, передаче сигналов в клетке и внутриклеточной транспортировке . [39] У животных, генетически модифицированных для проявления HD, было идентифицировано несколько функций Htt. [40] У этих животных Htt важен для эмбрионального развития, так как его отсутствие связано с эмбриональной смертью. Каспаза , фермент, который играет роль в катализеапоптоз , как полагают, активируется мутировавшим геном посредством повреждения системы убиквитин-протеаза. Он также действует как антиапоптотический агент, предотвращающий запрограммированную гибель клеток, и контролирует выработку нейротрофического фактора мозга , белка, который защищает нейроны и регулирует их образование во время нейрогенеза . Htt также облегчает синаптический везикулярный транспорт и синаптическую передачу и контролирует транскрипцию нейрональных генов. [40] Если экспрессия Htt повышена, клетки мозгавыживаемость улучшается, а эффекты mHtt снижаются, тогда как, когда экспрессия Htt снижается, результирующие характеристики становятся более заметными в присутствии mHtt. [40] Соответственно, считается, что заболевание вызвано не недостаточной выработкой Htt, а токсическим усилением функции mHtt в организме. [21]

Изменения сотовой связи [ править ]

Микроскопическое изображение нейрона с телом включения (окрашено в оранжевый цвет), вызванным HD, ширина изображения 250  мкм.

Токсическое действие mHtt может проявляться и вызывать патологию HD через множественные клеточные изменения. [41] [42] В своей мутантной (расширенной полиглутамином) форме белок более склонен к расщеплению, что приводит к образованию более коротких фрагментов, содержащих расширение полиглутамина. [41] Эти белковые фрагменты имеют склонность к неправильной укладке и агрегации, в результате чего образуются фибриллярные агрегаты, в которых ненативные β-цепи полиглутамина из нескольких белков связаны вместе водородными связями. [10] Эти агрегаты имеют ту же фундаментальную архитектуру кросс- бета-амилоида, что и при других заболеваниях, связанных с отложением белка . Со временем агрегаты накапливаются, образуятельца включения внутри клеток, что в конечном итоге нарушает функцию нейронов. [41] [10] Нейронные включения вызывают косвенное вмешательство. Тельца включения были обнаружены как в ядре клетки, так и в цитоплазме . [41] Тельца включения в клетках мозга являются одним из самых ранних патологических изменений, и некоторые эксперименты показали, что они могут быть токсичными для клетки, но другие эксперименты показали, что они могут образовываться как часть защитного механизма организма и помогать защищать клетки. [41]

Было идентифицировано несколько путей, с помощью которых mHtt может вызывать гибель клеток. К ним относятся эффекты на белки-шапероны , которые помогают сворачивать белки и удалять неправильно свернутые; взаимодействие с каспазами , которые играют роль в процессе удаления клеток ; то токсические эффекты глутамина на нервные клетки ; нарушение выработки энергии внутри клеток; и влияние на экспрессию генов. [10] [43]

Было обнаружено, что мутантный белок хантингтин играет ключевую роль в митохондриальной дисфункции . [39] Нарушение митохондриального транспорта электронов может привести к более высокому уровню окислительного стресса и высвобождению активных форм кислорода . [44]

Глутамин , как известно, эксайтотоксический , когда присутствует в больших количествах, и Excitotoxins причиной повреждения многочисленных клеточных структур. Глютамин не обнаруживается в чрезмерно высоких количествах при HD, но взаимодействия измененного белка хантингтина с многочисленными белками в нейронах приводят к повышенной уязвимости к глутамину. Считается, что повышенная уязвимость приводит к эксайтотоксическим эффектам от нормального уровня глутамина. [10]

Макроскопические изменения [ править ]

Смотрите также: Болезнь базальных ганглиев
Область мозга, наиболее поврежденная при ранней стадии болезни Хантингтона, - это дорсальное полосатое тело, состоящее из хвостатого ядра и скорлупы .

Первоначально повреждение головного мозга является регионально-специфичным, при этом в первую очередь поражается дорсальное полосатое тело подкорковых базальных ганглиев , а затем кортикальное поражение во всех областях. [45] [46] Другие пораженные области базальных ганглиев включают черную субстанцию ; корковое поражение включает корковые слои 3, 5 и 6 ; также очевидно вовлечение гиппокампа , клеток Пуркинье в мозжечок , латеральных туберальных ядер гипоталамуса и частей таламуса . [21]Эти области поражаются в соответствии с их структурой и типами нейронов, которые они содержат, уменьшаясь в размере по мере потери клеток. [21] Средние шиповатые нейроны полосатого тела являются наиболее уязвимыми, особенно те, которые выступают в сторону внешнего бледного шара , при этом интернейроны и шиповатые клетки, выступающие во внутренний бледный шар , страдают меньше. [21] [47] HD также вызывает аномальное увеличение в астроциты и активации иммунных клеток мозга, микроглии . [48]

Базальные ганглии играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Их функции до конца не изучены, но теории предполагают, что они являются частью когнитивной исполнительной системы [22] и моторной цепи. [49]Базальные ганглии обычно подавляют большое количество цепей, генерирующих определенные движения. Чтобы инициировать определенное движение, кора головного мозга посылает сигнал в базальные ганглии, который вызывает снятие торможения. Повреждение базальных ганглиев может вызвать беспорядочное и неконтролируемое снятие или восстановление запретов, что приводит к неуклюжему началу движения или движениям, которые могут быть непреднамеренно инициированы, или к остановке движения до или после его предполагаемого завершения. Накапливающееся повреждение этой области вызывает характерные беспорядочные движения, связанные с HD, известные как хорея, дискинезия . [49]Из-за неспособности базальных ганглиев подавлять движения люди, пораженные им, неизбежно испытывают снижение способности говорить и глотать пищу и жидкости (дисфагия). [50]

Нарушение регуляции транскрипции [ править ]

CREB-связывающий белок (CBP), корегулятор транскрипции, необходим для функционирования клетки, поскольку в качестве коактиватора на значительном количестве промоторов он активирует транскрипцию генов путей выживания. [43] Кроме того, аминокислоты, которые образуют CBP, включают полоску из 18 глутаминов. Таким образом, глутамины на CBP напрямую взаимодействуют с увеличенным количеством глутамина в цепи HTT, и CBP удаляется из своего типичного местоположения рядом с ядром. [51] В частности, CBP содержит домен ацетилтрансферазы, с которым HTT связывается через свой полиглутаминсодержащий домен. [52] Вскрытие мозга людей, перенесших болезнь Хантингтона, также показало невероятно низкое количество CBP.[51] Кроме того, когда CBP сверхэкспрессируется, гибель, вызванная полиглутамином, снижается, что дополнительно демонстрирует, что CBP играет важную роль в болезни Хантингтона и нейронов в целом. [43]

Диагноз [ править ]

Диагноз начала HD может быть установлен после появления физических симптомов, характерных для данного заболевания. [21] Генетическое тестирование может быть использовано для подтверждения физического диагноза, если семейная история HD отсутствует. Еще до появления симптомов генетическое тестирование может подтвердить, несет ли человек или эмбрион расширенную копию тринуклеотидного повтора (CAG) в гене HTT , который вызывает заболевание. Генетическое консультированиедоступен для предоставления рекомендаций и рекомендаций на протяжении всей процедуры тестирования, а также о последствиях подтвержденного диагноза. Эти последствия включают влияние на психологию человека, карьеру, решения в области планирования семьи, родственников и отношения. Несмотря на доступность досимптоматического тестирования, только 5% из тех, кто подвержен риску унаследовать HD, выбирают это. [21]

Клинический [ править ]

Коронарный разрез МРТ- сканирования мозга пациента с HD, показывающий атрофию головок хвостатых ядер , увеличение лобных рогов боковых желудочков (гидроцефалия ex vacuo ) и генерализованная атрофия коры головного мозга [53]

Физическое обследование , иногда в сочетании с психологической экспертизой , может определить , является ли началось наступление болезни. [21] Чрезмерные непреднамеренные движения любой части тела часто являются причиной обращения за медицинской помощью. Если они резкие, случайные по времени и распределению, они предполагают диагноз HD. Когнитивные или поведенческие симптомы редко являются первыми диагностированными симптомами; они обычно распознаются только задним числом или когда они развиваются дальше. Степень прогрессирования болезни можно измерить с помощью единой шкалы оценки болезни Хантингтона, которая обеспечивает общую систему оценок, основанную на моторных, поведенческих, когнитивных и функциональных оценках. [54] [55] Медицинская визуализация , такая как компьютерная томография или МРТ , может показать атрофию хвостатых ядер на ранней стадии заболевания, как показано на иллюстрации справа, но эти изменения сами по себе не являются диагностикой HD. Церебральную атрофию можно увидеть на поздних стадиях заболевания. Функциональные методы нейровизуализации , такие как функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), могут показать изменения активности мозга до появления физических симптомов, но они являются экспериментальными инструментами и не используются в клинической практике. [21]

Прогностическое генетическое тестирование [ править ]

Поскольку HD следует аутосомно-доминантному типу наследования, у людей, которые подвержены риску наследования, существует сильная мотивация искать диагноз. Генетический тест на HD состоит из анализа крови, который подсчитывает количество повторов CAG в каждом из аллелей HTT . [56] Пороговые значения даны следующим образом:

  • При 40 или более повторах CAG существует аллель полной пенетрантности (FPA). [57] Обычно к этому случаю относятся « положительный тест » или «положительный результат». Положительный результат не считается диагнозом, так как он может быть получен за десятилетия до появления симптомов. Однако отрицательный результат теста означает, что человек не несет расширенной копии гена и у него не разовьется HD. [21] Тест скажет человеку, у которого изначально была 50% вероятность унаследовать болезнь, если его риск возрастет до 100% или будет устранен. У людей с положительным результатом теста на заболевание когда-нибудь в течение жизни разовьется HD, при условии, что они проживут достаточно долго для появления болезни. [21]
  • При 36–39 повторах неполная или пониженная аллель пенетрантности (RPA) может вызывать симптомы, как правило, в более позднем возрасте. [57] Максимальный риск составляет 60% того, что у человека с РПА появятся симптомы в возрасте 65 лет, и 70% - в 75 лет. [57]
  • При 27-35 повторах промежуточный аллель (IA) или большой нормальный аллель не связан с симптоматическим заболеванием у тестируемого человека, но может расширяться при дальнейшем наследовании, давая симптомы у потомства. [57]
  • При 26 или меньшем количестве повторов результат не связан с HD. [57]

