Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фотодинамическая терапия
Фотодинамическая терапия.jpg
Крупным планом руки хирургов в операционной с лучом света, движущимся по волоконной оптике для фотодинамической терапии. Его источником является лазерный луч, который разделяется на две разные стадии, чтобы создать подходящую терапевтическую длину волны. Пациенту дают светочувствительный препарат, который поглощается раковыми клетками. Во время операции луч света направляется на место опухоли, который затем активирует лекарство, убивающее раковые клетки, то есть фотодинамическую терапию (ФДТ).
Другие названияфотохимиотерапия

Фотодинамическая терапия ( ФДТ ) - это форма фототерапии, включающая свет и фотосенсибилизирующее химическое вещество, используемое в сочетании с молекулярным кислородом, чтобы вызвать гибель клеток ( фототоксичность ). [1]

ФДТ широко используется при лечении прыщей . Он используется в клинической практике для лечения широкого спектра заболеваний, включая влажную возрастную дегенерацию желтого пятна , псориаз, атеросклероз, и показал некоторую эффективность в противовирусных препаратах, включая герпес . Он также лечит злокачественные опухоли [2], в том числе головы и шеи, легких, мочевого пузыря и в частности кожи. Технология также была протестирована для лечения рака простаты как на модели собаки [3], так и на пациентах с раком простаты человека. [4]

Эта стратегия лечения считается минимально инвазивной и минимально токсичной. Другие виды световой и лазерной терапии, такие как лазерное заживление и омоложение ран или интенсивная импульсная световая эпиляция, не требуют фотосенсибилизатора. [5] Фотосенсибилизаторы использовались для стерилизации плазмы крови и воды с целью удаления передаваемых с кровью вирусов и микробов и были рассмотрены для использования в сельском хозяйстве, включая гербициды и инсектициды. [ необходима цитата ]

Преимущества фотодинамической терапии сводят к минимуму необходимость в деликатном хирургическом вмешательстве и длительном восстановлении, а также минимизируют образование рубцовой ткани и обезображивание. Побочный эффект - связанная фотосенсибилизация кожной ткани. [5]

Основы [ править ]

PDT приложение включает три компонента: [2] фотосенсибилизаторы , А источник света и ткани кислород . Длина волны источника света должна быть подходящей для возбуждения фотосенсибилизатора с образованием радикалов и / или активных форм кислорода . Это свободные радикалы (тип I), образующиеся в результате отрыва или переноса электронов от молекулы субстрата, и высокореактивное состояние кислорода, известное как синглетный кислород (тип II).

ФДТ - это многоступенчатый процесс. Сначала вводят фотосенсибилизатор с незначительной токсичностью в темноте, системно или местно, в отсутствие света. Когда в пораженной ткани появляется достаточное количество фотосенсибилизатора, фотосенсибилизатор активируется воздействием света в течение определенного периода времени. Световая доза дает достаточно энергии для стимуляции фотосенсибилизатора, но недостаточной для повреждения соседних здоровых тканей. Реактивный кислород убивает клетки-мишени. [5]

Активные формы кислорода [ править ]

В воздухе и тканях молекулярный кислород (O 2 ) находится в триплетном состоянии , тогда как почти все другие молекулы находятся в синглетном состоянии. Реакции между триплетными и синглетными молекулами запрещены квантовой механикой , что делает кислород относительно инертным в физиологических условиях. Фотосенсибилизатор - это химическое соединение, которое может переходить в возбужденное состояние при поглощении света и подвергаться межсистемному пересечению (ISC) с кислородом с образованием синглетного кислорода . Этот вид очень цитотоксичен , быстро атакует любые органические соединения, с которыми сталкивается. Он быстро выводится из клеток, в среднем за 3 мкс. [6]

Фотохимические процессы [ править ]

Когда фотосенсибилизатор находится в возбужденном состоянии (3Psen *), он может взаимодействовать с молекулярным триплетным кислородом ( 3 O 2 ) и производить радикалы и активные формы кислорода (ROS), которые имеют решающее значение для механизма типа II. Эти разновидности включают синглетный кислород ( 1 O 2 ), гидроксильные радикалы (• OH) и ионы супероксида (O 2 - ). Они могут взаимодействовать с клеточными компонентами, включая ненасыщенные липиды, аминокислотные остатки и нуклеиновые кислоты. Если последует достаточное окислительное повреждение, это приведет к гибели клеток-мишеней (только в освещенной области). [5]

Фотохимические механизмы [ править ]

Когда молекула хромофора , такая как циклическая тетрапиррольная молекула, поглощает фотон, один из ее электронов продвигается на орбиталь с более высокой энергией , переводя хромофор из основного состояния ( S0 ) в кратковременное электронно-возбужденное состояние (S n ) состоит из колебательных подуровней (S n ′). Возбужденный хромофор может терять энергию из-за быстрого распада через эти подуровни посредством внутреннего преобразования (IC), чтобы заселить первое возбужденное синглетное состояние (S1), прежде чем быстро расслабиться обратно в основное состояние. [5]

Распад из возбужденного синглетного состояния (S1) в основное состояние (S0) происходит через флуоресценцию (S1 → S0). Время жизни в синглетных состояниях возбужденных флуорофоров очень мало ( τ fl. = 10 −9 –10 −6 секунд), поскольку переходы между одними и теми же спиновыми состояниями (S → S или T → T) сохраняют спиновую кратность электрона и, согласно поэтому правила выбора вращения считаются «разрешенными» переходами. В качестве альтернативы, электрон в возбужденном синглетном состоянии (S1) может претерпевать инверсию спина и заселять первое возбужденное триплетное состояние с более низкой энергией (T1) посредством межсистемного пересечения(ISC); Запрещенный по спину процесс, поскольку спин электрона больше не сохраняется. Возбужденный электрон может затем претерпеть вторую запрещенную по спину инверсию и опустошить возбужденное триплетное состояние (T1), распадаясь на основное состояние (S0) через фосфоресценцию (T1 → S0). Из-за запрещенного по спину триплетно-синглетного перехода время жизни фосфоресценции ( τP = 10 −3 - 1 секунда) значительно больше, чем время жизни флуоресценции. [5]

