Синтез Паала – Кнорра

Paal-Knorr Синтез в органической химии представляет собой реакция , которая генерирует либо фураны , пирролы , или тиофена из 1,4-дикетонов . Это синтетически ценный метод получения замещенных фуранов и пирролов, общих структурных компонентов многих природных продуктов. Первоначально о нем независимо друг от друга сообщили немецкие химики Карл Паал и Людвиг Кнорр в 1884 году как о методе получения фуранов, и он был адаптирован для пирролов и тиофенов. ^{[1] [2]} Хотя синтез Паала-Кнорра получил широкое распространение, его механизм не был полностью понят до тех пор, пока он не был выяснен V. Amarnath et al.в 1990-е гг. ^{[3] [4]}

Для синтеза фурана требуется кислотный катализатор: ^[5]

В синтезе пиррола первичный амин участвует:

и тиофен, например, пентасульфид фосфора :

Механизмы

Синтез фурана

Катализируемый кислотой синтез фурана протекает путем протонирования одного карбонила, который подвергается атаке образующимся енолом другого карбонила. Обезвоживание полуацеталя дает образовавшийся фуран. ^[6]

Механизм синтеза фурана Паала – Кнорра был выяснен в 1995 г. V. Amarnath et al . ^[3] Работа Амарната показала, что диастереомеры 3,4-дизамещенных-2,5-гександионов реагируют с разной скоростью. В общепринятом механизме эти дионы будут проходить через общий енольный интермедиат, а это означает, что мезо и d, l-рацемические изомеры будут циклизоваться с той же скоростью, с какой они образуются из общего промежуточного продукта. Смысл различных реакций состоит в том, что циклизация должна происходить согласованно с образованием енола. Таким образом, механизм был предложен через атаку протонированного карбонила образующимся енолом. Амарнат также обнаружил, что непрореагировавший дион не подвергался конформационной изомеризации, что также указывает на то, что енол не является промежуточным продуктом.

Пиррольный синтез

Механизм синтеза пиррола исследовали V. Amarnath et al. в 1991 году. ^[4] Его работа предполагает, что протонированный карбонил подвергается атаке амином с образованием полуаминаля. Амин атакует другой карбонил с образованием производного 2,5-дигидрокситетрагидропиррола, которое подвергается дегидратации с образованием соответствующего замещенного пиррола. ^[7]

Реакцию обычно проводят в протонных или кислотных условиях Льюиса с первичным амином. Использование гидроксида аммония или ацетата аммония (как сообщает Паал) дает N-незамещенный пиррол.

Синтез тиофена

Синтез тиофена осуществляется по механизму, очень похожему на синтез фурана. Исходный дикетон превращается в тиокетон с помощью сульфуризующего агента, который затем подвергается тому же механизму, что и синтез фурана. ^[8]

Большинство агентов сульфуризации являются сильными дегидраторами и способствуют завершению реакции. Ранние постулаты о механизме синтеза фурана Паала-Кнорра предполагали, что тиофен был получен путем сульфуризации фуранового продукта. Кампейн и Фой показали, что обработка выделенных фуранов в результате синтеза фурана Паала-Кнорра пентасульфидом фосфора дает противоречивые результаты при обработке 1,4-дикарбонилов пентасульфидом фосфора, что исключает сульфуризацию фуранового механизма и предполагает, что реакция протекает через сульфуризацию дикарбонила с образованием тиокетона . ^[8]

Объем

Реакция Паала – Кнорра весьма разнообразна. Во всех синтезах почти все дикарбонилы могут быть превращены в соответствующий им гетероцикл. R2 и R5 могут быть H, арилом или алкилом. R3 и R4 могут быть H, арилом, алкилом или сложным эфиром. В синтезе пиррола (X = N) R1 может быть H, арилом, алкилом, амино или гидроксилом. ^[9]

Для проведения этих реакций можно использовать самые разные условия, большинство из которых мягкие. Синтез фурана Паала-Кнорра обычно проводят в кислых водных условиях с протонными кислотами, такими как водная серная или соляная кислота, или в безводных условиях с кислотой Льюиса или дегидратирующим агентом. Обычные дегидратирующие агенты включают пятиокись фосфора , ангидриды или хлорид цинка. Для синтеза пиррола требуется первичный амин в аналогичных условиях, или можно использовать аммиак (или предшественники аммиака). Для синтеза тиофена требуется сульфурирующий агент, который обычно является достаточным дегидратором, такой как пентасульфид фосфора , реагент Лавессона или сероводород .