Тестирование до появления симптомов - событие, которое меняет жизнь, и это очень личное решение. [21] Основная причина выбора тестирования на HD - помощь в выборе карьеры и семьи. [21] До 1993 года не существовало тестов для определения того, несут ли они ген Хантингтона. В то время опросы показали, что 50–70% людей из группы риска были бы заинтересованы в прохождении тестирования, но, поскольку было предложено прогностическое тестирование, гораздо меньшее число желающих пройти тестирование. [58] Более 95% людей с риском наследования HD не проходят тестирование, в основном из-за отсутствия лечения. [21]Ключевой проблемой является беспокойство человека по поводу незнания, разовьется ли у него в конечном итоге HD, по сравнению с влиянием положительного результата. [21] Независимо от результата было установлено, что уровень стресса ниже через два года после тестирования, но риск суицида увеличивается после положительного результата теста. [21] Лица, у которых установлено не унаследованное заболевание, могут испытывать чувство вины выжившего по отношению к членам семьи, которые затронуты этим заболеванием. [21] Другие факторы, принимаемые во внимание при рассмотрении вопроса о тестировании, включают возможность дискриминации и последствия положительного результата, что обычно означает, что у родителя есть пораженный ген, и что братья и сестры индивида будут подвергаться риску унаследовать его.[21] В одном исследовании генетическая дискриминация была обнаружена у 46% людей из группы риска по болезни Хантингтона. Это происходило чаще в личных отношениях, чем при страховании здоровья или трудовых отношениях. [59] Генетическое консультирование при БГ может предоставить информацию, советы и поддержку для первоначального принятия решения, а затем, если таковое будет выбрано, на всех этапах процесса тестирования. [60] Из-за последствий этого теста пациенты, которые хотят пройти тестирование, должны пройти три сеанса консультирования, которые предоставляют информацию о болезни Хантингтона. [61]

Консультации и рекомендации по использованию генетического тестирования на HD стали моделями для других генетических заболеваний, таких как аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия . [21] [62] [63] Пресимптоматическое тестирование HD также повлияло на тестирование других заболеваний с генетическими вариантами, таких как поликистоз почек , семейная болезнь Альцгеймера и рак груди . [62] Европейская сеть качества молекулярной генетики опубликовала ежегодную схему внешней оценки качества для молекулярно-генетического тестирования на это заболевание и разработала рекомендации по передовой практике генетического тестирования на HD, чтобы помочь в тестировании и сообщении результатов. [64]

Преимплантационная генетическая диагностика [ править ]

Эмбрионы, полученные с использованием экстракорпорального оплодотворения, могут быть генетически протестированы на HD с использованием преимплантационной генетической диагностики . Этот метод, при котором одна или две клетки извлекаются из обычно 4-8-клеточного эмбриона и затем проверяются на генетическую аномалию, затем может быть использован, чтобы гарантировать, что эмбрионы, пораженные генами HD, не имплантированы, поэтому любое потомство не унаследует болезнь. Некоторые формы доимплантационной генетической диагностики - тестирование на неразглашение или исключение - позволяют людям из группы риска иметь потомство без HD безраскрытие собственного родительского генотипа, не давая информации о том, суждено ли им самим развить HD. В тесте исключения ДНК эмбриона сравнивается с ДНК родителей, бабушек и дедушек, чтобы избежать наследования хромосомной области, содержащей ген HD, от пораженной бабушки и дедушки. В тестах на неразглашение информации в матке заменяются только здоровые эмбрионы, в то время как родительский генотип и, следовательно, родительский риск HD никогда не раскрываются. [65] [66]

Пренатальное тестирование [ править ]

Также возможно получение пренатального диагноза для эмбриона или плода в утробе матери с использованием генетического материала плода, полученного путем отбора проб ворсинок хориона . Амниоцентез может быть выполнен , если беременность дальше, в течение 14-18 недель. Эта процедура исследует околоплодные воды, окружающие ребенка, на предмет признаков мутации HD. [67] Это также можно сочетать с тестированием исключения, чтобы избежать раскрытия родительского генотипа. Пренатальное тестирование может быть выполнено, когда родителям был поставлен диагноз HD, когда у них было генетическое тестирование, показывающее расширение HTT.ген, или когда у них есть 50% шанс унаследовать болезнь. Родителей можно проконсультировать о возможных вариантах, в том числе о прерывании беременности , и о трудностях ребенка с идентифицированным геном. [68] [69]

Кроме того, при беременности с повышенным риском из-за пораженного партнера-мужчины неинвазивная пренатальная диагностика может быть выполнена путем анализа внеклеточной ДНК плода в образце крови, взятой у матери (посредством венепункции ) между 6 и 12 неделями беременности. [57] Он не имеет связанного с процедурой риска выкидыша. [57]

Дифференциальный диагноз [ править ]

Около 99% диагнозов HD, основанных на типичных симптомах и семейном анамнезе заболевания, подтверждаются генетическим тестированием на наличие расширенного тринуклеотидного повтора, вызывающего HD. Большинство из оставшихся называется HD-подобными (HDL) синдромами . [21] [70] Причина большинства заболеваний ЛПВП неизвестна, но болезни с известными причинами связаны с мутациями в гене прионного белка (HDL1), гене юнктофилина 3 (HDL2), рецессивно наследуемом неизвестном гене (только HDL3). обнаружен в двух семействах и плохо изучен), и ген, кодирующий белок, связывающий боксы ТАТА ( SCA17, иногда называемый HDL4). Другие аутосомно-доминантные заболевания, которые могут быть ошибочно диагностированы как HD, - это дентаторубрально-паллидолизианская атрофия и нейроферритинопатия . Кроме того, некоторые аутосомно-рецессивные расстройства напоминают спорадические случаи HD. К ним относятся акантоцитоз хореи и нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой . Одно из Х-сцепленных расстройств этого типа - синдром Маклеода . [70]

Управление [ править ]

Иллюстрация из истории болезни человека с болезнью Хантингтона в 1977 г.

Существуют методы лечения, позволяющие уменьшить тяжесть некоторых симптомов БГ. [71] Для многих из этих методов лечения доказательства, подтверждающие их эффективность в лечении симптомов HD, являются неполными. [21] [72] По мере того, как болезнь прогрессирует, способность заботиться о себе снижается, и становится все более необходим тщательно управляемый междисциплинарный уход . [21] Хотя относительно немного исследований упражнений и методов лечения показали, что они полезны для реабилитации когнитивных симптомов HD, некоторые данные показывают пользу физиотерапии , трудотерапии и логопедии . [21]

Терапия [ править ]

Потеря веса и проблемы с питанием из-за дисфагии и другой мышечной дискоординации являются обычным явлением, что делает управление питанием все более важным по мере развития болезни. [21] агенты Загустители могут быть добавлены к жидкости, так как более толстые жидкости легче и безопаснее глотать. [21] Напоминание пострадавшему о том, что он должен есть медленно и брать в рот более мелкие кусочки пищи, также может быть полезным для предотвращения удушья. [21] Если прием пищи становится слишком опасным или неудобным, можно использовать чрескожную эндоскопическую гастростомию . Эта питательная трубка, постоянно прикрепленная через брюшную полость к желудку , снижает риск аспирации.питание и обеспечивает лучшее управление питанием. [73] Рекомендуется оценка и лечение патологами речи, имеющими опыт лечения болезни Хантингтона. [21]

Люди с болезнью Хантингтона могут обратиться к физиотерапевту, чтобы узнать о неинвазивных и немедикаментозных способах лечения физических симптомов. Физиотерапевты могут проводить оценку риска падений и предотвращать их, а также выполнять упражнения на укрепление, растяжку и сердечно-сосудистые упражнения. При необходимости могут быть прописаны вспомогательные средства для ходьбы . Также физиотерапевты назначают дыхательные упражнения и техники очистки дыхательных путей при развитии респираторных проблем. [74] Европейская сеть HD подготовила согласованные рекомендации по физиотерапии при болезни Хантингтона . [74] Цели ранней реабилитациивмешательства - это предотвращение потери функции. Участие в программах реабилитации на ранней и средней стадии заболевания может быть полезным, так как способствует долгосрочному поддержанию двигательной и функциональной работоспособности. Реабилитация на поздней стадии направлена ​​на компенсацию двигательных и функциональных потерь. [75] Для долгосрочного независимого ведения терапевт может разработать программы домашних упражнений для подходящих людей. [76]

Кроме того, все большее число людей с HD обращаются к паллиативной помощи, которая направлена ​​на улучшение качества жизни за счет лечения симптомов и стресса серьезного заболевания в дополнение к другим видам лечения. [77]

Лекарства [ править ]

Химическая структура тетрабеназина , одобренного соединения для лечения хореи при HD

Тетрабеназин был одобрен в 2000 г. для лечения хореи при болезни Хантингтона в ЕС, а в 2008 г. - в США. [78] К другим препаратам, которые помогают уменьшить хорею, относятся антипсихотические препараты и бензодиазепины . [17] Такие соединения, как амантадин или ремасемид , все еще исследуются, но уже показали предварительные положительные результаты. [21] Гипокинезию и ригидность, особенно у несовершеннолетних, можно лечить противопаркинсоническими препаратами, а миоклонический гиперкинез можно лечить с помощью вальпроевой кислоты . [17] Предварительные доказательства найденыэтил эйкозапентаеновая кислота для улучшения двигательных симптомов в течение одного года. [79] В 2017 г. FDA одобрило дейетрабеназин, более тяжелую форму тетрабеназина для лечения хореи при HD. [80] Он продается под названием Austedo и является первым низкомолекулярным препаратом, получившим одобрение FDA США. [81]

Психиатрические симптомы можно лечить с помощью лекарств, аналогичных тем, которые используются в общей популяции. [21] [72] Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и миртазапин рекомендованы при депрессии, а атипичные антипсихотики рекомендуются при психозах и поведенческих проблемах. [72] Рекомендуется участие специалиста в области психоневрологии, поскольку людям может потребоваться длительное лечение с использованием комбинации нескольких препаратов. [21]

Образование [ править ]

Семьи людей и общество в целом, которые унаследовали или находятся в группе риска наследования HD, имеют опыт HD в течение нескольких поколений, но могут не знать о недавних достижениях в понимании болезни и о доступности генетического тестирования. Генетическое консультирование приносит пользу этим людям, обновляя их знания, стремясь развеять любые необоснованные убеждения, которые они могут иметь, и помогая им обдумать свои будущие варианты и планы. Программа обучения пациентов по болезни Хантингтона была создана, чтобы помочь обучить членов семьи, лиц, осуществляющих уход, и тех, у кого диагностирована болезнь Хантингтона. [82] Также рассматривается информация о вариантах планирования семьи, организации ухода и других аспектах. [21] [83]

Прогноз [ править ]

Длина тринуклеотидного повтора составляет 60% вариации возраста появления симптомов и скорости их развития. Более длительное повторение приводит к более раннему возрасту начала и более быстрому прогрессированию симптомов. [21] [84] Люди с более чем шестидесяти повторениями часто заболевают до 20 лет, в то время как у лиц с менее чем 40 повторами симптомы могут оставаться бессимптомными. [85] Остальные вариации связаны с факторами окружающей среды и другими генами, которые влияют на механизм заболевания. [21]

