В генетике и генетической эпидемиологии общефеноменальное исследование ассоциации , сокращенно PheWAS , представляет собой дизайн исследования, в котором связь между однонуклеотидными полиморфизмами или другими типами вариантов ДНК проверяется на большом количестве различных фенотипов . [1] Целью исследований PheWAS (или PheWAS) является изучение причинно-следственной связи между известными различиями в последовательностях и любым типом признаков, включая молекулярные, биохимические, клеточные и особенно клинические диагнозы и исходы. [2] [3] [4] Это дополнительный подход к методологии полногеномного исследования ассоциации , или GWAS.[5] Фундаментальное различие между схемами GWAS и PheWAS заключается в направлении вывода: в PheWAS это от воздействия (вариант ДНК) ко многим возможным исходам, то есть от SNP к различиям в фенотипах и риске заболевания. В GWAS полярность анализа — от одного или нескольких фенотипов ко многим возможным вариантам ДНК. [3] Подход оказался полезным для повторного открытия ранее зарегистрированных ассоциаций генотип-фенотип, [2] [5] , а также для выявления новых. [6]
Подход PheWAS был первоначально разработан из-за широкой доступности как анонимных данных о клинических электронных медицинских картах (EHR), так и данных о совпадающих генотипах. В то же время собирались массивные наборы данных о геномах и феномах модельных организмов, которые также оказались эффективными для PheWAS. [7] PheWAS также проводились с использованием данных существующих эпидемиологических исследований . [8]Хотя это исследование в целом было недостаточно мощным, его результаты предполагали потенциальное существование новых ассоциаций между несколькими фенотипами, возможно, из-за общей основной причины. По состоянию на 2016 год это исследование является старейшим PheWAS в базе данных eMERGE , связанной с EHR . «Bush_2016». В этом документе также используется аббревиатура «PheWAS». [9] По состоянию на 2019 год PheWAS в EHR проводится с использованием диагностических кодов МКБ-9-КМ , [10] МКБ-10 и МКБ-10-КМ [11] .
Первоначально PheWAS началась с растущего использования EMR (электронной медицинской карты) для клинической практики и ухода за пациентами. [8] Одним из основных компонентов системы EMR являются коды Международной классификации болезней версии 9-CM ( ICD9 ), используемые в качестве инструмента для записи медицинских счетов. [8] Эта система включает информацию о 14 000 заболеваний, сгруппированных в различные иерархические коды. [8] Эта фенотипическая информация является основой исследования PheWAS, которое связывает генетический вариант (или комбинацию вариантов) с широким спектром фенотипов . [5]
Наиболее распространенные исследования PheWAS делят когорту на две группы: лица, у которых нет определенного кода МКБ9, рассматриваются как «контрольная группа», а лица, у которых есть связанный с ними код МКБ9, считаются «случаями». [12] Начиная с данного генетического варианта, PheWAS будет систематически выполнять анализ генетического варианта (обычно SNP ), чтобы определить, как конкретный генотип будет связан с фенотипом. [12] На основе данных о вариантах PheWAS вычисляет распределение их генотипов и распределение хи-квадрат , после чего следует точный критерий Фишера для расчета P-значения, определяющего, насколько релевантным будет генотип для определенного интересующего фенотипа из EMR. [8][13] Часто затем применяется поправка Бонферрони , чтобы учесть множественные сравнения, сделанные при расчете P-значения.
Первое исследование PheWAS было проведено на 6000 европейско-американских популяциях с 5 интересующими SNP , выбранными для проверки: rs1333049, rs2200733, rs3135388, rs6457620 и rs1333049. [8] Контроль качества осуществлялся путем изучения эффективности генотипирования маркеров и образцов, расчетов частоты аллелей и тестов равновесия Харди-Вайнберга . [8]