Фотосенсибилизаторы и фотохимия [ править ]

Тетрапиррольные фотосенсибилизаторы в возбужденном синглетном состоянии (1Psen *, S> 0) относительно эффективны при межсистемном пересечении и, следовательно, могут иметь высокий квантовый выход в триплетном состоянии. Более продолжительное время жизни этого вида достаточно, чтобы позволить фотосенсибилизатору в возбужденном триплетном состоянии взаимодействовать с окружающими биомолекулами, включая составляющие клеточной мембраны. [5]

Фотохимические реакции [ править ]

Фотосенсибилизаторы в возбужденном триплетном состоянии могут реагировать через процессы типа I и типа II. Процессы типа I могут включать возбужденный синглетный или триплетный фотосенсибилизатор (1Psen *, S1; 3Psen *, T1), однако из-за короткого времени жизни возбужденного синглетного состояния фотосенсибилизатор может реагировать только в том случае, если он тесно связан с субстратом. В обоих случаях взаимодействие происходит с легко окисляемыми или восстанавливаемыми субстратами. Процессы типа II включают прямое взаимодействие возбужденного триплетного фотосенсибилизатора (3Psen *, T1) с молекулярным кислородом ( 3 O 2 , 3 Σ г ). [5]

Процессы типа I [ править ]

Процессы типа I можно разделить на тип I (i) и тип I (ii). Тип I (i) включает перенос электрона (окисление) от молекулы субстрата к фотосенсибилизатору в возбужденном состоянии (Psen *), генерируя анион-радикал фотосенсибилизатора (Psen • - ) и катион-радикал субстрата (Subs • + ). Большинство радикалов, образующихся в реакциях типа I (i), мгновенно реагируют с молекулярным кислородом (O 2 ), образуя смесь промежуточных соединений кислорода. Например, анион-радикал фотосенсибилизатора может мгновенно реагировать с молекулярным кислородом ( 3 O 2 ) с образованием супероксид-анион-радикала (O 2 • -), который может продолжать производить высокореактивный гидроксильный радикал (ОН •), инициируя каскад цитотоксических свободных радикалов; этот процесс является обычным при окислительном повреждении жирных кислот и других липидов. [5]

Процесс типа I (ii) включает перенос атома водорода (восстановление) в возбужденное состояние фотосенсибилизатора (Psen *). Это генерирует свободные радикалы, способные быстро реагировать с молекулярным кислородом и создавать сложную смесь реактивных промежуточных соединений кислорода, включая реактивные пероксиды . [5]

Процессы типа II [ править ]

Процессы типа II включают прямое взаимодействие фотосенсибилизатора в возбужденном триплетном состоянии (3Psen *) с молекулярным кислородом в основном состоянии ( 3 O 2 , 3 Σ г ); разрешенный по спину переход - фотосенсибилизатор в возбужденном состоянии и молекулярный кислород в основном состоянии имеют одно и то же спиновое состояние (T). [5]

При столкновении возбужденного фотосенсибилизатора с молекулярным кислородом происходит процесс триплет-триплетной аннигиляции (3Psen * → 1Psen и 3 O 2 → 1 O 2 ). Это инвертирует спин самых внешних разрыхляющих электронов одной молекулы кислорода ( 3 O 2 ) , генерируя две формы синглетного кислорода ( 1 Δ g и 1 Σ g ), одновременно освобождая возбужденное триплетное состояние фотосенсибилизатора (T1 → S0). Состояние синглетного кислорода с более высокой энергией ( 1 Σ г , 157 кДж / моль> 3Σ г ) очень короткоживущий ( 1 Σ г ≤ 0,33 миллисекунды (метанол), не обнаруживается в H 2 O / D 2 O) и быстро релаксирует в возбужденное состояние с более низкой энергией ( 1 Δ г , 94 кДж · моль -1 > 3 Σ г ). Следовательно, именно эта форма синглетного кислорода с более низкой энергией ( 1 Δ g ) участвует в повреждении и гибели клеток. [5]

Высокоактивные разновидности синглетного кислорода ( 1 O 2 ), образующиеся в процессе типа II, действуют рядом с местом своего образования и в радиусе приблизительно 20 нм, с типичным временем жизни приблизительно 40 наносекунд в биологических системах. [5]

Возможно, что (за период 6 мкс) синглетный кислород может диффундировать примерно до 300 нм in vivo . Синглетный кислород теоретически может взаимодействовать только с проксимальными молекулами и структурами в пределах этого радиуса. АФК инициируют реакции со многими биомолекулами, включая аминокислотные остатки в белках, таких как триптофан ; ненасыщенные липиды, такие как холестерин и основания нуклеиновых кислот , особенно гуанозин и производные гуанина , причем последнее основание более восприимчиво к ROS. Эти взаимодействия вызывают повреждение и потенциальное разрушение клеточных мембран и дезактивацию ферментов, что приводит к гибели клеток. [5]

Вероятно, что в присутствии молекулярного кислорода и как прямой результат фотооблучения молекулы фотосенсибилизатора пути как I, так и II типа играют ключевую роль в нарушении клеточных механизмов и клеточной структуры. Тем не менее, значительные данные свидетельствуют о том, что процесс фотооксигенации типа II преобладает в индукции повреждения клеток, что является следствием взаимодействия между облученным фотосенсибилизатором и молекулярным кислородом. Клетки in vivo могут быть частично защищены от эффектов фотодинамической терапии за счет присутствия поглотителей синглетного кислорода (таких как гистидин).). Некоторые клетки кожи в некоторой степени устойчивы к ФДТ в отсутствие молекулярного кислорода; далее поддерживая предположение, что процесс Типа II лежит в основе фотоинициированной гибели клеток. [5]

Эффективность процессов типа II зависит от времени жизни триплетного состояния τ T и триплетного квантового выхода (ΦT) фотосенсибилизатора. Оба эти параметра влияют на фототерапевтическую эффективность; далее подтверждая различие между механизмами типа I и типа II. Однако успех фотосенсибилизатора не зависит исключительно от процесса типа II. Множественные фотосенсибилизаторы демонстрируют возбужденное время жизни триплетов, которое слишком мало для того, чтобы разрешить процесс типа II. Например, фотосенсибилизатор на основе октаэтилбензохлорина, металлированный медью, имеет время жизни в триплетном состоянии менее 20 наносекунд и по-прежнему считается эффективным фотодинамическим агентом. [5]

Фотосенсибилизаторы [ править ]

Существует множество фотосенсибилизаторов для ФДТ. Они делятся на порфирины , хлорины и красители . [7] Примеры включают аминолевулиновой кислоты (ALA), кремния фталоцианина Pc 4, м-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) и моно-L-аспартил хлорин е6 ( NPe6 ).