Ожидаемая продолжительность жизни при HD обычно составляет около 20 лет после появления видимых симптомов. [21] Большинство опасных для жизни осложнений возникает из-за координации мышц и, в меньшей степени, из-за поведенческих изменений, вызванных снижением когнитивной функции. Самый большой риск - пневмония , которая приводит к смерти у одной трети людей с HD. Поскольку способность синхронизировать движения ухудшается, трудности с очисткой легких и повышенный риск аспирации еды или питья увеличивают риск заражения пневмонией. Второй по величине риск - сердечные заболевания , от которых умирает почти четверть людей с HD. [21] Самоубийствоявляется третьей по значимости причиной смертельных исходов: 7,3% людей с HD покончили с собой и до 27% пытались это сделать. В какой степени суицидальные мысли зависят от поведенческих симптомов, неясно, поскольку они указывают на желание пациента избежать более поздних стадий заболевания. [86] [87] [88] Другие связанные риски включают удушье, физические травмы в результате падений и недоедание. [21]

Эпидемиология [ править ]

Позднее начало болезни Гентингтона означает, что она обычно не влияет на репродуктивную функцию. [21] Распространенность БГ во всем мире составляет 5–10 случаев на 100 000 человек, [89] [90], но сильно варьируется географически в результате этнической принадлежности, местной миграции и прошлых моделей иммиграции. [21] Распространенность у мужчин и женщин одинакова. Частота встречаемости выше всего у народов западноевропейского происхождения, в среднем около семи на 100 000 человек, и ниже в остальном мире; например, один на миллион человек азиатского и африканского происхождения. Эпидемиологическое исследование распространенности болезни Хантингтона в Великобритании в период с 1990 по 2010 год в 2013 г. показало, что средняя распространенность в Великобритании составляла 12,3 на 100 000 человек.[21] [91] Кроме того, в некоторых локализованных районах распространенность намного выше, чем в среднем по региону. [21] Один из самых высоких показателей заболеваемости наблюдается в изолированных популяциях в районе озера Маракайбо в Венесуэле , где HD поражает до 700случаевна 100 000 человек. [21] [92] Другие области высокой локализации были обнаружены в Тасмании и определенных регионах Шотландии , Уэльса и Швеции . [88] Повышенная распространенность в некоторых случаях происходит из-за эффекта местного основателя , исторической миграции носителей в зону географической изоляции.. [88] [93] Некоторые из этих носителей были прослежены на сотни лет назад с помощью генеалогических исследований. [88] Генетические гаплотипы также могут дать ключ к разгадке географических вариаций распространенности. [88] [94] Исландия , напротив, имеет довольно низкую распространенность - 1 на 100 000, несмотря на тот факт, что исландцы как народ произошли от ранних германских племен Скандинавии, которые также дали начало шведам ; все случаи, за исключением одного, произошедшего почти два столетия назад, произошли от потомков пары, жившей в начале XIX века. [95] Финляндиятакже имеет низкий уровень заболеваемости - всего 2,2 на 100 000 человек. [96]

До открытия генетического теста статистика могла включать только клинический диагноз, основанный на физических симптомах и семейном анамнезе БГ, за исключением тех, кто умер от других причин до постановки диагноза. Теперь эти случаи можно включать в статистику; и по мере того, как тест становится более доступным, оценки распространенности и заболеваемости могут увеличиваться. [88] [97]

История [ править ]

В 1872 году Джордж Хантингтон описал это заболевание в своей первой статье « О хореи » в возрасте 22 лет [98].

Хотя HD был признан заболеванием, по крайней мере, со времен средневековья , причина этого заболевания до недавнего времени была неизвестна. Болезнь Хантингтона на протяжении всей своей истории носила разные имена, так как понимание болезни изменилось. Первоначально БГ называли просто «хореей» от резких танцевальных движений, связанных с болезнью, но также называли «наследственной хореей» и «хронической прогрессирующей хореей». [99] Первое определенное упоминание HD было в письме Чарльза Оскара Уотерса , опубликованном в первом издании « Медицинской практики Робли Данглисона ».в 1842 г. Уотерс описал «форму хореи, вульгарно называемую магрумом», включая точные описания хореи, ее прогрессирования и сильной наследственности. [100] В 1846 году Чарльз Горман заметил, что более высокая распространенность, по-видимому, наблюдается в определенных регионах. [100] Независимо от Гормана и Уотерса, студентов Данглисона в Медицинском колледже Джефферсона в Филадельфии, [101] Йохан Кристиан Лунд также произвел раннее описание в 1860 году. [100] Он особо отметил, что в Сетесдален , уединенной горной долине в Норвегии., высокая распространенность деменции была связана с паттерном подергивания двигательных расстройств, который передавался по наследству. [102]

Первое подробное описание болезни было сделано Джорджем Хантингтоном в 1872 году. Изучив совокупный медицинский анамнез нескольких поколений семьи, демонстрирующей похожие симптомы, он понял, что их состояния должны быть связаны; он представил свое подробное и точное определение болезни в качестве своей первой статьи. Хантингтон описал точный образец наследования аутосомно-доминантного заболевания за много лет до повторного открытия учеными менделевского наследования .

О его наследственной природе. Когда один или оба родителя проявляют проявления болезни ... одно или несколько потомков почти неизменно страдают от болезни ... Но если по какой-то причине эти дети проживут жизнь без нее, нить оборвется, и внуки и правнуки первых шейкеров могут быть уверены, что они свободны от болезни. [98] [103]

Сэра Уильяма Ослера интересовали расстройство и хорея в целом, и он был впечатлен статьей Хантингтона, в которой говорилось: «В истории медицины есть несколько случаев, когда болезнь описывалась более точно, графически или более кратко». [100] [104] Неизменный интерес Ослера к HD, в сочетании с его влиянием в области медицины, помогли быстро распространить осведомленность и знания о расстройстве среди медицинского сообщества. [100] Большой интерес проявили европейские ученые, в том числе Луи Теофиль Жозеф Ландузи , Дезире-Маглуар Бурневиль , Камилло Гольджи и Жозеф Жюль Дежерин., и до конца века большая часть исследований HD была европейского происхождения. [100] К концу XIX века исследования и отчеты о HD были опубликованы во многих странах, и это заболевание было признано во всем мире. [100]

Во время повторного открытия менделевского наследования на рубеже 20-го века, HD был предварительно использован как пример аутосомно-доминантного наследования. [100] Английский биолог Уильям Бейтсон использовал родословные затронутых семей, чтобы установить, что HD имеет аутосомно-доминантный образец наследования. [101] Строгая модель наследования побудила нескольких исследователей, в том числе Смита Эли Джеллиффа , попытаться отследить и связать членов семей из предыдущих исследований. [100] Джеллифф собрал информацию со всего Нью-Йорка и опубликовал несколько статей, касающихся генеалогии HD в Новой Англии . [105]Исследование Джеллиффа вызвало интерес его друга по колледжу Чарльза Дэвенпорта , который поручил Элизабет Манси провести первое полевое исследование семей с HD на восточном побережье Соединенных Штатов и построить их родословные. [106] Давенпорт использовал эту информацию, чтобы задокументировать различный возраст начала и диапазон симптомов HD; он утверждал, что большинство случаев HD в США можно проследить до нескольких человек. [106] Это исследование было дополнительно приукрашено в 1932 году П. Р. Весси , который популяризировал идею о том, что три брата, которые покинули Англию в 1630 году, направляясь в Бостон, были прародителями HD в США. [107]Утверждение, что самые ранние предки были установлены, и евгеническая предвзятость работ Манси, Давенпорта и Весси способствовали недопониманию и предубеждениям в отношении HD. [101] Манси и Давенпорт также популяризировали идею о том, что в прошлом некоторые люди, страдающие HD, могли считаться одержимыми духами или жертвами колдовства , а иногда их избегало или изгоняло общество. [108] [109] Эта идея не доказана. Исследователи нашли противоположные доказательства; например, сообщество семьи, изученное Джорджем Хантингтоном, открыто принимало тех, кто проявлял симптомы HD. [101] [108]

Поиск причины этого состояния был значительно усилен в 1968 году, когда Милтон Векслер , психоаналитик из Лос-Анджелеса , Калифорния , основал Фонд наследственных заболеваний (HDF) , чьей жене Леоноре Сабин в начале того же года был поставлен диагноз болезнь Хантингтона. . [110] Трое братьев жены Векслера также страдали от этой болезни.

Фонд участвовал в привлечении более 100 ученых в совместный проект США и Венесуэлы по болезни Хантингтона, который в течение 10-летнего периода с 1979 года работал над установлением генетической причины. [111] Это было достигнуто в 1983 году, когда причинный ген был приблизительно локализован [93], а в 1993 году ген был точно расположен на хромосоме 4 (4p16.3). [112] Исследование было сосредоточено на населении двух изолированных венесуэльских деревень, Барранкитас и Лагунетас, где наблюдалась необычно высокая распространенность болезни. В нем приняли участие более 18000 человек, в основном из одной большой семьи, и в результате HD стал первым локусом аутосомного заболевания, обнаруженным с использованиеманализ генетического сцепления . [112] [113] Помимо других инноваций, в рамках проекта были разработаны методы ДНК-маркировки, которые стали важным шагом на пути к реализации проекта «Геном человека» . [111]

В то же время были сделаны ключевые открытия, касающиеся механизмов расстройства, в том числе выводы исследовательской группы Аниты Хардинг о влиянии длины гена. [114]

Моделирование болезни у различных типов животных, таких как трансгенная мышь, созданная в 1996 году, позволило провести более масштабные эксперименты. Поскольку у этих животных более быстрый метаболизм и гораздо более короткая продолжительность жизни, чем у людей, результаты экспериментов принимаются раньше, что ускоряет исследования. Открытие в 1997 г. неправильного складывания фрагментов mHTT привело к открытию ядерных включений, которые они вызывают. Эти достижения привели к все более обширным исследованиям белков, связанных с заболеванием, потенциальных лекарств, методов ухода и самого гена. [100] [115]

Это состояние раньше называлось хореей Хантингтона, но этот термин был заменен болезнью Хантингтона, потому что не у всех пациентов развивается хорея и из-за важности когнитивных и поведенческих проблем. [116]

Общество и культура [ править ]

Смотрите также: Список медиа-изображений болезни Хантингтона

Этика [ править ]

Смотрите также: Экстракорпоральное оплодотворение § Этика и полемика о стволовых клетках

Болезнь Хантингтона, особенно применение генетического теста на болезнь, подняла несколько этических проблем. Вопросы генетического тестирования включают определение того, насколько зрелым должен быть человек, прежде чем он будет признан подходящим для тестирования, обеспечение конфиденциальности результатов и следует ли разрешить компаниям использовать результаты тестов для принятия решений о приеме на работу, страховании жизни или других финансовых вопросах. Когда Чарльз Давенпорт в 1910 году предложил использовать принудительную стерилизацию и иммиграционный контроль для людей с определенными заболеваниями, включая HD, как часть движения евгеники, возникли разногласия . [117] Экстракорпоральное оплодотворениеимеет некоторые проблемы с использованием эмбрионов. Некоторые исследования HD имеют этические проблемы из-за использования тестов на животных и эмбриональных стволовых клеток . [118] [119]