Традиционно реакция Паала-Кнорра была ограничена доступностью 1,4-дикетонов в качестве синтетических предшественников. Современные химические методы значительно расширили доступность этих реагентов, а вариации Паала-Кнорра теперь позволяют использовать различные прекурсоры. Считается, что метод Паала-Кнорра ограничен жесткими условиями реакции, такими как длительное нагревание в кислоте, что может ухудшить чувствительные функциональные возможности многих потенциальных предшественников фурана. Современные методы позволяют создавать более мягкие условия, в которых можно полностью избежать нагрева, включая циклизацию, катализируемую микроволнами .

Вариации

Вместо 1,4-дикарбонила можно использовать несколько суррогатов 1,4-дикарбонила. Хотя эти заместители имеют структуру, отличную от 1,4-дикарбонила, их реакции протекают по механизмам, очень похожим на механизм Паала-Кнорра.

β-эпоксикарбонилы

Известно, что β-эпоксикарбонилы циклизуются в фураны. В этой процедуре можно использовать β-γ-ненасыщенные карбонилы в качестве исходных материалов, которые можно эпоксидировать. Полученный эпоксикарбонил можно циклизовать до фурана в кислых или основных условиях. ^[10]

1,4-диол-2-ин

1,4-диол-2-иновые системы также использовались для химии Паала – Кнорра. Используя палладий, 1,4-диол-2-ин может быть изомеризован в соответствующий 1,4-дикетон in situ, а затем дегидратирован до соответствующего фурана с использованием агента дегидратации. ^[11]

Значение этой вариации состоит в том, что она увеличивает сферу применения метода Паала-Кнорра за счет использования преимуществ существующей химии ацетилена, в частности, для получения пропаргиловых спиртов.

Ацетали

Ацетали также оказались полезными исходными материалами для Paal-Knorr. Кетон со связями ацеталя 3 на удалении от него может быть преобразован в точно таких же условиях, как 1,4-дикетон, в соответствующий гетероцикл.

Паал – Кнорр с использованием микроволновой печи

Другим вариантом было введение микроволнового излучения для усиления Пааля – Кнорра. Традиционные условия Паала-Кнорра включали длительное нагревание сильных кислот для ускорения обезвоживания, которое происходило в течение нескольких часов. Было продемонстрировано, что реакции Паала – Кнорра в микроволновых печах протекают во временных масштабах, измеряемых в минутах, и в открытых колбах при комнатной температуре. ^[12]

Связанные реакции

Knorr пиррол синтез , сообщает Knorr в 1884 году является синтезом замещенного пиррола от амина-кетона и кетона. ^[13]

Knorr сообщил также о синтезе пиразолов из 1,3-дикарбонилов и гидразинов , гидразидов или полубикарбазидов. Этот синтез происходит по механизму конденсации, подобному механизму Пааль-Кнорра, однако, если используется замещенный гидразин, он приводит к смеси региоизомеров, в которой замещенный гетероатом находится либо рядом с заместителем R1, либо с заместителем R3. ^[14]

Синтетические приложения

В 2000 г. BM Trost et al. сообщили об официальном синтезе антибиотика розеофилина. Путь Троста к макроциклическому ядру розеофилина, как и других, основывался на синтезе пиррола Паала-Кнорра для получения конденсированного пиррола. ^[15] Нагревание 1,4-дикетона с ацетатом аммония в метаноле с камфорсульфоновой кислотой и молекулярными ситами 4 ангстрем дает пиррол без N-замещения. Было обнаружено, что этот пиррол нестабилен, и перед выделением его обрабатывали триметилсилилэтоксиметоксихлоридом (SEM-Cl) для защиты пиррола.

В 1982 г. H. Hart et al. сообщили о синтезе макроцикла, содержащего конденсированные фурановые кольца, с использованием фуранового синтеза Паала-Кнорра. ^{[16] При} кипячении пара- толуолсульфоновой кислоты в бензоле было обнаружено, что 1,4-дикетоны дегидратируются до соответствующих фуранов для получения сложных макроциклических конденсированных фуранов.

Смотрите также

• Синтез пиррола по Ганцу
• Синтез пиррола Knorr
• Синтез Фейста-Бенари
• Циклизация Фольхарда – Эрдмана
• Синтез пиридина Ганча

использованная литература