Фотосенсибилизаторы коммерчески доступные для клинического применения , включают Allumera, Фотофрин , Visudyne , Levulan , Foscan , Metvix , Hexvix , Cysview и Laserphyrin , с другими в развитии, например , Antrin , Photochlor , Фотосенс , Photrex, Lumacan, Cevira , Visonac, BF-200 ALA, [7] [8] Амфинекс [9] и Азадипиррометен .

Основное различие между фотосенсибилизаторами - это части клетки, на которые они нацелены. В отличие от лучевой терапии , где повреждение наносится путем воздействия на клеточную ДНК, большинство фотосенсибилизаторов нацелены на другие клеточные структуры. Например, mTHPC локализуется в ядерной оболочке. [10] Напротив, АЛК локализуется в митохондриях [11], а метиленовый синий - в лизосомах. [12]

Циклические тетрапиррольные хромофоры [ править ]

Циклические тетрапиррольные молекулы - флуорофоры и фотосенсибилизаторы. Циклические тетрапирроловые производные имеют неотъемлемое сходство с встречающимися в природе порфиринами, присутствующими в живом веществе.

Порфирины [ править ]

Порфирины - это группа природных и ярко окрашенных соединений, название которых происходит от греческого слова porphura , или пурпурного. Эти молекулы выполняют биологически важные роли, включая транспорт кислорода и фотосинтез, и находят применение в самых разных областях, от флуоресцентной визуализации до медицины. Порфирины - это тетрапиррольные молекулы, в основе которых лежит гетероциклический макроцикл, известный как порфин . Фундаментальный порфиновый каркас состоит из четырех пирроловых субъединиц, связанных на противоположных сторонах ( α- положения, пронумерованные 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 и 19) через четыре метиновых (CH) мостика (5, 10, 15). и 20), известный как мезо-атомы / позиции углерода. Полученный сопряженный плоский макроцикл может быть замещен в мезо- и / или β- положениях (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 и 18): если мезо- и β- атомы водорода замещены неводородом атомов или групп полученные соединения известны как порфирины. [5]

Два внутренних протона свободного порфирина могут быть удалены сильными основаниями, такими как алкоксиды , с образованием дианионной молекулы; и наоборот, два внутренних атома азота пирроленина могут быть протонированы кислотами, такими как трифторуксусная кислота, с образованием дикатионного промежуточного соединения. В тетрадентатные анионные частицы могут легко образовывать комплексы с большинством металлов. [5]

Абсорбционная спектроскопия [ править ]

Скелет с высокой степенью сопряженности порфирина дает характерный ультрафиолетовый видимый (UV-VIS) спектр. Спектр обычно состоит из интенсивной узкой полосы поглощения ( ε > 200000 л · моль-1 · см-1) около 400 нм, известной как полоса Соре или B-полоса, за которой следуют четыре более длинных волны (450-700 нм), более слабые. поглощения ( ε > 20000 л00моль-1⋅см-1 ( порфирины на свободном основании )), называемые Q-полосами.

Полоса Соре возникает в результате сильного электронного перехода из основного состояния во второе возбужденное синглетное состояние (S0 → S2); тогда как полоса Q является результатом слабого перехода в первое возбужденное синглетное состояние (S0 → S1). Рассеяние энергии посредством внутреннего преобразования (IC) настолько быстрое, что флуоресценция наблюдается только при депопуляции первого возбужденного синглетного состояния в основное состояние с более низкой энергией (S1 → S0). [5]

Идеальные фотосенсибилизаторы [ править ]

Ключевой характеристикой фотосенсибилизатора является способность преимущественно накапливаться в пораженной ткани и вызывать желаемый биологический эффект за счет образования цитотоксических видов. Конкретные критерии: [13]

  • Сильное поглощение с высоким коэффициентом экстинкции в красной / ближней инфракрасной области электромагнитного спектра (600–850 нм) - обеспечивает более глубокое проникновение в ткани. (Ткань намного более прозрачна при более длинных волнах (~ 700–850 нм). Более длинные волны позволяют свету проникать глубже [9] и воздействовать на более крупные структуры.) [9]
  • Подходящие фотофизические характеристики: высокий квантовый выход образования триплетов (ΦT ≥ 0,5); высокий квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ ≥ 0,5); относительно большое время жизни триплетного состояния ( диапазон τ T, мкс); и высокая энергия триплетного состояния (≥ 94 кДж моль -1 ). Значения ΦT = 0,83 и ΦΔ = 0,65 (гематопорфирин); ΦT = 0,83 и ΦΔ = 0,72 (этиопурпурин); и ΦT = 0,96 и ΦΔ = 0,82 (этиопурпурин олова).
  • Низкая темновая токсичность и незначительная цитотоксичность в отсутствие света. (Фотосенсибилизатор не должен наносить вред ткани-мишени, пока не будет применен лечебный луч.)
  • Преимущественное накопление в пораженной / целевой ткани по сравнению со здоровой тканью
  • Быстрое очищение организма после процедуры
  • Высокая химическая стабильность: отдельные, хорошо охарактеризованные соединения с известным и постоянным составом.
  • Короткий и высокоэффективный синтетический маршрут (с легким переводом на мультиграммовые шкалы / реакции)
  • Простой и стабильный состав
  • Растворим в биологических средах, что позволяет вводить его внутривенно. В противном случае гидрофильная система доставки должна обеспечивать эффективную и эффективную транспортировку фотосенсибилизатора к целевому участку через кровоток.
  • Низкое фотообесцвечивание для предотвращения разложения фотосенсибилизатора, чтобы он мог продолжать производить синглетный кислород
  • Естественная флуоресценция (многие методы оптической дозиметрии, такие как флуоресцентная спектроскопия , зависят от флуоресценции.) [14]