Разработка точного диагностического теста на болезнь Хантингтона вызвала социальные, юридические и этические проблемы, связанные с доступом к результатам исследования человека и их использованием. [120] [121] Во многих руководствах и процедурах тестирования предусмотрены строгие процедуры раскрытия информации и конфиденциальности, позволяющие людям решать, когда и как получать свои результаты, а также кому они предоставляются. [21] Финансовые учреждения и предприятия сталкиваются с вопросом, использовать ли результаты генетических тестов при оценке личности, например, для страхования жизни или трудоустройства. Страховые компании Соединенного Королевства согласовали с Министерством здравоохранения и социального обеспечения.что до 2017 года клиентам не нужно будет раскрывать им прогностические генетические тесты, но это соглашение явно исключает одобренный правительством тест для Хантингтона при написании полисов на сумму более 500 000 фунтов стерлингов . [122] [123] Как и в случае с другими неизлечимыми генетическими заболеваниями с более поздним началом, выполнение предсимптоматического тестирования ребенка или подростка является этически сомнительным, поскольку для этого человека не будет никакой медицинской пользы. Существует консенсус в отношении тестирования только тех людей, которые считаются когнитивно зрелыми, хотя есть контраргумент, что родители имеют право принимать решение от имени своего ребенка. Из-за отсутствия эффективного лечения тестирование лица, не достигшего совершеннолетия , которое не считаетсякомпетентный в большинстве случаев считается неэтичным. [42] [124] [125]

Существуют этические проблемы, связанные с пренатальным генетическим тестированием или предимплантационной генетической диагностикой, чтобы гарантировать, что ребенок не рождается с данным заболеванием. [126] Например, пренатальное тестирование поднимает вопрос о селективном аборте, который некоторые считают неприемлемым. [126] Поскольку это доминирующее заболевание, возникают трудности в ситуациях, когда родитель не хочет знать свой собственный диагноз. Это потребует, чтобы некоторые части процесса были в секрете от родителя. [126]

Поддерживающие организации [ править ]

Смерть Вуди Гатри привела к созданию Комитета по борьбе с болезнью Хантингтона.

В 1968 году, после перенесенного HD в семье своей жены, доктор Милтон Векслер был вдохновлен основанием Фонда наследственных болезней (HDF) с целью лечения генетических заболеваний путем координации и поддержки исследований. [13] Фонд и дочь Векслера, Нэнси Векслер , были ключевыми участниками исследовательской группы в Венесуэле, которая открыла ген HD. [13]

Примерно в то же время, когда образовалась HDF, Марджори Гатри помогла основать Комитет по борьбе с болезнью Хантингтона (ныне Американское общество болезней Хантингтона ) после того, как ее муж Вуди Гатри умер от осложнений, вызванных HD. [14]

С тех пор во многих странах мира сформировались исследовательские организации и организации, которые помогли повысить осведомленность общественности о HD. Некоторые из них сотрудничают в зонтичных организациях, таких как Международная ассоциация Хантингтона и Европейская сеть HD . [127] Многие организации поддержки проводят ежегодные информационные мероприятия по HD, некоторые из которых были одобрены их правительствами. Например, 6 июня объявлено Сенатом США «Национальным днем ​​распространения информации о болезни Хантингтона» . [128]

Крупнейшим спонсором исследований болезни Хантингтона во всем мире [129] является Фонд Cure Huntington's Disease Initiative (CHDI), некоммерческий биомедицинский фонд США, целью которого является «быстрое открытие и разработка лекарств, замедляющих или замедляющих развитие болезни Хантингтона». [130] CHDI ранее назывался High Q Foundation. В 2006 году он потратил 50 миллионов долларов на исследования болезни Хантингтона. [129] CHDI сотрудничает со многими академическими и коммерческими лабораториями по всему миру и занимается надзором и управлением исследовательскими проектами, а также финансированием. [131] Многие организации существуют для поддержки и информирования людей, затронутых HD, включая Huntington's Disease Association. в Соединенном Королевстве.

Направления исследований [ править ]

Исследования механизма HD сосредоточены на выявлении функционирования Htt, того, как mhtt отличается или мешает ему, а также патологии головного мозга, вызываемой этим заболеванием. [132] Исследования проводятся с использованием методов in vitro , на животных моделях и на людях-добровольцах. Модели на животных имеют решающее значение для понимания фундаментальных механизмов, вызывающих болезнь, и для поддержки ранних стадий разработки лекарств . [115] Животные с химически индуцированным повреждением головного мозга проявляют HD-подобные симптомы и первоначально использовались, но они не имитировали прогрессирующие признаки болезни. [133] Идентификация причинного гена позволила разработать множество трансгенных животных.модели , включая нематод червей, дрозофилы плодовых мух , мышей, крыс, овец, свиней и обезьян , которые экспрессируют мутантный хантингтина и развивать прогрессивное нейродегенерации и HD-подобные симптомы. [115]

В настоящее время проводятся исследования множества различных подходов к предотвращению болезни Хантингтона или замедлению ее прогрессирования. [132] Стратегия модификации болезни может быть широко сгруппирована в три категории: снижение уровня мутантного белка хантингтина ( в том числе сплайсинга гена и молчания генов ); подходы, направленные на улучшение выживаемости нейронов за счет уменьшения вреда, наносимого белком конкретным клеточным путям и механизмам (включая гомеостаз белка и ингибирование гистондеацетилазы ); и стратегии по замене потерянных нейронов. Кроме того, в стадии разработки находятся новые методы лечения, улучшающие работу мозга; они направлены на создание симптоматической, а не изменяющей болезнь терапии, и включаютингибиторы фосфодиэстеразы . [134] [135]

В 2020 году фонд CHDI Foundation начал сотрудничество с OpenEye Scientific в области вычислительных исследований малых молекул, уделяя особое внимание лечению с помощью малых молекул, используя платформу молекулярного дизайна OpenEye, известную как Orion . [130]

Снижение производства хантинтина [ править ]

Молчание генов направлено на снижение продукции мутантного белка, поскольку HD вызывается одним доминантным геном, кодирующим токсичный белок. Эксперименты по подавлению гена на моделях мышей показали, что когда экспрессия mhtt снижается, симптомы улучшаются. [136] Безопасность РНК-интерференции и аллель-специфических олигонуклеотидных (ASO) методов подавления гена была продемонстрирована на мышах и в более крупных головах макака приматов. [137] [138]Аллел-специфическое молчание пытается заглушить мутантный htt, оставляя Htt дикого типа нетронутым. Один из способов добиться этого - идентифицировать полиморфизмы, присутствующие только на одном аллеле, и производить лекарства, подавляющие гены, которые нацелены на полиморфизмы только в мутантном аллеле. [139] Первое испытание по сайленсингу генов с участием людей с HD началось в 2015 году, и в нем проверялась безопасность IONIS-HTTRx, производимого Ionis Pharmaceuticals и возглавляемого Институтом неврологии UCL . [140] [141] Мутантный хантингтин был впервые обнаружен и количественно определен в спинномозговой жидкости носителей мутации Хантингтона в 2015 году с использованием нового иммуноанализа «подсчета одиночных молекул» , [142]обеспечение прямого способа оценки достижения желаемого эффекта при лечении хантинтин-снижающих препаратов. [143] [144] Аналогичным образом изучаются методы сплайсинга генов, чтобы попытаться восстановить геном с ошибочным геном, вызывающим HD, с использованием таких инструментов, как CRISPR / Cas9 . [135]

Увеличение клиренса хантингтина [ править ]

Еще одна стратегия снижения уровня мутантного хантингтина - это увеличение скорости, с которой клетки могут его очищать. [145] Поскольку mHtt (и многие другие белковые агрегаты ) разлагаются в результате аутофагии , увеличение скорости аутофагии может снизить уровень mHtt и тем самым облегчить течение болезни. [146] Фармакологические и генетические индукторы аутофагии были протестированы на различных моделях болезни Хантингтона; было показано, что многие из них снижают уровень mHtt и уменьшают токсичность. [145]

Повышение выживаемости клеток [ править ]

Среди подходов, направленных на повышение выживаемости клеток в присутствии мутантного хантинтина, - коррекция регуляции транскрипции с использованием ингибиторов гистондеацетилазы , модуляция агрегации хантинтина, улучшение метаболизма и функции митохондрий и восстановление функции синапсов . [136]

Замена нейронов [ править ]

Терапия стволовыми клетками используется для замены поврежденных нейронов путем трансплантации стволовых клеток в пораженные участки мозга. Эксперименты дали смешанные результаты с использованием этого метода на животных моделях и предварительных клинических испытаниях на людях . [147] Каким бы ни был их терапевтический потенциал в будущем, стволовые клетки уже являются ценным инструментом для изучения болезни Хантингтона в лаборатории. [148]

Клинические испытания [ править ]

В 2020 году было 197 клинических испытаний, связанных с различными методами лечения и биомаркерами болезни Хантингтона, которые были перечислены как незавершенные, набираемые или недавно завершенные. [149]

Испытанные соединения , которые не смогли предотвратить или замедлить прогрессирование болезни Хантингтона, включают ремасемид , коэнзим Q10 , рилузол , креатин , миноциклин , этил-ЭПК , фенилбутират и димебон . [150]

См. Также [ править ]

