Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пол Хардин, доктор философии
Родившийся( 1960-09-14 )14 сентября 1960 г. (60 лет)
Хейзел Крест , Иллинойс
НациональностьАмериканец
Альма-матерЮжный методистский университет Университет
Индианы Университет
Брандейса
НаградыПремия Ашоффа-Хонма
Научная карьера
ПоляГенетика
Хронобиология
УчрежденияТехасский университет A&M,
Хьюстонский университет
ДокторантУильям Х. Кляйн
Другие научные консультантыМихаил Росбаш

Пол Хардин (родился 14 сентября 1960 г.) - выдающийся ученый в области хронобиологии и новатор в понимании суточных часов у мух и млекопитающих. В настоящее время Хардин является выдающимся профессором кафедры биологии Техасского университета A&M . [1] Он является самым известным за открытие циркадных колебаний в мРНК тактового гена Период ( в ), важность E-Box в за активации, сблокированные петли обратной связи , что контрольные ритмы активатора транскрипции гена , и циркадная регуляцияобоняние у Drosophila melanogaster . Хардин родился в пригороде Чикаго , Маттесон , штат Иллинойс , в настоящее время проживает в Колледж-Стейшн, штат Техас , с женой и тремя детьми.

Академическая карьера [ править ]

Хардин получил степень бакалавра в биологии в Южной методистской университета (СМУ) в 1982 г. Затем он продолжал преследовать степень доктора философии в области генетики из Университета штата Индиана в 1987 году с Уильямом Кляйном. Он продолжил свои постдокторские исследования в Университете Брандейса под руководством хронобиолога Майкла Росбаша . [2] С 1991 по 1995 год Хардин работал профессором в Техасском университете A&M , а с 1995 по 2005 год в Хьюстонском университете.. С 2005 года Хардин работал профессором и исследователем на факультете биологии Техасского университета A&M. Он преподает курсы вводной биологии, молекулярной клеточной биологии и курсы повышения квалификации по биологическим часам. Он также является директором Центра исследований биологических часов Техасского A&M и преподавателем Техасского института нейробиологии A&M и докторской программы по генетике. [1] Кроме того, Хардин также принимал активное участие в Обществе исследований биологических ритмов ; он работал секретарем в 2006 году, казначеем в 2010 году и президентом в 2016 году. [3]

Исследование [ править ]

Открытие на мРНК велосипедного [ править ]

В 1971 году Рон Конопка , генетик из Калифорнийского технологического института , открыл ген Period, который, как он обнаружил, участвует в циркадных часах дрозофилы . [4] В 1999 году , Пол Хардин обнаружил , что в мРНК прошли сильные циркадные колебания, подвергая изолированных дикого типа за мРНК к серии свет-темнота (LD) циклов с последующим циклами постоянной темноты (DD). [5] В пост-докторской диссертации в лаборатории д - ра хронобиолог Майкл Росбаш , Хардин особо отметить , что на уровне мРНК в Drosophilaмозг колеблется примерно в 10 раз в типичном 24-часовом цикле свет-темнота. Хардин также продемонстрировал, что белок дикого типа, PER, может восстанавливать ритмичность мРНК аритмического мутанта гена per . Его результаты свидетельствуют о том , что обратная связь белка PER регулирует уровни в мРНК. [6] Хардин в конечном счете , опубликовал свою основополагающую работу по ритмической природе на мРНК в Drosophila в журнале Nature . Это открытие привело Хардина и других выдающихся ученых в области хронобиологии к разработке модели, описывающей часовой механизм у дрозофилы.. Эта модель называется петлей обратной связи транскрипции, которая предполагает, что транслируемый белок обеспечивает отрицательную обратную связь по транскрипции мРНК самого себя. [6]

Роль E-поле в за активации [ редактировать ]

В 1997 году Хардин вместе с Хайпином Хао и Дэвидом Алленом проанализировали последовательность каждого гена у дрозофилы и обнаружили энхансер длиной 69 п.н. перед геном. Эта последовательность энхансера содержала E-поле (CACGTG), которая была определена , чтобы быть необходимо для высокого уровня в транскрипции. [7] Поскольку E-боксы обычно связаны с белками, содержащими основной структурный мотив белка спираль-петля-спираль (bHLH) , присутствие E-бокса в per привело к гипотезе о том, что белки, участвующие в циркадных ритмах, могут содержать bHLH домен. Это оказалось жизненно важным для установления функции ранее обнаруженныхБелок CLOCK , который, как известно, играет роль в циркадных ритмах и также содержит домен bHLH. Это открытие также помогло идентифицировать белки BMAL1 и CYCLE как критически важные участники циркадных ритмов циркадных систем млекопитающих и дрозофилы соответственно. [7]