Первое поколение [ править ]

Недостатки, связанные с фотосенсибилизаторами первого поколения HpD и фотофрином (кожная чувствительность и слабое поглощение при 630 нм), позволяли использовать их в терапевтических целях, но они заметно ограничивали применение в более широкой области болезней. Фотосенсибилизаторы второго поколения сыграли ключевую роль в развитии фотодинамической терапии. [5]

Второе поколение [ править ]

5-аминолаэвулиновая кислота [ править ]

5-Аминолаэвулиновая кислота (ALA) - это пролекарство, используемое для лечения и визуализации множественных поверхностных видов рака и опухолей. АЛК - ключевой предшественник в биосинтезе встречающегося в природе порфирина, гема . [5]

Гем синтезируется в каждой клетке, производящей энергию, и является ключевым структурным компонентом гемоглобина, миоглобина и других гемпротеинов . Непосредственным предшественником гема является протопорфирин IX (PPIX), эффективный фотосенсибилизатор. Сам гем не является фотосенсибилизатором из-за координации парамагнитного иона в центре макроцикла, что приводит к значительному сокращению времени жизни в возбужденном состоянии. [5]

Молекула гема синтезируется из глицина и сукцинилкофермента А (сукцинил-КоА). Ограничивающий скорость этап пути биосинтеза контролируется жестким (отрицательным) механизмом обратной связи, в котором концентрация гема регулирует производство ALA. Однако эту контролируемую обратную связь можно обойти, искусственно добавив в клетки избыток экзогенной ALA. Клетки реагируют, производя PPIX (фотосенсибилизатор) с большей скоростью, чем фермент феррохелатаза может преобразовать его в гем. [5]

ALA, продаваемая как Levulan , показала себя многообещающей в фотодинамической терапии (опухоли) как для внутривенного, так и для перорального введения, а также для местного применения при лечении злокачественных и доброкачественных дерматологических состояний, включая псориаз, болезнь Боуэна и гирсутизм (фаза II). / III клинические испытания). [5]

АЛК накапливается быстрее по сравнению с другими сенсибилизаторами, вводимыми внутривенно. Типичные пиковые уровни накопления опухоли после введения PPIX обычно достигаются в течение нескольких часов; другим (внутривенным) фотосенсибилизаторам может потребоваться до 96 часов для достижения пикового уровня. АЛК также выводится из организма быстрее (~ 24 часа), чем другие фотосенсибилизаторы, сводя к минимуму побочные эффекты светочувствительности. [5]

Были исследованы эстерифицированные производные ALA с улучшенной биодоступностью. Сложный метиловый эфир ALA ( Metvix ) теперь доступен для лечения базальноклеточного рака и других кожных поражений. Бензил (Benvix) и гексиловый эфир ( Hexvix ) производные используются для рака желудочно - кишечного тракта и для диагностики рака мочевого пузыря. [5]

Вертепорфин [ править ]

Одноосновное кольцо A производного бензопорфирина (BPD-MA), продаваемое как Visudyne (вертепорфин, для инъекций), было одобрено органами здравоохранения во многих юрисдикциях, включая FDA США, для лечения влажной AMD, начиная с 1999 года. Оно также прошло клиническую фазу III. испытания (США) лечения немеланомного кожного рака кожи. [5]

Хромофор BPD-MA имеет сдвинутые в красную область и усиленные длинноволновые максимумы поглощения примерно при 690 нм. Проникновение света в ткани на этой длине волны на 50% больше, чем достигнутое для фотофрина ( λ макс. = 630 нм). [5]

Вертепорфин имеет дополнительные преимущества перед сенсибилизатором первого поколения Фотофрином. Он быстро абсорбируется опухолью (оптимальное соотношение опухоль-нормальная ткань через 30–150 минут после внутривенной инъекции) и быстро выводится из организма, сводя к минимуму светочувствительность пациента (1-2 дня). [5]

Пурлытин [ править ]

Этиопурпурин, фотосенсибилизатор хлора, продается как Purlytin. Пурлитин прошел II фазу клинических испытаний при кожном метастатическом раке молочной железы и саркоме Капоши у пациентов со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита). Пурлитин успешно используется для лечения доброкачественных заболеваний, псориаза и рестеноза . [5]

Хлорины отличаются от исходных порфиринов восстановленной экзоциклической двойной связью, что снижает симметрию сопряженного макроцикла. Это приводит к увеличению поглощения в длинноволновой части видимой области электромагнитного спектра (650–680 нм). Пурлитин - это пурпурин; продукт распада хлорофилла. [5]

Пурлитин имеет хелатированный атом олова в центральной полости, который вызывает красное смещение примерно на 20-30 нм (по отношению к фотофрину и неметаллическому этиопурпурину, λ max.SnEt2 = 650 нм). Сообщалось, что пурлитин локализуется в коже и вызывает фотореакцию через 7–14 дней после введения. [5]

Foscan [ править ]

Тетра ( м- гидроксифенил) хлорин ( m THPC) проходит клинические испытания для лечения рака головы и шеи под торговым названием Foscan . Он также был исследован в клинических испытаниях на рак желудка и поджелудочной железы, гиперплазию, стерилизацию в полевых условиях после хирургии рака и для борьбы с устойчивыми к антибиотикам бактериями. [5]

Фоскан имеет квантовый выход синглетного кислорода, сравнимый с другими фотосенсибилизаторами с хлорином, но с меньшими дозами лекарств и света (примерно в 100 раз более фотоактивными, чем фотофрин). [5]

Foscan может сделать пациентов светочувствительными на срок до 20 дней после первоначального освещения. [5]

Lutex [ править ]

Лютеций тексафирин , продаваемый под торговым названием Lutex and Lutrin, представляет собой большую порфириноподобную молекулу. Тексафирины - это расширенные порфирины, которые имеют пента-аза ядро. Он обеспечивает сильное поглощение в области 730–770 нм. В этом диапазоне прозрачность тканей оптимальна. В результате ФДТ на основе лютекса может (потенциально) более эффективно выполняться на большей глубине и при больших опухолях. [5]