  •  Портал медицины

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J K L Dayalu P, Альбин RL (февраль 2015). «Болезнь Хантингтона: патогенез и лечение». Неврологические клиники . 33 (1): 101–14. DOI : 10.1016 / j.ncl.2014.09.003 . PMID  25432725 .
  2. ^ Б с д е е г Caron NS, Райт GE, Hayden MR (2020). Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А., Уоллес С. Е., Бин Л. Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). «Болезнь Хантингтона». GeneReviews . PMID 20301482 . 
  3. ^ Б с д е е г ч я J к л м Франк S (январь 2014). «Лечение болезни Гентингтона» . Нейротерапия . 11 (1): 153–60. DOI : 10.1007 / s13311-013-0244-Z . PMC 3899480 . PMID 24366610 .  
  4. ^ a b c d e f g h "Информационная страница о болезни Хантингтона | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта" . www.ninds.nih.gov . Проверено 14 декабря 2020 года .
  5. ^ a b Дурр А., Гарджуло М., Фейнгольд Дж. (ноябрь 2012 г.). «Пресимптоматическая фаза болезни Хантингтона». Revue Neurologique . 168 (11): 806–8. DOI : 10.1016 / j.neurol.2012.07.003 . PMID 22902173 . 
  6. ^ Ферри, Фред Ф. (2010). Дифференциальный диагноз Ферри: практическое руководство по дифференциальной диагностике симптомов, признаков и клинических расстройств (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Мосби. п. Глава H. ISBN 978-0323076999.
  7. ^ a b «Молекулярный патогенез в болезни Хантингтона» . protein.bio.msu.ru . Дата обращения 8 ноября 2020 .
  8. ^ а б в Кумар, Аббас А, Астер Дж. (2018). Основная патология Роббинса (Десятое изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир. п. 879. ISBN 9780323353175.
  9. ^ Первс, Dale (2012). Неврология (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс, с. 415. ISBN 9780878936953.
  10. ^ a b c d e Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, Nance M, Ross CA, Scahill RI, Wetzel R, Wild EJ, Tabrizi SJ (апрель 2015 г.). «Болезнь Хантингтона». Nature Reviews Праймеры для болезней . 1 : 15005. дои : 10.1038 / nrdp.2015.5 . PMID 27188817 . S2CID 25759303 .  
  11. ↑ a b Vale TC, Cardoso F (2015). «Хорея: Путешествие по истории» . Тремор и другие гиперкинетические движения . 5 . DOI : 10,7916 / D8WM1C98 . PMC 4454991 . PMID 26056609 .  
  12. ^ а б «О болезни Хантингтона» . Genome.gov . Проверено 13 января 2021 года .
  13. ^ a b c d "История HDF" . Фонд наследственных болезней. Архивировано из оригинального 19 ноября 2015 года . Проверено 18 ноября 2015 года .
  14. ^ Б «История и генетика болезни Гентингтона | Общество Болезни Хантингтона Америки» . Проверено 14 декабря 2020 года .
  15. ^ а б Йенсен Р.Н., Болвиг Т., Соренсен С.А. (март 2018 г.). «[Психиатрические симптомы у пациентов с болезнью Хантингтона]». Ugeskr Laeger (на датском языке). 180 (13). PMID 29587954 . 
  16. ^ "Болезнь Хантингтона" . www.nhsinform.scot . Проверено 12 июля 2020 .
  17. ^ a b c «Болезнь Хантингтона» . Genreviews книжная полка . Вашингтонский университет. Июнь 2020 . Проверено 22 ноября 2020 года .
  18. ^ Диагностическое и статистическое руководство психических расстройств: DSM-5 (5-е изд.). Арлингтон, Вирджиния: Американская психиатрическая ассоциация. 2013. с. 639. ISBN. 9780890425541.
  19. ^ а б Кремер Б (2002). «Клиническая неврология болезни Хантингтона». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона - Третье издание . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. С. 28–53. ISBN 978-0-19-851060-4.
  20. ^ Wagle AC, Wagle SA, Marková IS, Berrios GE (2000). «Психиатрическая заболеваемость при болезни Хантингтона». Неврология, психиатрия и исследования мозга (8): 5–16.
  21. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk Walker FO (январь 2007 г.). "Болезнь Хантингтона".Ланцет.369(9557): 218–28.DOI:10.1016 / S0140-6736 (07) 60111-1.PMID17240289.S2CID46151626.  
  22. ^ a b c d e Montoya A, Price BH, Menear M, Lepage M (январь 2006 г.). «Визуализация мозга и когнитивные дисфункции при болезни Хантингтона» (PDF) . Журнал психиатрии и неврологии . 31 (1): 21–9. PMC 1325063 . PMID 16496032 . Архивировано из оригинального (PDF) 23 марта 2016 года . Проверено 17 сентября 2008 года .   
  23. ^ a b Дики А.С., La Spada AR (апрель 2018 г.). «Развитие терапии при болезни Хантингтона: от текущих стратегий к новым возможностям» . Американский журнал медицинской генетики. Часть A . 176 (4): 842–861. DOI : 10.1002 / ajmg.a.38494 . PMC 5975251 . PMID 29218782 .  
  24. ^ Азиз Н.А., ван дер Марк М.А., Пейл Х., Олде Риккерт М.Г., Блум Б.Р., Роос Р.А. (декабрь 2008 г.). «Похудание при нейродегенеративных расстройствах». Журнал неврологии . 255 (12): 1872–80. DOI : 10.1007 / s00415-009-0062-8 . PMID 19165531 . S2CID 26109381 .  
  25. ^ "Буклет Хантингтонского общества Канады" (PDF) . Справочник по уходу за продвинутой стадией болезни Хантингтона . HD Общество Канады. 11 апреля 2007 года Архивировано из оригинального (PDF) 25 июня 2008 . Проверено 10 августа 2008 года .
  26. ^ a b c van Duijn E, Kingma EM, van der Mast RC (2007). «Психопатология у проверенных носителей гена болезни Гентингтона». Журнал нейропсихиатрии и клинической неврологии . 19 (4): 441–8. DOI : 10,1176 / appi.neuropsych.19.4.441 . PMID 18070848 . 
  27. ^ Murray ED, Бюттнер N, Цена BH (2012). «Депрессия и психоз в неврологической практике». В Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (ред.). Неврология Брэдли в клинической практике (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Сондерс. п. 108. ISBN 978-1-4377-0434-1.
  28. ↑ van der Burg JM, Björkqvist M, Brundin P (август 2009). «За пределами мозга: широко распространенная патология при болезни Хантингтона». Ланцет. Неврология . 8 (8): 765–74. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (09) 70178-4 . PMID 19608102 . S2CID 14419437 .  
  29. ^ Katsuno M, Банно H, Suzuki K, Takeuchi Y, Кавасима M, Танака F, H Адачи, Sobue G (май 2008). «Молекулярная генетика и биомаркеры полиглутаминовых заболеваний». Современная молекулярная медицина . 8 (3): 221–34. DOI : 10.2174 / 156652408784221298 . PMID 18473821 . 
  30. ^ Squitieri F, Frati L, Ciarmiello A, S Lastoria, Quarrell O (февраль 2006). «Ювенильная болезнь Хантингтона: отличается ли патогенетический механизм дозирования от классической взрослой болезни?». Механизмы старения и развития . 127 (2): 208–12. DOI : 10.1016 / j.mad.2005.09.012 . PMID 16274727 . S2CID 20523093 .  
  31. Перейти ↑ Nance MA, Myers RH (2001). «Болезнь Хантингтона с юношеским началом - клинические и исследовательские перспективы». Обзоры исследований умственной отсталости и нарушений развития . 7 (3): 153–7. DOI : 10.1002 / mrdd.1022 . PMID 11553930 . 
  32. ^ Passarge E (2001). Цветовой атлас генетики (2-е изд.). Тиме. п. 142 . ISBN 978-0-86577-958-7.
  33. ^ Ридли RM, Фрит CD, Crow TJ, Conneally PM (сентябрь 1988). «Ожидание болезни Гентингтона передается по мужской линии, но может происходить от женщины» . Журнал медицинской генетики . 25 (9): 589–95. DOI : 10.1136 / jmg.25.9.589 . PMC 1051535 . PMID 2972838 .  
  34. ^ Semaka A, S Крейтон, Warby S, Hayden MR (октябрь 2006). «Прогностическое тестирование болезни Хантингтона: интерпретация и значение промежуточных аллелей». Клиническая генетика . 70 (4): 283–94. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00668.x . PMID 16965319 . S2CID 26007984 .  
  35. ^ Wexler NS, Young AB, Tanzi RE, Travers H, Starosta-Rubinstein S, Penney JB, Snodgrass SR, Shoulson I, Gomez F, Ramos Arroyo MA (1987). «Гомозиготы по болезни Хантингтона» (PDF) . Природа . 326 (6109): 194–7. Bibcode : 1987Natur.326..194W . DOI : 10.1038 / 326194a0 . ЛВП : 2027,42 / 62543 . PMID 2881213 . S2CID 4312171 .   
  36. ^ Squitieri F, Gellera C, Cannella M, Mariotti C, Cislaghi G, Rubinsztein DC, Almqvist EW, Turner D, Bachoud-Levi AC, Simpson SA, Delatycki M, Maglione V, Hayden MR, Donato SD (апрель 2003 г.). «Гомозиготность по мутации CAG при болезни Хантингтона связана с более тяжелым клиническим течением» . Мозг . 126 (Pt 4): 946–55. DOI : 10,1093 / мозг / awg077 . PMID 12615650 . 
  37. ^ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, Droege A, Lindenberg KS, Knoblich M, Haenig C, Herbst M, Suopanki J, Scherzinger E, Abraham C, Bauer B, Hasenchebank R, Fritzsss A, Людвиг AH, Бюссов K, Buessow K, Coleman SH, Gutekunst CA, Landwehrmeyer BG, Lehrach H, Wanker EE (сентябрь 2004 г.). «Сеть взаимодействия белков связывает GIT1, усилитель агрегации хантингтина, с болезнью Хантингтона». Молекулярная клетка . 15 (6): 853–65. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.09.016 . PMID 15383276 . 
  38. ^ Glajch KE, Sadri-Вакиля G (2015). «Эпигенетические механизмы, участвующие в патогенезе болезни Хантингтона» . Журнал болезни Хантингтона . 4 (1): 1–15. DOI : 10,3233 / JHD-159001 . PMID 25813218 . 
  39. ^ а б Лю З., Чжоу Т., Циглер А.С., Димитрион П., Цзо Л. (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов до клинического применения» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2017 : 2525967. дои : 10,1155 / 2017/2525967 . PMC 5529664 . PMID 28785371 .  
  40. ^ a b c Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (декабрь 2005 г.). «Нормальная функция хантингтина: альтернативный подход к болезни Хантингтона». Обзоры природы Неврология . 6 (12): 919–30. DOI : 10.1038 / nrn1806 . PMID 16288298 . S2CID 10119487 .  
  41. ^ a b c d e Рубинштейн, округ Колумбия, Кармайкл Дж (август 2003 г.). «Болезнь Хантингтона: молекулярные основы нейродегенерации». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 5 (20): 1-21. DOI : 10.1017 / S1462399403006549 . PMID 14585171 . 