Циркадные ритмы обоняния [ править ]

Во время преподавания в Хьюстонском университете Хардин вместе с другими учеными Баладжи Кришнаном и Стюартом Драйером исследовал циркадные ритмы обоняния у дрозофилы . Предыдущие эксперименты показали, что антенны дрозофилы демонстрируют циркадные ритмы. Однако механизм циркадных ритмов в антеннах был неизвестен. Для того, чтобы определить механизм ритмов в антеннах, Хардин и его команда держали дикого типа и мутантных мух, на 01 и тим 01 , в 12:12 свет-темнота (LD) циклов и измеряется обоняния в антеннах с electroantennogram(EAG), который измеряет средний выход антенны насекомого на его мозг при заданном запахе за 24-часовой период. Только мухи дикого типа демонстрировали ритмичность электрической активности, что указывало на то, что циркадные ритмы присутствовали в обонятельной реакции. [8] Напротив, мутанты не проявляли циклической активности. Таким образом, команда Хардина обнаружила, что циркадные ритмы контролируют обонятельную реакцию в антеннах дрозофилы, и его результаты в конечном итоге были опубликованы в Nature . [9]

Обнаружение двух взаимосвязанных петель обратной связи в циркадных часах [ править ]

В 1999 году Хардин вместе с Ником Глоссопом и Лизой Лайонс провели исследование особой роли Clk в взаимосвязанных петлях обратной связи, присутствующих в циркадных осцилляторах дрозофилы . Ранее было известно, что пять генов ( per , tim , dbt , Clk и cyc ) контролируют циркадные ритмы у дрозофилы . За - тим механизм регулирования был известен в это время, хотя Clk регулирование еще не было известно. [10]

Хардин и его команда провели серию экспериментов, чтобы идентифицировать две взаимосвязанные петли обратной связи в циркадном механизме дрозофилы . Это означает , что за - тим подключает обратной петли к Clk - сус петля обратной связи, так что одна петля имеет влияние на другой, и наоборот. Они измерили уровни мРНК Clk дикого типа и мутантного типа, чтобы идентифицировать любые изменения в уровнях транскрипции. Они заметили, что комплекс PER-TIM подавляет транскрипцию. Они предположили, что репрессор Clk является либо самим комплексом CLK-CYC, либо репрессором, который активируется с помощью CLK-CYC. Они заметили, что присутствие активных CLK и CYC приводит к репрессииClk , в то время как аритмический на мутантов показал низкие уровни Clk . Эти данные побудили их предложить следующую модель, касающуюся двух взаимосвязанных петель обратной связи: [11] [12]

  1. Поздно ночью димеры PER-TIM в ядре связываются с димерами CLK-CYC и секвестрируют их. Это взаимодействие эффективно ингибирует функцию CLK-CYC, что приводит к репрессии в и тим транскрипции и дерепрессии Clk транскрипции.
  2. Поскольку уровни PER-TIM падают рано утром, димеры CLK-CYC высвобождаются и подавляют экспрессию Clk , тем самым снижая уровни мРНК Clk к концу дня.
  3. Одновременно с падением уровней мРНК Clk (посредством CLK-CYC-зависимой репрессии) происходит накопление per и tim мРНК (через E-box-зависимую активацию CLK-CYC).
  4. Уровни CLK-CYC падают в начале вечера, что приводит к уменьшению за и тим транскрипции и увеличением Clk транскрипции мРНК.
  5. Затем начинается новый цикл, когда высокие уровни PER и TIM попадают в ядро, а CLK начинает накапливаться поздно ночью.

В 2003 году команда Хардин раскрыла вторую петлю обратной связи, связанную с циркадными часами. vrille (vri) и Par Domain Protein 1 ( Pdp1 ) кодируют родственные факторы транскрипции, экспрессия которых напрямую активируется dCLOCK / CYCLE. Они показывают, что белки VRI и PDP1 имеют обратную связь и напрямую регулируют экспрессию dClock . Таким образом, VRI и PDP1 вместе с самим dClock составляют вторую петлю обратной связи в часах дрозофилы, которая обеспечивает ритмическую экспрессию dClock и, возможно, других генов, для генерации точных циркадных ритмов. [13]

Резюме основных исследований [ править ]