Lutex вошел в фазу II клинических испытаний для оценки против рака груди и злокачественных меланом. [5]

Производное лютекса, антрин, прошло клинические испытания фазы I для предотвращения рестеноза сосудов после сердечной ангиопластики путем фотоинактивации пенистых клеток, которые накапливаются в артериолярных бляшках. Вторая производная лютекса, оптрин, проходит фазу I испытаний на ВМД. [5]

Тексафирины также обладают потенциалом в качестве радиосенсибилизаторов ( Xcytrin ) и хемосенсибилизаторов. Кситрин, тексафирин гадолиния (мотексафин гадолиний), был оценен в клинических испытаниях фазы III против метастазов в головной мозг и клинических испытаниях фазы I для первичных опухолей головного мозга. [5]

ATMPn [ править ]

9-Ацетокси-2,7,12,17-тетракис- ( β- метоксиэтил) -порфицен был оценен как средство для дерматологического применения против псориаза обыкновенного и поверхностного немеланомного рака кожи. [5]

Фталоцианин цинка [ править ]

Липосомный препарат фталоцианина цинка ( CGP55847 ) прошел клинические испытания (фаза I / II, Швейцария) против плоскоклеточного рака верхних отделов пищеварительного тракта. Фталоцианины (ПК) относятся к тетраазапорфиринам. Вместо четырех мостиковых атомов углерода в мезопозициях , как для порфиринов, ПК имеют четыре атома азота, связывающих пиррольные субъединицы. ПК также имеют протяженный конъюгированный путь: бензольное кольцо сливается с β-позиции каждой из четырехпирроловых субъединиц. Эти кольца усиливают поглощение хромофора на более длинных волнах (по сравнению с порфиринами). Полоса поглощения ПК почти на два порядка превышает максимальную Q-полосу гематопорфирина. Эти благоприятные характеристики, наряду со способностью избирательно функционализировать свою периферическую структуру, делают ПК подходящими кандидатами в фотосенсибилизаторы. [5]

Производное сульфированного алюминия PC (Photosense) вошло в клинические испытания (Россия) против злокачественных новообразований кожи, груди и легких, а также рака желудочно-кишечного тракта. Сульфирование значительно увеличивает растворимость ПК в полярных растворителях, включая воду, устраняя необходимость в альтернативных средствах доставки. [5]

PC4 - это силиконовый комплекс, который исследуется для стерилизации компонентов крови против рака толстой кишки, груди и яичников человека, а также против глиомы. [5]

Недостатком многих металло-ПК является их склонность к агрегации в водном буфере (pH 7,4), что приводит к снижению или полной потере их фотохимической активности. Такое поведение можно свести к минимуму в присутствии моющих средств. [5]

Металлированные катионные порфиразины (PZ), включая PdPZ + , CuPZ + , CdPZ + , MgPZ + , AlPZ + и GaPZ + , были протестированы in vitro на клетках V-79 (фибробласт легких китайского хомячка). Эти фотосенсибилизаторы обладают значительной темновой токсичностью. [5]

Нафталоцианины [ править ]

Нафталоцианины (NC) представляют собой расширенные производные PC. У них есть дополнительное бензольное кольцо, присоединенное к каждой изоиндольной субъединице на периферии структуры ПК. Впоследствии NCs сильно поглощают даже на более длинных волнах (приблизительно 740–780 нм), чем PC (670–780 нм). Это поглощение в ближней инфракрасной области делает НК кандидатами на образование сильно пигментированных опухолей, включая меланомы, которые создают значительные проблемы с поглощением видимого света. [5]

Однако проблемы, связанные с фотосенсибилизаторами NC, включают более низкую стабильность, поскольку они разлагаются в присутствии света и кислорода. Металло-НК, в которых отсутствуют аксиальные лиганды, имеют тенденцию образовывать Н-агрегаты в растворе. Эти агрегаты фото неактивны, что ставит под угрозу фотодинамическую эффективность НК. [5]

Нафталоцианин кремния, присоединенный к сополимеру PEG-PCL (поли (этиленгликоль) - блок- поли (ε-капролактон)), избирательно накапливается в раковых клетках и достигает максимальной концентрации примерно через сутки. Соединение обеспечивает получение в реальном времени флуоресцентных изображений в ближней инфракрасной области (NIR) с коэффициентом экстинкции 2,8 × 10 5 M -1 см -1 и комбинаторную фототерапию с двойными фототермическими и фотодинамическими терапевтическими механизмами, которые могут быть подходящими для адриамицинорезистентных опухолей. Частицы имели гидродинамический размер 37,66 ± 0,26 нм (индекс полидисперсности = 0,06) и поверхностный заряд -2,76 ± 1,83 мВ. [15]

Функциональные группы [ править ]

Изменение периферической функциональности хромофоров порфиринового типа может влиять на фотодинамическую активность. [5]

Диаминоплатиновые порфирины проявляют высокую противоопухолевую активность, демонстрируя комбинированный эффект цитотоксичности комплекса платины и фотодинамической активности видов порфиринов. [5]

Исследованы положительно заряженные производные ПК. Считается, что катионные разновидности селективно локализуются в митохондриях. [5]

Исследованы катионные производные цинка и меди. Положительно заряженный ПК в комплексе с цинком менее фотодинамически активен, чем его нейтральный аналог, in vitro в отношении клеток V-79. [5]

Водорастворимые катионные порфирины, содержащие нитрофенильные , аминофенильные , гидроксифенильные и / или пиридиниумные функциональные группы, проявляют различную цитотоксичность для раковых клеток in vitro в зависимости от природы иона металла (Mn, Fe, Zn, Ni), а также от количества и типа функциональные группы. Пиридиниумильное производное марганца проявило наивысшую фотодинамическую активность, а аналог никеля - фотоинактивный. [5]

Другой металлопорфириновый комплекс, хелат железа, более фотоактивен (в отношении ВИЧ и вируса иммунодефицита обезьян в клетках МТ-4), чем комплексы марганца; производное цинка фото неактивно. [5]