  42. ^ a b Блох М., Хайден М. Р. (январь 1990 г.). «Мнение: прогностическое тестирование болезни Хантингтона в детстве: проблемы и последствия» . Американский журнал генетики человека . 46 (1): 1–4. PMC 1683548 . PMID 2136787 .  
  43. ^ a b c Sadri-Vakili G, Cha JH (июнь 2006 г.). «Механизмы болезни: модификации гистонов при болезни Хантингтона». Природа Клиническая Практика Неврологии . 2 (6): 330–8. DOI : 10.1038 / ncpneuro0199 . PMID 16932577 . S2CID 12474262 .  
  44. Перейти ↑ Kumar A, Ratan RR (октябрь 2016 г.). «Окислительный стресс и болезнь Хантингтона: хорошее, плохое и уродливое» . Журнал болезни Хантингтона . 5 (3): 217–237. DOI : 10,3233 / JHD-160205 . PMC 5310831 . PMID 27662334 .  
  45. ^ Nopoulos PC (март 2016). «Болезнь Хантингтона: дегенеративное заболевание стриатума с одним геном» . Диалоги Clin Neurosci . 18 (1): 91–8. PMC 4826775 . PMID 27069383 .  
  46. ^ McColgan P, Tabrizi SJ (январь 2018). «Болезнь Хантингтона: клинический обзор» . Eur J Neurol . 25 (1): 24–34. DOI : 10.1111 / ene.13413 . PMID 28817209 . 
  47. ^ Первс D, Augustine Г.А., Фицпатрик D, зал W, LaMantia А.С., Макнамара JO, Уильямс С. (2001). «Модуляция движения базальных ганглиев - контуров в системе базальных ганглиев» . В Purves D (ред.). Неврология (2-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4. Архивировано 18 февраля 2009 года . Проверено 1 апреля 2009 года .
  48. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (ноябрь 2007). «Глиальные клетки как внутренние компоненты неавтономных нейродегенеративных заболеваний» . Природа Неврологии . 10 (11): 1355–60. DOI : 10.1038 / nn1988 . PMC 3110080 . PMID 17965655 .  
  49. ^ а б Кроссман AR (май 2000 г.). «Функциональная анатомия двигательных нарушений» . Журнал анатомии . 196 (Pt 4) (4): 519–25. DOI : 10.1046 / j.1469-7580.2000.19640519.x . PMC 1468094 . PMID 10923984 .  
  50. ^ Даффи Дж (2013). Расстройства моторной речи: субстраты, дифференциальная диагностика и лечение (3-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Эльзевир. С. 196–7.
  51. ^ a b Петруска Дж, Хартенстайн М.Дж., Гудман М.Ф. (февраль 1998 г.). «Анализ проскальзывания цепи в расширениях ДНК-полимеразы триплетных повторов CAG / CTG, связанных с нейродегенеративным заболеванием» . Журнал биологической химии . 273 (9): 5204–10. DOI : 10.1074 / jbc.273.9.5204 . PMID 9478975 . 
  52. ^ Стеффан Дж. С., Бодаи Л., Паллос Дж., Пёльман М., МакКэмпбелл А., Апостол Б. Л. и др. (Октябрь 2001 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы останавливают полиглутамин-зависимую нейродегенерацию у дрозофилы» . Природа . 413 (6857): 739–43. Bibcode : 2001Natur.413..739S . DOI : 10.1038 / 35099568 . PMID 11607033 . S2CID 4419980 .  
  53. Перейти ↑ Gaillard F (1 мая 2007 г.). «Болезнь Хантингтона» . Радиологическая картина дня . www.radpod.org. Архивировано из оригинального 22 октября 2007 года . Проверено 24 июля 2009 года .
  54. Перейти ↑ Rao AK, Muratori L, Louis ED, Moskowitz CB, Marder KS (апрель 2009 г.). «Клиническое измерение нарушений подвижности и равновесия при болезни Хантингтона: достоверность и отзывчивость». Походка и поза . 29 (3): 433–6. DOI : 10.1016 / j.gaitpost.2008.11.002 . PMID 19111470 . 
  55. ^ «Единая шкала оценки болезни Хантингтона (UHDRS)» . UHDRS и база данных . HSG. 1 февраля 2009 года. Архивировано 11 августа 2015 года . Проверено 14 апреля 2009 года .
  56. ^ Myers RH (апрель 2004). «Генетика болезни Хантингтона» . NeuroRx . 1 (2): 255–62. DOI : 10,1602 / neurorx.1.2.255 . PMC 534940 . PMID 15717026 .  
  57. ^ a b c d e f g de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (май 2013 г.). «Репродуктивные возможности для будущих родителей в семьях с болезнью Гентингтона: клинические, психологические и этические размышления» . Обновление репродукции человека . 19 (3): 304–15. DOI : 10.1093 / humupd / dms058 . PMID 23377865 .  de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (2013). «Репродуктивные возможности для будущих родителей в семьях с болезнью Гентингтона: клинические, психологические и этические размышления» . Обновление репродукции человека . 19 (3): 304–15. DOI : 10.1093 / humupd / dms058 . PMID  23377865 .
  58. ^ Форрест Кинан K, Симпсон С.А., Miedzybrodzka Z, Александр Д.А., Семпер J (июнь 2013 г.). «Как партнеры узнают о риске болезни Хантингтона в супружеских отношениях?». Журнал генетического консультирования . 22 (3): 336–44. DOI : 10.1007 / s10897-012-9562-2 . PMID 23297124 . S2CID 15447709 .  
  59. ^ Эрвин C, Уильямс JK, Juhl AR, Mengeling M, Mills JA, Bombard Y, Hayden MR, Quaid K, Shoulson I, Taylor S, Paulsen JS (июль 2010 г.). «Восприятие, опыт и реакция на генетическую дискриминацию при болезни Хантингтона: международное исследование RESPOND-HD» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Нейропсихиатрическая генетика . 153B (5): 1081–93. DOI : 10.1002 / ajmg.b.31079 . PMC 3593716 . PMID 20468061 .  
  60. ^ Burson CM, Маркей КР (сентябрь 2001). «Вопросы генетического консультирования в прогнозирующем генетическом тестировании семейных неврологических заболеваний у взрослых». Семинары по детской неврологии . 8 (3): 177–86. DOI : 10,1053 / spen.2001.26451 . PMID 11575847 . 
  61. ^ Smith JA, Мичи S, M Стефенсон, Quarrell O (март 2002). "Восприятие риска и процессы принятия решений у кандидатов на генетическое тестирование на болезнь Хантингтона: интерпретативный феноменологический анализ". Журнал психологии здоровья . 7 (2): 131–44. DOI : 10.1177 / 1359105302007002398 . PMID 22114233 . S2CID 40182214 .  
  62. ^ a b Хайден MR (март 2003 г.). «Прогностическое тестирование на болезнь Гентингтона: универсальная модель?». Ланцет. Неврология . 2 (3): 141–2. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (03) 00317-X . PMID 12849232 . S2CID 39581496 .  
  63. ^ "Рекомендации по молекулярно-генетическому прогностическому тесту при болезни Хантингтона. Международная ассоциация Хантингтона (IHA) и Всемирная федерация неврологии (WFN) Исследовательская группа по хореи Хантингтона". Неврология . 44 (8): 1533–6. Август 1994 г. doi : 10.1212 / WNL.44.8.1533 . PMID 8058167 . 
  64. ^ Losekoot M, ван Belzen MJ, Сенека S, Bauer P, Stenhouse SA, Barton DE (май 2013). «Рекомендации EMQN / CMGS по передовой практике молекулярно-генетического тестирования болезни Хантингтона» . Европейский журнал генетики человека . 21 (5): 480–6. DOI : 10.1038 / ejhg.2012.200 . PMC 3641377 . PMID 22990145 .  
  65. ↑ Schulman JD, Black SH, Handyside A, Nance WE (февраль 1996 г.). «Преимплантационное генетическое тестирование на болезнь Хантингтона и некоторые другие доминантно наследуемые расстройства». Клиническая генетика . 49 (2): 57–8. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.1996.tb04327.x . PMID 8740912 . S2CID 45703511 .  
  66. ^ Stern HJ, Harton GL, Sisson ME, Jones SL, Fallon LA, Thorsell LP, Getlinger ME, Black SH, Schulman JD (июнь 2002 г.). «Нераскрытие преимплантационной генетической диагностики болезни Хантингтона» . Пренатальная диагностика . 22 (6): 503–7. DOI : 10.1002 / pd.359 . PMID 12116316 . S2CID 33967835 .  
  67. ^ "Прогностическое тестирование на болезнь Хантингтона" . 2011. Архивировано 22 января 2013 года . Дата обращения 7 мая 2013 .
  68. ↑ Кулиев А., Верлинский Ю. (апрель 2005 г.). «Преимплантационная диагностика: реальный вариант вспомогательной репродукции и генетической практики» . Текущее мнение в области акушерства и гинекологии . 17 (2): 179–83. DOI : 10.1097 / 01.gco.0000162189.76349.c5 . PMID 15758612 . S2CID 9382420 .  
  69. ^ «Рекомендации по генетическому тестированию на болезнь Хантингтона» . Фонд болезней наследственности. Архивировано из оригинала 26 июня 2015 года . Дата обращения 7 мая 2013 .
  70. ↑ a b Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP (сентябрь 2007 г.). «Синдромы, подобные болезни Хантингтона: что следует учитывать у пациентов с отрицательным результатом генного теста на болезнь Хантингтона». Природа Клиническая Практика Неврологии . 3 (9): 517–25. DOI : 10.1038 / ncpneuro0606 . PMID 17805246 . S2CID 9052603 .  
  71. Перейти ↑ Frank S, Jankovic J (март 2010). «Достижения в фармакологическом лечении болезни Хантингтона» . Наркотики . 70 (5): 561–71. DOI : 10.2165 / 11534430-000000000-00000 . PMID 20329804 . S2CID 42386743 . Архивировано из оригинала 8 октября 2011 года.  
  72. ^ a b c Бонелли Р.М., Веннинг Г.К., Капфхаммер HP (март 2004 г.). «Болезнь Хантингтона: современные методы лечения и будущие терапевтические методы». Международная клиническая психофармакология . 19 (2): 51–62. DOI : 10.1097 / 00004850-200403000-00001 . PMID 15076012 . S2CID 1956458 .  
  73. ^ Panagiotakis PH, DiSario JA, Hilden K, M Ogara, Fang JC (2008). «Установка трубки DPEJ предотвращает аспирационную пневмонию у пациентов из группы высокого риска». Питание в клинической практике . 23 (2): 172–5. DOI : 10.1177 / 0884533608314537 . PMID 18390785 . 
  74. ^ a b «Руководство по физиотерапии EHDN» (PDF) . Европейская рабочая группа по физиотерапии сети HD. Архивировано 4 марта 2016 года из оригинального (PDF) . Проверено 15 ноября 2015 года .
  75. ^ Квин L, M Busee (февраль 2012). «Разработка руководств по физиотерапии и основанных на лечении классификаций для людей с болезнью Гентингтона» . Управление нейродегенеративными заболеваниями . 2 (1): 21–31. DOI : 10.2217 / nmt.11.86 .
  76. ^ Khalil H, L Quinn, ван Deursen R, R Martin, Rosser A, Буссе M (январь 2012). «Приверженность использованию DVD с упражнениями в домашних условиях у людей с болезнью Гентингтона: точки зрения участников» . Физическая терапия . 92 (1): 69–82. DOI : 10,2522 / ptj.20100438 . PMID 21960468 . 