  • 1990: ПЕР белок регулирует ритмичные велосипедный на мРНК Drosophila . [14]
  • 1992: ПЕР регулирование белка на мРНК происходит на уровне транскрипции. [5]
  • 1994: Циркадные колебания возникают и ведут себя по-разному в разных тканях тела, таких как голова , грудная клетка и брюшная полость у дрозофилы . [15]
  • 1997: E-боксы, и особенно домены bHLH, необходимы для каждой активации. [14]
  • 1997: Последовательность из 69 пар оснований на каждый ген вносит вклад в циркадные ритмы в экспрессии генов. [6]
  • 1999: Две взаимосвязанные петли отрицательной обратной связи, петля PER-TIM и петля CLK-CYC, регулируют циркадный осциллятор у дрозофилы . [16]
  • 1999: Обонятельная реакция у дрозофилы ритмична. [17]
  • 2000: домен PAR является результатом циркадных ритмов у дрозофилы . [18]
  • 2001: Циркадный фоторецепторный криптохром ( cry ) играет независимую от света роль в циркадных колебаниях при некоторых обстоятельствах. [14]

Текущее исследование [ править ]

Текущие исследования Хардин сосредоточены на функции циркадных часов у Drosophila melanogaster . [19] Одна из основных тем исследования Хардин - понимание механизма, лежащего в основе циркадных ритмов обоняния и физиологии вкуса . Его исследования также направлены на понимание роли посттрансляционных регуляторных механизмов в петле обратной связи, которая устанавливает 24-часовой ритм. Наконец, его лаборатория работает над определением, работают ли взаимосвязанные контуры в механизме обратной связи как циркадный осциллятор или как выходной сигнал часов. [1] В его последней статье обсуждается сохранение петли обратной связи транскрипции не только у дрозофилы, но и у других видов животных. [20]

Почести и награды [ править ]