Гидрофильные сульфированные порфирины и соединения PC (AlPorphyrin и AlPC) испытывали на фотодинамическую активность. Дисульфированные аналоги (с соседними замещенными сульфонированными группами) проявляли большую фотодинамическую активность, чем их ди- (симметричные), моно-, три- и тетрасульфированные аналоги; активность опухоли увеличивалась с увеличением степени сульфирования. [5]

Третье поколение [ править ]

Многие фотосенсибилизаторы плохо растворимы в водных средах, особенно при физиологическом pH, что ограничивает их использование. [5]

Альтернативные стратегии доставки варьируются от использования эмульсий типа «масло в воде» до носителей, таких как липосомы и наночастицы. Хотя эти системы могут усиливать терапевтические эффекты, система-носитель может непреднамеренно уменьшать «наблюдаемый» квантовый выход синглетного кислорода (ΦΔ): синглетный кислород, генерируемый фотосенсибилизатором, должен диффундировать из системы-носителя; и поскольку считается, что синглетный кислород имеет узкий радиус действия, он может не достигать клеток-мишеней. Носитель может ограничивать поглощение света, снижая выход синглетного кислорода. [5]

Другой альтернативой, которая не вызывает проблемы рассеяния, является использование фрагментов . Стратегии включают прямое присоединение фотосенсибилизаторов к биологически активным молекулам, таким как антитела . [5]

Металлизация [ править ]

Различные металлы образуют комплексы с макроциклами фотосенсибилизатора. Множественные фотосенсибилизаторы второго поколения содержат центральный хелатный ион металла. Основными кандидатами являются переходные металлы , хотя были синтезированы фотосенсибилизаторы, относящиеся к металлам группы 13 (Al, AlPcS 4 ) и группы 14 (Si, SiNC и Sn, SnEt 2 ). [5]

Ион металла не придает комплексу определенной фотоактивности. Комплексы Hp с медью (II), кобальтом (II), железом (II) и цинком (II) являются фото неактивными в отличие от безметалловых порфиринов. Однако фотосенсибилизаторы тексафирин и ПК не содержат металлов; только металлокомплексы продемонстрировали эффективную фотосенсибилизацию. [5]

Центральный ион металла, связанный рядом фотосенсибилизаторов, сильно влияет на фотофизические свойства фотосенсибилизатора. Хелатирование парамагнитных металлов с хромофором ПК, по-видимому, сокращает время жизни триплетов (вплоть до наносекундного диапазона), вызывая изменения в триплетном квантовом выходе и триплетном времени жизни фотовозбужденного триплетного состояния. [5]

Известно, что некоторые тяжелые металлы усиливают межсистемное пересечение (ISC). Как правило, диамагнитные металлы способствуют ISC и имеют длительный триплетный срок службы. Напротив, парамагнитные частицы дезактивируют возбужденные состояния, уменьшая время жизни возбужденного состояния и предотвращая фотохимические реакции. Однако исключения из этого обобщения включают октаэтилбензохлорин меди. [5]

Многие металлизированные парамагнитные разновидности тексафирина демонстрируют время жизни в триплетном состоянии в наносекундном диапазоне. Эти результаты отражаются на металлизированных ПК. ПК металлированное с диамагнитными ионами, такими как Zn 2+ , Al 3+ и Ga 3+ , обычно дают фотосенсибилизаторы с желаемыми квантовыми выходами и временами жизни (ΦT 0,56, 0,50 и 0,34 и Т Т 187, 126 и 35 μ с, соответственно). Фотосенсибилизатор ZnPcS 4 имеет квантовый выход синглетного кислорода 0,70; почти вдвое больше, чем у большинства других мПК (ΦΔ не менее 0,40). [5]

Расширенные металлопорфирины [ править ]

Расширенные порфирины имеют большую центральную связывающую полость, что увеличивает диапазон потенциальных металлов. [5]

Диамагнитные металлотексафирины проявили фотофизические свойства; высокие триплетные квантовые выходы и эффективная генерация синглетного кислорода. В частности, производные цинка и кадмия демонстрируют триплетный квантовый выход, близкий к единице. Напротив, парамагнитные металлотексафирины, Mn-Tex, Sm-Tex и Eu-Tex, имеют неопределяемый триплетный квантовый выход. Это поведение аналогично тому, что наблюдается для соответствующих металлопорфиринов. [5]

Производное кадмия-тексафирина продемонстрировало фотодинамическую активность in vitro в отношении лейкозных клеток человека и грамположительных ( стафилококк ) и грамотрицательных ( Escherichia coli ) бактерий. Хотя последующие исследования этого фотосенсибилизатора были ограничены из-за токсичности комплексного иона кадмия. [5]

Цинковый-металлируют секо - Порфиразиновый имеет высокие квантовый выход синглетного кислорода (Фд 0,74). Этот расширенный порфириноподобный фотосенсибилизатор показал лучшую фотосенсибилизирующую способность к синглетному кислороду среди всех секопорфиразинов, о которых сообщалось . Синтезированы производные платины и палладия с квантовыми выходами синглетного кислорода 0,59 и 0,54 соответственно. [5]

Металлохлорины / бактериохлорины [ править ]

Пурпурины олова (IV) более активны по сравнению с аналогичными пурпуринами цинка (II) в отношении рака человека. [5]

Сульфированные производные бензохлорина продемонстрировали пониженный фототерапевтический ответ против клеток мышиного лейкоза L1210 in vitro и трансплантировали уротелиальную клеточную карциному у крыс, тогда как бензохлорины, металлизированные оловом (IV), продемонстрировали повышенный фотодинамический эффект в той же модели опухоли. [5]

Октаэтилбензохлорин меди продемонстрировал большую фотоактивность по отношению к лейкозным клеткам in vitro и на модели опухоли мочевого пузыря крыс. Это может происходить из-за взаимодействий между катионной иминиевой группой и биомолекулами. Такие взаимодействия могут позволить протекать реакциям переноса электрона через короткоживущее возбужденное синглетное состояние и приводить к образованию радикалов и ион-радикалов. Производное, не содержащее меди, проявляло опухолевый ответ с короткими интервалами между введением лекарства и фотодинамической активностью. Повышенная активность in vivo наблюдалась с аналогом бензохлорина цинка. [5]