  77. Перейти ↑ Travers E, Jones K, Nicol J (2007). «Оказание паллиативной помощи при болезни Хантингтона». Международный журнал паллиативного ухода . 13 (3): 125–30. DOI : 10.12968 / ijpn.2007.13.3.23274 . PMID 17505405 . 
  78. ^ «FDA одобряет первый препарат для лечения хореи при болезни Хантингтона» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 15 августа 2008 года. Архивировано 21 августа 2008 года . Проверено 10 августа 2008 года .
  79. ^ Морси С., Халил С.М., Дохейм М.Ф., Камель М.Г., Эль-Басиони Д.С., Ахмед Хассан Н.И. и др. (Август 2019 г.). «Эффективность этил-ЭПК в качестве лечения болезни Хантингтона: систематический обзор и метаанализ». Acta Neuropsychiatrica . 31 (4): 175–185. DOI : 10,1017 / neu.2019.11 . ЛВП : 10069/39427 . PMID 30890195 . S2CID 84183892 .  
  80. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств (17 июля 2019 г.). «В погоне за поздней дискинезией: революционное обозначение и одобрение вальбеназина» . FDA . Дата обращения 15 ноября 2020 .
  81. ^ Citrome L (апрель 2016 г.). «Прорывные препараты на стыке психиатрии и неврологии» . Международный журнал клинической практики . 70 (4): 298–9. DOI : 10.1111 / ijcp.12805 . PMID 27028671 . S2CID 38537781 .  
  82. ^ А'Кампо, Лаура EI; Сплитхофф-Камминга, Ноэль Г.А.; Роос, Раймунд AC (2012). от% 20a% 20 стандартизованных% 20 доказательных% 20программ% 20для% 20% 20 болезни Паркинсона. «Программа обучения пациентов с болезнью Хантингтона (PEP-HD)» Проверить значение ( справка ) . Журнал болезни Хантингтона . 1 (1): 47–56. DOI : 10,3233 / JHD-2012-120002 . ISSN 1879-6400 . PMID 25063190 .|url=  
  83. Перейти ↑ Harper P (2002). «Генетическое консультирование и досимптомное тестирование». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона - Третье издание . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. С. 198–242. ISBN 978-0-19-851060-4.
  84. Перейти ↑ Harper PS (июнь 1999). «Болезнь Хантингтона: клиническая, генетическая и молекулярная модель нарушений полиглутаминовых повторов» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 354 (1386): 957–61. DOI : 10.1098 / rstb.1999.0446 . PMC 1692597 . PMID 10434293 .  
  85. ^ Эндрю С.Е., Голдберг Ю.П., Кремер В, Telenius Н, J Theilmann, Адам S, Старр Е, Ж Squitieri, Лин В, Kalchman М.А. (август 1993 г.). «Взаимосвязь между длиной тринуклеотидного (CAG) повтора и клиническими особенностями болезни Хантингтона». Генетика природы . 4 (4): 398–403. DOI : 10.1038 / ng0893-398 . PMID 8401589 . S2CID 20645822 .  
  86. ^ Crauford D, Сноуден J (2002). «Нейрописхологические и нейропсихиатрические аспекты болезни Хантингтона». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона - Третье издание . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. С. 62–87. ISBN 978-0-19-851060-4.
  87. ^ Di Maio L, Squitieri F, G Наполитано, Кампанелла G, Trofatter JA, Conneally PM (апрель 1993). «Риск суицида при болезни Хантингтона» . Журнал медицинской генетики . 30 (4): 293–5. DOI : 10.1136 / jmg.30.4.293 . PMC 1016335 . PMID 8487273 .  
  88. ^ Б с д е е Harper P (2002). «Эпидемиология болезни Хантингтона». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона - Третье издание . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. С. 159–189. ISBN 978-0-19-851060-4.
  89. Перейти ↑ Sharon I, Sharon R, Wilkens JP, Ersan T (2010). «Деменция при болезни Хантингтона» . emedicine, WebMD . Medscape. Архивировано 5 марта 2010 года . Проверено 16 мая 2010 года .
  90. ^ Водитель-Dunckley E, Caviness JN (2007). "Болезнь Хантингтона". В Schapira AH (ред.). Неврология и клиническая неврология . Мосби Эльзевьер. С. 879–885. ISBN 978-0-323-03354-1.
  91. ^ Эванс SJ, Дуглас I, Роулинс MD, Wexler Н.С., Tabrizi SJ, Smeeth L (октябрь 2013 г. ). «Распространенность болезни Хантингтона среди взрослых в Великобритании на основании диагнозов, зафиксированных в записях общей практики» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 84 (10): 1156–60. DOI : 10.1136 / jnnp-2012-304636 . PMC 3786631 . PMID 23482661 .  
  92. ^ Авила-Giróo R (1973). «Медицинские и социальные аспекты хореи Хантингтона в штате Сулия, Венесуэла». Успехи в неврологии . 1 : 261–6. ISSN 0091-3952 . NAID 10021247802. 
  93. ^ a b Гуселла Дж. Ф., Векслер Н. С., Коннелли П. М., Нейлор С. Л., Андерсон М. А., Танзи Р. Е., Уоткинс П. К., Оттина К., Уоллес М. Р., Сакагути А. Ю. (1983). «Полиморфный ДНК-маркер, генетически связанный с болезнью Хантингтона». Природа . 306 (5940): 234–8. Bibcode : 1983Natur.306..234G . DOI : 10.1038 / 306234a0 . PMID 6316146 . S2CID 4320711 .  
  94. ^ Squitieri F, Эндрю С.Е., Голдберг Ю.П., Кремер В, Спенс N, Zeisler Дж, Никол К, Theilmann Дж, Гринберг Дж, J Гото (декабрь 1994). «Анализ гаплотипов ДНК болезни Хантингтона раскрывает ключи к происхождению и механизмам распространения CAG, а также к причинам географических вариаций распространенности». Молекулярная генетика человека . 3 (12): 2103–14. DOI : 10.1093 / HMG / 3.12.2103 . PMID 7881406 . 
  95. ^ Sveinsson O, Halldórsson S, Olafsson E (июль 2012). «Необычно низкая распространенность болезни Хантингтона в Исландии». Европейская неврология . 68 (1): 48–51. DOI : 10.1159 / 000337680 . PMID 22722209 . S2CID 207551998 .  
  96. ^ Сипиля JO, Хиетала М, Сиитонен А, Päivärinta М, Majamaa К (январь 2015). «Эпидемиология болезни Хантингтона в Финляндии». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 21 (1): 46–9. DOI : 10.1016 / j.parkreldis.2014.10.025 . PMID 25466405 . 
  97. ^ Альмквист EW, Elterman DS, MacLeod PM, Hayden MR (сентябрь 2001). «Высокий уровень заболеваемости и отсутствие семейных историй болезни у одной четверти пациентов, у которых впервые диагностирована болезнь Хантингтона в Британской Колумбии». Клиническая генетика . 60 (3): 198–205. DOI : 10.1034 / j.1399-0004.2001.600305.x . PMID 11595021 . S2CID 19786394 .  
  98. ^ а б Хантингтон G (1872). О хореи . Медицинский и хирургический репортер Филадельфии . 26 . Гаага: Nijhoff. стр.  317 -321. ISBN 978-90-6186-011-2. Проверено 1 апреля 2009 года .
  99. ^ Белленир К, изд. (2004). «Болезнь Хантингтона» . Справочник по генетическим заболеваниям (3-е изд.). Детройт: омниграфика. стр.  159 -179. ISBN 978-0-7808-0742-6.
  100. ^ Б с д е е г ч я J Харпер P (2002). «Болезнь Хантингтона: историческая справка». В Bates G, Harper P, Jones L (ред.). Болезнь Хантингтона - Третье издание . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. С. 3–24. ISBN 978-0-19-851060-4.
  101. ^ а б в г Векслер А., Векслер Н. (2008). Женщина, которая вошла в море. Хантингтона и создание генетической болезни . Издательство Йельского университета. п. 288. ISBN 978-0-300-10502-5. Проверено 15 ноября 2015 года .
  102. ^ Лунд JC (1860). "Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge JC Lunds Medicinalberetning на 1860 год". Beretning Om Sundhedstilstanden : 137–138.
  103. ^ Ланск DJ (апрель 2000). «Джордж Хантингтон (1850–1916) и наследственная хорея». Журнал истории неврологии . 9 (1): 76–89. DOI : 10,1076 / 0964-704X (200004) 9: 1; 1-2; FT076 . PMID 11232352 . S2CID 22659368 .  
  104. Перейти ↑ Brody IA, Wilkins RH (сентябрь 1967). «Хорея Хантингтона». Архив неврологии . 17 (3): 331. DOI : 10.1001 / archneur.1967.00470270109013 . PMID 4228262 . 
  105. ^ Jelliffe SE, Muncey EB, Davenport CB (1913). «Хорея Хантингтона: исследование наследственности» . Журнал нервных и психических заболеваний . 40 (12): 796–799. DOI : 10.1097 / 00005053-191312000-00010 .
  106. ^ a b Давенпорт CB, Манси EB (1916). «Хорея Хантингтона применительно к наследственности и евгенике». Американский журнал безумия . 73 (2): 195–222. DOI : 10,1176 / ajp.73.2.195 .
  107. ^ Vessie PR (1932). «О передаче хореи Хантингтона за 300 лет - семейная группа Бурес» . Нервные и психические заболевания . 76 (6): 553–573. DOI : 10.1097 / 00005053-193212000-00001 . S2CID 147656032 . Проверено 1 апреля 2009 года . 
  108. ^ а б Векслер AR (2002). «Хорея и община в городе девятнадцатого века». Вестник истории медицины . 76 (3): 495–527. DOI : 10.1353 / bhm.2002.0150 . PMID 12486915 . S2CID 30791504 .  
  109. ^ Conneally PM (май 1984). «Болезнь Хантингтона: генетика и эпидемиология» . Американский журнал генетики человека . 36 (3): 506–26. PMC 1684448 . PMID 6233902 .  
  110. Перейти ↑ Wexler NS (2012). «Болезнь Хантингтона: пропаганда движущей науки» . Ежегодный обзор медицины . 63 : 1–22. DOI : 10.1146 / annurev-med-050710-134457 . PMID 22248319 . 
  111. ^ a b «Венесуэльский проект болезни Хантингтона» . Веб-сайт Фонда наследственных болезней . Фонд наследственных болезней. 2008. Архивировано из оригинального 10 августа 2015 года . Проверено 8 сентября 2008 года .
  112. ^ a b Macdonald M (март 1993 г.). «Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который расширяется и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Группа совместных исследований болезни Хантингтона». Cell . 72 (6): 971–83. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90585-E . ЛВП : 2027,42 / 30901 . PMID 8458085 . S2CID 802885 .  
  113. Перейти ↑ Bertram L, Tanzi RE (июнь 2005 г.). «Генетическая эпидемиология нейродегенеративных заболеваний» . Журнал клинических исследований . 115 (6): 1449–57. DOI : 10.1172 / JCI24761 . PMC 1137006 . PMID 15931380 .  
  114. ^ La Spada А.Р., Ролинг Д. Б., Хардинг А.Е., Уорнер CL, Spiegel R, Hausmanowa-Petrusewicz Я , Йи туалет, Fischbeck КН (декабрь 1992). «Мейотическая стабильность и корреляция генотип-фенотип тринуклеотидного повтора при Х-сцепленной спинальной и бульбарной мышечной атрофии». Генетика природы . 2 (4): 301–4. DOI : 10.1038 / ng1292-301 . PMID 1303283 . S2CID 6603129 .  