  • Джон В. Лайонс-младший, кафедра биологии '59 (2005 г.) [21]
  • Профессор Джона и Ребекки Мур в Хьюстонском университете (2004 г.) [22]
  • Премия Ашоффа Хонма (2003) [23]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c "Факультет: Пол Хардин" . Техасский университет A&M. Архивировано из оригинала на 1 мая 2017 года . Проверено 13 апреля 2017 года .
  2. ^ "Факультет естественных наук - Михаил Росбаш" . www.bio.brandeis.edu . Проверено 14 апреля 2017 .
  3. ^ «Предыдущие собрания SRBR» . Общество исследования биологических ритмов . Проверено 27 апреля 2017 года .
  4. ^ Денлингер, Дэвид Л .; JM Giebultowicz; Дэвид Стэнли Сондерс (2001). Время для насекомых: циркадная ритмичность и сезонность . Издательство Gulf Professional Publishing. п. 17. ISBN 978-0-444-50608-5. Проверено 31 марта 2011 года .
  5. ^ a b Vitaterna M, et al. (Апрель 1994 г.). «Мутагенез и картирование мышиного гена, часы, важные для циркадного поведения» . Наука . 264 (5159): 719–725. DOI : 10.1126 / science.8171325 . PMC 3839659 . PMID 8171325 .  
  6. ^ a b c Гекакис Н., Стакнис Д., Нгуен Ф., Дэвис Л., Вильсбахер Д., Кинг Д., Такахаши Дж., Вайц С. (июнь 1998 г.). «Роль часового белка в циркадном механизме млекопитающих». Наука . 280 (5359): 1564–1569. DOI : 10.1126 / science.280.5369.1564 . PMID 9616112 . 
  7. ^ a b Муньос Э, Балер Р. (2003). «Циркадная электронная коробка: когда идеального недостаточно» . Международная хронобиология . 20 (3): 371–388. DOI : 10.1081 / CBI-120022525 . ISSN 0742-0528 . PMID 12868535 . S2CID 163389 .   
  8. ^ Кларидж-Чанг, А .; Wijnen, H .; Naef, F .; Boothroyd, C .; Раевский, Н .; Янг, MW (2001-11-20). «Циркадная регуляция систем экспрессии генов в голове дрозофилы». Нейрон . 32 (4): 657–671. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (01) 00515-3 . ISSN 0896-6273 . PMID 11719206 . S2CID 15968641 .   
  9. ^ Гастингс, Майкл Х .; Редди, Ахилеш Б .; Мэйвуд, Элизабет С. (2003-08-01). «Заводная паутина: циркадные ритмы мозга и периферии, здоровья и болезней». Обзоры природы Неврология . 4 (8): 649–661. DOI : 10.1038 / nrn1177 . ISSN 1471-003X . PMID 12894240 . S2CID 205499642 .   
  10. ^ Vitaterna, Марта Хотц; Кинг, Дэвид П .; Чанг, Анн-Мари; Корнхаузер, Джон М .; Lowrey, Phillip L .; Макдональд, Дж. Дэвид; Голубь, Уильям Ф .; Пинто, Лоуренс Х .; Турек, Фред В. (1994-04-29). «Мутагенез и картирование мышиного гена, часы, важные для циркадного поведения» . Наука . 264 (5159): 719–725. DOI : 10.1126 / science.8171325 . ISSN 0036-8075 . PMC 3839659 . PMID 8171325 .   
  11. ^ Прейтнер, Николас; Дамиола, Франческа; Лопес-Молина, Луис; Заканы, Йосеф; Дубуль, Дени; Альбрехт, Урс; Шиблер, Ули (26 июля 2002 г.). «Орфанный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительной части циркадного осциллятора млекопитающих». Cell . 110 (2): 251–260. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00825-5 . ISSN 0092-8674 . PMID 12150932 . S2CID 15224136 .   
  12. ^ Lowrey, Phillip L .; Такахаши, Джозеф С. (01.01.2004). «Циркадная биология млекопитающих: выяснение геномных уровней временной организации» . Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 5 : 407–441. DOI : 10.1146 / annurev.genom.5.061903.175925 . ISSN 1527-8204 . PMC 3770722 . PMID 15485355 .   
  13. ^ Стеллинг, Йорг; Зауэр, Уве; Салласи, Золтан; Дойл, Фрэнсис Дж .; Дойл, Джон (17 сентября 2004). «Устойчивость клеточных функций». Cell . 118 (6): 675–685. DOI : 10.1016 / j.cell.2004.09.008 . ISSN 0092-8674 . PMID 15369668 . S2CID 14214978 .   
  14. ^ а б в И-Чжун Г., Хогенеш Дж, Брэдфилд С. (2000). «Суперсемейство PAS: датчики сигналов окружающей среды и развития» . Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol . 40 : 519–561. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.40.1.519 . PMID 10836146 . S2CID 36247214 .  
  15. ^ Zylka M, L Ширман, Weaver D, Репперт S (июнь 1998). «Трехпериодные гомологи у млекопитающих: дифференциальные световые реакции в супрахиазматических циркадных часах и колеблющиеся транскрипты вне мозга». Нейрон . 20 (6): 1103–1110. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80492-4 . PMID 9655499 . S2CID 14797914 .  
  16. ^ Ширман L, Sriram S, Weaver D, E Maywood (май 2000). «Взаимодействующие молекулярные петли в циркадных часах млекопитающих». Наука . 288 (5468): 1013–1019. DOI : 10.1126 / science.288.5468.1013 . PMID 10807566 . 
  17. Перейти ↑ Hastings M, Reddy A, Maywood E (август 2003 г.). «Заводная паутина: циркадные ритмы мозга и периферии, здоровья и болезней». Природа . 4 (8): 649–661. DOI : 10.1038 / nrn1177 . PMID 12894240 . S2CID 205499642 .  
  18. ^ Белл-Педерсен Д, Cassone В, Серьезное D, Золотой S, Хардин Р, Томас Т, М Зоран (июль 2005 г.). «Циркадные ритмы от нескольких осцилляторов: уроки от разных организмов» . Природа . 6 (7): 544–556. DOI : 10.1038 / nrg1633 . PMC 2735866 . PMID 15951747 .  
  19. ^ "Пол Хардин - факультет генетики" . genetics.tamu.edu . Проверено 20 апреля 2017 .
  20. ^ Хардин, Пол Э. (01.01.2011). «Молекулярно-генетический анализ суточного хронометража у дрозофилы» . Успехи в генетике . 74 : 141–173. DOI : 10.1016 / B978-0-12-387690-4.00005-2 . ISBN 9780123876904. ISSN  0065-2660 . PMC  4108082 . PMID  21924977 .
  21. ↑ Хатчинс, Шана (19 июля 2006 г.). «ЧАСЫ: Хардин назван первым в истории кафедрой биологии» . Техасский университет A&M . Проверено 11 апреля 2017 года .
  22. ^ «Профессора Мура - прошлые победители» . Хьюстонский университет . Проверено 11 апреля 2017 года .
  23. ^ "Победители призов" . Мемориальный фонд Ашоффа и Хонмы . Проверено 11 апреля 2017 года .