Металло-фталоцианины [ править ]

На свойства ПК сильно влияет центральный ион металла. Координация ионов переходных металлов дает металлокомплексы с короткими триплетными временами жизни (наносекундный диапазон), что приводит к разным триплетным квантовым выходам и временам жизни (по сравнению с неметаллическими аналогами). Диамагнитные металлы, такие как цинк, алюминий и галлий, генерируют металло-фталоцианины (MPC) с высокими триплетными квантовыми выходами (ΦT ≥ 0,4) и коротким временем жизни (ZnPCS 4 τ T = 490 Fs и AlPcS4 τ T = 400 Fs) и высоким содержанием синглетного кислорода. квантовые выходы (ΦΔ ≥ 0,7). В результате ZnPc и AlPc были оценены как фотосенсибилизаторы второго поколения, активные против определенных опухолей. [5]

Металло-нафтоцианинсульфобензопорфиразины (M-NSBP) [ править ]

Алюминий (Al 3+ ) успешно согласован с M-NSBP. Полученный комплекс показал фотодинамическую активность против мышей Balb / c, несущих опухоль ЕМТ-6 (дисульфированный аналог продемонстрировал большую фотоактивность, чем монопроизводное). [5]

Металло-нафталоцианины [ править ]

Работа с НК цинка с различными амидозаместителями показала, что лучший фототерапевтический ответ ( карцинома легких Льюиса у мышей) дает аналог тетрабензамидо. Комплексы кремниевых (IV) НК с двумя аксиальными лигандами в ожидании лигандов минимизируют агрегацию. Дизамещенные аналоги в качестве потенциальных фотодинамических агентов (силоксановые NC, замещенные двумя метоксиэтиленгликолевыми лигандами) являются эффективным фотосенсибилизатором против карциномы легких Льюиса у мышей. SiNC [OSi (i-Bu) 2 -nC 18 H 37 ] 2эффективен против клеток фибросаркомы MS-2 мышей Balb / c. Силоксановые NC могут быть эффективными фотосенсибилизаторами против опухолей ЕМТ-6 у мышей Balb / c. Способность производных металло-NC (AlNc) генерировать синглетный кислород слабее, чем у аналогичных (сульфированных) металло-PCs (AlPC); сообщается, что на 1,6–3 порядка меньше. [5]

В порфириновых системах ион цинка (Zn 2+ ), по-видимому, препятствует фотодинамической активности соединения. Напротив, в более высоких / расширенных π- системах красители, хелатированные цинком, образуют комплексы с хорошими или высокими результатами. [5]

Обширное исследование металлизированных тексафиринов, сосредоточенное на ионах металлов лантаноидов (III), Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm и Yb, показало, что когда диамагнитный Lu (III) ) был образован комплексом с тексафирином, был получен эффективный фотосенсибилизатор (лютекс). Однако использование парамагнитного иона Gd (III) в качестве металлического Lu не проявляет фотодинамической активности. Исследование обнаружило корреляцию между временем жизни возбужденного синглетного и триплетного состояний и скоростью ISC диамагнитных комплексов тексафирина, Y (III), In (III) и Lu (III), и атомным номером катиона. [5]

Парамагнитные металлотексафирины демонстрируют быстрый ISC. На времена жизни триплетов сильно повлиял выбор иона металла. Диамагнитные ионы (Y, В и Lu) отображаются триплетное время жизни в пределах от 187, 126 и 35 μ с, соответственно. Сопоставимые времена жизни для парамагнитных частиц (Eu-Tex 6,98 М с, Б-Tex 1.11, Tb-Tex <0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Хо-Tex 0,85 × 10-3, Эр-Tex 0,76 × 10- 3, Tm-Tex 0,12 × 10-3 и Yb-Tex 0,46). [5]

Три измеренных парамагнитных комплекса имеют значительно более низкие показатели, чем диамагнитные металлотексафирины. [5]

В целом квантовые выходы синглетного кислорода точно соответствуют триплетным квантовым выходам. [5]

Различные исследованные диамагнитные и парамагнитные тексафирины обладают независимым фотофизическим поведением по отношению к магнетизму комплекса. Диамагнитные комплексы характеризовались относительно высокими квантовыми выходами флуоресценции, временами жизни возбужденных синглетов и триплетов и квантовыми выходами синглетного кислорода; в отличии от парамагнитных разновидностей. [5]

+2 заряженные диамагнитные частицы, по-видимому, демонстрируют прямую взаимосвязь между их квантовыми выходами флуоресценции, временем жизни в возбужденном состоянии, скоростью ISC и атомным номером иона металла. Наибольшая скорость диамагнитного ISC наблюдалась для Lu-Tex; результат приписывают эффекту тяжелого атома. Эффект тяжелого атома также сохраняется для квантовых выходов и времени жизни триплетов Y-Tex, In-Tex и Lu-Tex. И квантовые выходы триплетов, и время жизни уменьшались с увеличением атомного номера. Квантовый выход синглетного кислорода коррелировал с этим наблюдением.

Фотофизические свойства парамагнетиков были более сложными. Наблюдаемые данные / поведение не коррелировали с количеством неспаренных электронов, расположенных на ионе металла. Например:

  • Скорости ISC и время жизни флуоресценции постепенно уменьшались с увеличением атомного номера.
  • Хромофоры Gd-Tex и Tb-Tex показали (несмотря на большее количество неспаренных электронов) более медленные скорости ISC и более длительное время жизни, чем Ho-Tex или Dy-Tex.