  115. ^ a b c Росс Калифорния, Тебризи SJ (январь 2011 г.). «Болезнь Хантингтона: от молекулярного патогенеза к клиническому лечению». Ланцет. Неврология . 10 (1): 83–98. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (10) 70245-3 . PMID 21163446 . S2CID 17488174 .  
  116. ^ "Что такое HD?" . Ассоциация болезни Хантингтона. Архивировано из оригинального 13 декабря 2011 года . Проверено 18 декабря 2011 года .
  117. ^ Давенпорт CB (май 1915). «Хорея Хантингтона в отношении наследственности и евгеники» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 1 (5): 283–5. Bibcode : 1915PNAS .... 1..283D . DOI : 10.1073 / pnas.1.5.283 . PMC 1090803 . PMID 16575999 .  
  118. ^ Rollin BE (2006). «Регулирование исследований на животных и появление этики животных: концептуальная история» (PDF) . Теоретическая медицина и биоэтика . 27 (4): 285–304. DOI : 10.1007 / s11017-006-9007-8 . PMID 16937023 . S2CID 18620094 .   
  119. ^ Doerflinger RM (февраль 2008). «Проблема обмана при исследовании эмбриональных стволовых клеток» . Клеточная пролиферация . 41 (Дополнение 1): 65–70. DOI : 10.1111 / j.1365-2184.2008.00492.x . PMC 6496399 . PMID 18181947 .  
  120. Перейти ↑ Chapman MA (июль 1990). «Прогностическое тестирование на генетическое заболевание, начинающееся у взрослых: этические и юридические последствия использования анализа сцепления для болезни Хантингтона» . Американский журнал генетики человека . 47 (1): 1–3. PMC 1683745 . PMID 2140926 .  
  121. ^ Хуггинс М, М Блох, Канани S, Quarrell OW, Theilman Дж, Хедрик А, Диккенс В, Линча А, Хайден М (июль 1990 года). «Этические и юридические дилеммы, возникающие при прогностическом тестировании на болезнь, начинающуюся у взрослых: опыт болезни Хантингтона» . Американский журнал генетики человека . 47 (1): 4–12. PMC 1683755 . PMID 1971997 .  
  122. ^ «Мораторий на страхование генетики продлен до 2017 года» (пресс-релиз). Ассоциация британских страховщиков. 5 апреля 2011. Архивировано 4 марта 2016 года . Проверено 13 января +2016 .
  123. ^ «Эксперт поддерживает раскрытие генного теста» . Статья BBC. 7 июня 2007 года. Архивировано 26 февраля 2008 года.
  124. ^ Binedell Дж, Солдан JR, Scourfield Дж, Харпер (PS ноября 1996 года). «Прогностическое тестирование болезни Хантингтона: аргументы в пользу оценочного подхода к запросам подростков» . Журнал медицинской генетики . 33 (11): 912–8. DOI : 10.1136 / jmg.33.11.912 . PMC 1050784 . PMID 8950670 .  
  125. ^ Borry Р, Т Гоффен, Nys Н, Дирикс К (2008). «Прогнозирующее генетическое тестирование несовершеннолетних на генетические заболевания у взрослых» . Медицинский журнал Mount Sinai, Нью-Йорк . 75 (3): 287–96. DOI : 10.1002 / msj.20038 . PMID 18704981 . 
  126. ^ a b c Braude PR, De Wert GM, Evers-Kiebooms G, Pettigrew RA, Geraedts JP (декабрь 1998 г.). «Неразглашение доимплантационной генетической диагностики болезни Хантингтона: практические и этические дилеммы». Пренатальная диагностика . 18 (13): 1422–6. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199812) 18:13 <1422 :: AID-PD499> 3.0.CO; 2-R . PMID 9949442 . 
  127. ^ "Международная ассоциация Хантингтона" . Международная Хантингтонская ассоциация. 2013. Архивировано 18 апреля 2009 года . Проверено 3 апреля 2009 года .
  128. ^ "Резолюция 531 Сената США" . S. Res. 531 . Сенат США. 6 апреля 2008 года архивации с оригинала на 17 ноября 2015 года . Проверено 10 августа 2008 года .
  129. ^ a b Odling-Smee L (17 мая 2007 г.). «Биомедицинская филантропия: денежное дерево». Природа . 447 (7142): 251. Bibcode : 2007Natur.447..251. . DOI : 10.1038 / 447251a . S2CID 4357517 . 
  130. ^ a b «Фонд CHDI» . chdifoundation.org . Дата обращения 13 ноября 2020 .
  131. ↑ Отметьте E (май 2007 г.). «Биомедицинская филантропия: любовь или деньги». Природа . 447 (7142): 252–3. Bibcode : 2007Natur.447..252C . DOI : 10.1038 / 447252a . PMID 17507955 . 
  132. ^ a b «Болезнь Хантингтона: надежда через исследования» . www.ninds.nih.gov . Дата обращения 16 ноября 2020 .
  133. ^ Turner C, Schapira AH (июнь 2010). «Митохондриальные вещества мозга: роль в болезни Хантингтона». Журнал биоэнергетики и биомембран . 42 (3): 193–8. DOI : 10.1007 / s10863-010-9290-у . PMID 20480217 . S2CID 207185615 .  
  134. ^ Wild EJ, Тебризи SJ (сентябрь 2014 г.). «Цели будущих клинических испытаний болезни Хантингтона: что готовится?» . Расстройства движения . 29 (11): 1434–45. DOI : 10.1002 / mds.26007 . PMC 4265300 . PMID 25155142 .  
  135. ^ a b Соломон, Шошанна (3 мая 2017 г.). «Таубе профинансирует 3 миллиона долларов на исследование болезни Хантингтона в США» . The Times of Israel . Архивировано 3 мая 2017 года . Дата обращения 5 мая 2017 .
  136. ^ a b Муньос-Санджуан I, Bates GP (февраль 2011 г.). «Важность интеграции фундаментальных и клинических исследований для разработки новых методов лечения болезни Хантингтона» . Журнал клинических исследований . 121 (2): 476–83. DOI : 10.1172 / JCI45364 . PMC 3026740 . PMID 21285520 .  
  137. ↑ McBride JL, Pitzer MR, Boudreau RL, Dufour B, Hobbs T, Ojeda SR, Davidson BL (декабрь 2011 г.). «Доклиническая безопасность РНКи-опосредованного подавления HTT у макак-резус как потенциальная терапия болезни Хантингтона» . Молекулярная терапия . 19 (12): 2152–62. DOI : 10.1038 / mt.2011.219 . PMC 3242667 . PMID 22031240 .  
  138. ^ Kordasiewicz HB, Stanek Л.М., Wancewicz Е.В., Мазур C, McAlonis М.М., Pytel К.А., Artates JW, Weiss A, Cheng SH, Shihabuddin LS, Hung G, Bennett CF, Cleveland DW (июнь 2012). «Устойчивое терапевтическое обращение болезни Хантингтона за счет временного подавления синтеза хантингтина» . Нейрон . 74 (6): 1031–44. DOI : 10.1016 / j.neuron.2012.05.009 . PMC 3383626 . PMID 22726834 .  
  139. ↑ Barnes DW, Whitley RJ (февраль 1987 г.). «Противовирусная терапия и болезни легких» . Сундук . 91 (2): 246–51. DOI : 10.1172 / JCI45130 . PMC 3026739 . PMID 3026739 .  
  140. ^ "Испытание Лэнмарка Хантингтона начинается" . Архивировано 21 октября 2015 года . Проверено 19 октября 2015 года .
  141. ^ «Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика IONIS-HTTRx у пациентов с ранней манифестацией болезни Хантингтона - просмотр полного текста» . ClinicalTrials.gov. Архивировано 29 сентября 2015 года . Проверено 18 апреля 2016 года .
  142. ↑ Wild EJ, Boggio R, Langbehn D, Robertson N, Haider S, Miller JR, Zetterberg H, Leavitt BR, Kuhn R, Tabrizi SJ, Macdonald D, Weiss A (май 2015 г.). «Количественная оценка мутантного белка хантингтина в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Хантингтона» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1979–86. DOI : 10,1172 / jci80743 . PMC 4463213 . PMID 25844897 .  
  143. Перейти ↑ Chase A (май 2015 г.). «Болезнь Хантингтона: спинномозговая жидкость и биомаркеры МРТ для продромального HD». Обзоры природы Неврология . 11 (5): 245. DOI : 10.1038 / nrneurol.2015.63 . PMID 25896083 . S2CID 38300571 .  
  144. ^ Кайзер MS, Kordasiewicz HB, McBride JL (апрель 2016). «Стратегии подавления генов для доминантно наследуемых нейродегенеративных заболеваний: уроки болезни Хантингтона и спиноцеребеллярной атаксии» . Молекулярная генетика человека . 25 (R1): R53–64. DOI : 10,1093 / HMG / ddv442 . PMC 4802374 . PMID 26503961 .  
  145. ^ a b Джаджадикерта, Элвин; Кешри, Свати; Павел, Марьяна; Престил, Райан; Райан, Лаура; Рубинштейн, Дэвид К. (3 апреля 2020 г.). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний» . Журнал молекулярной биологии . Аутофагия при нейродегенеративных заболеваниях. 432 (8): 2799–2821. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.12.035 . ISSN 0022-2836 . PMID 31887286 .  
  146. ^ Равикумар, Бринда; Вашер, Корали; Бергер, Зденек; Дэвис, Джанет Э .; Ло, Шоуцин; Oroz, Lourdes G .; Скаравилли, Франческо; Истон, Дуглас Ф .; Дуден, Райнер; O'Kane, Cahir J .; Рубинштейн, Дэвид К. (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность разложения полиглутамина в моделях болезни Хантингтона у мышей и мышей» . Генетика природы . 36 (6): 585–595. DOI : 10.1038 / ng1362 . ISSN 1546-1718 . PMID 15146184 . S2CID 7749825 .   
  147. ^ Клелланд CD, Баркер RA, Watts C (2008). «Клеточная терапия при болезни Гентингтона». Нейрохирургия . 24 (3–4): E9. DOI : 10.3171 / ВОК / 2008/24 / 3-4 / E8 . PMID 18341412 . 
  148. ^ Кандифф PE, Anderson SA (июнь 2011). «Влияние индуцированных плюрипотентных стволовых клеток на изучение заболеваний центральной нервной системы» . Текущее мнение в области генетики и развития . 21 (3): 354–61. DOI : 10.1016 / j.gde.2011.01.008 . PMC 3932563 . PMID 21277194 .  
  149. ^ «Поиск: Болезнь Хантингтона - Список результатов - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
  150. ^ «Завершенные клинические испытания» . Группа изучения Хантингтона. Архивировано из оригинального 28 июня 2012 года . Проверено 4 февраля 2012 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • Болезнь Хантингтона при Керли
  • Проект HOPES - информационный проект Стэнфордского университета в формате HD
  • HDBuzz - новости исследований в высоком разрешении, написанные учеными простым языком
  • HD Drug Works - новости о текущих методах лечения и запланированных испытаниях
Классификация
D
  • МКБ - 10 : G10 , F02.2
  • МКБ - 9-СМ : 333,4 , 294,1
  • OMIM : 143100
  • MeSH : D006816
  • ЗаболеванияDB : 6060
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 000770
  • eMedicine : статья / 1150165 статья / 792600 статья / 289706
  • Пациент Великобритания : болезнь Хантингтона.
  • GeneReviews : болезнь Хантингтона
  • Орфанет : 399