Для достижения селективного разрушения клеток-мишеней при одновременной защите нормальных тканей фотосенсибилизатор можно наносить локально на целевую область или же мишени можно локально освещать. Кожные заболевания, включая угри , псориаз, а также рак кожи , можно лечить местно и местным освещением. Для внутренних тканей и рака внутривенно вводимые фотосенсибилизаторы можно освещать с помощью эндоскопов и волоконно-оптических катетеров . [ необходима цитата ]

Фотосенсибилизаторы могут воздействовать на вирусные и микробные виды, включая ВИЧ и MRSA . [16] С помощью ФДТ патогены, присутствующие в образцах крови и костного мозга, могут быть обеззаражены, прежде чем образцы будут использоваться в дальнейшем для переливания или трансплантации. [17] PDT может также уничтожить широкий спектр патогенов кожи и полости рта. Учитывая серьезность того, что в настоящее время стали устойчивыми к лекарствам патогены, растет количество исследований ФДТ как нового противомикробного средства. [18]

Приложения [ править ]

Акне [ править ]

ФДТ в настоящее время проходит клинические испытания в качестве средства лечения тяжелых форм акне . Первоначальные результаты показали, что он эффективен только для лечения тяжелых угрей. [19] Систематический обзор, проведенный в 2016 году, показал, что ФДТ является «безопасным и эффективным методом лечения» акне. [20] У некоторых людей лечение может вызвать сильное покраснение и умеренную или сильную боль и жжение. (см. также: Левулан ) Одно испытание фазы II, хотя и показало улучшение, не превосходило только синий / фиолетовый свет. [21]

Рак [ править ]

В феврале 2019 года ученые-медики объявили, что иридий, присоединенный к альбумину , образуя фотосенсибилизированную молекулу , может проникать в раковые клетки и после облучения светом разрушать раковые клетки. [22] [23]

Офтальмология [ править ]

Как упоминалось выше [ ссылка ] , вертепорфин был широко одобрен для лечения влажной AMD, начиная с 1999 года. Препарат нацелен на новую сосудистую сеть, вызванную этим заболеванием.

Фотоиммунотерапия [ править ]

Фотоиммунотерапия - это онкологическое лечение различных видов рака, сочетающее фотодинамическую терапию опухоли с лечением иммунотерапией. Сочетание фотодинамической терапии с иммунотерапией усиливает иммуностимулирующий ответ и имеет синергетический эффект при лечении метастатического рака. [24] [25] [26]

Сосудистое нацеливание [ править ]

Некоторые фотосенсибилизаторы естественно накапливаются в эндотелиальных клетках в сосудистой ткани , позволяющей «сосудистой мишенью» PDT.

Было показано, что вертепорфин воздействует на новые сосуды, возникающие в результате дегенерации желтого пятна в желтом пятне, в течение первых тридцати минут после внутривенного введения препарата.

По сравнению с нормальными тканями, большинство видов рака особенно активны как в отношении поглощения, так и накопления фотосенсибилизирующих агентов, что делает рак особенно уязвимым для ФДТ. [27] Поскольку фотосенсибилизаторы также могут иметь высокое сродство к эндотелиальным клеткам сосудов . [28]

Антимикробная фотодинамическая терапия [ править ]

Некоторые фотосенсибилизаторы были химически модифицированы для включения в микомембрану микобактерий. Эти молекулы демонстрируют многообещающую активность in vitro и являются потенциальными кандидатами для адресной доставки фотосенсибилизаторов. [29] Кроме того, антибактериальная фотодинамическая терапия может очень эффективно убивать патогенные бактерии с множественной лекарственной устойчивостью и признана низкой способностью вызывать лекарственную устойчивость бактерий, которая может быстро развиваться по сравнению с традиционной антибактериальной терапией. [30]

История [ править ]

Современная эпоха [ править ]

В конце ХIХ в. Финсен успешно продемонстрировал фототерапию, используя отфильтрованный свет от угольно-дуговой лампы («лампа Финсена») при лечении туберкулезного состояния кожи, известного как вульгарная волчанка , за которое он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1903 года. . [5]

В 1913 году другой немецкий ученый, Мейер-Бец, описал главный камень преткновения фотодинамической терапии. После инъекции гематопорфирина (Hp, фотосенсибилизатора) он быстро почувствовал общую кожную чувствительность при воздействии солнечного света - повторяющуюся проблему со многими фотосенсибилизаторами. [5]

Первые доказательства того, что агенты, светочувствительные синтетические красители, в сочетании с источником света и кислородом могут иметь потенциальный терапевтический эффект, были получены на рубеже 20-го века в лаборатории Германа фон Таппейнера в Мюнхене, Германия. В то время Германия была лидером в мире по промышленному синтезу красителей. [5]

Изучая влияние акридина на культуры парамеций , Оскар Рааб, ученик фон Таппейнера, наблюдал токсический эффект. К счастью, Рааб также заметил, что для уничтожения парамеций необходим свет. [31] Последующая работа в лаборатории фон Таппейнера показала, что кислород необходим для «фотодинамического действия» - термин, придуманный фон Таппейнером. [32]

Фон Таппейнер и его коллеги провели первое испытание ФДТ у пациентов с карциномой кожи с использованием фотосенсибилизатора эозина . Из 6 пациентов с базально-клеточной карциномой лица , получавших 1% раствор эозина и длительное время подвергавшихся воздействию солнечного света или дуговых ламп, у 4 пациентов отмечалось полное исчезновение опухоли и безрецидивный период в течение 12 месяцев. [33]

В 1924 году Поликар открыл диагностические возможности флуоресценции гематопорфирина, когда он заметил, что ультрафиолетовое излучение вызывает красную флуоресценцию в саркомах лабораторных крыс. [34] Поликар предположил, что флуоресценция связана с накоплением эндогенного гематопорфирина.

В 1948 г. Фигге и его сотрудники [35] показали на лабораторных животных, что порфирины проявляют преимущественное сродство к быстро делящимся клеткам, включая злокачественные, эмбриональные и регенеративные клетки. Они предположили, что порфирины можно использовать для лечения рака.

Фотосенсибилизатора гематопорфирина Производное (HpD), впервые был охарактеризован в 1960 году Липсоном. [36] Липсон искал диагностический агент, подходящий для обнаружения опухолей. HpD позволил Липсону стать пионером в использовании эндоскопов и флуоресценции HpD. [37] HpD является порфирином, полученным из гематопорфирина. Порфирины долгое время считались подходящими агентами для фотодиагностики опухолей и ФДТ опухолей, поскольку раковые клетки демонстрируют значительно большее поглощение и сродство к порфиринам по сравнению с нормальными тканями. Это наблюдали другие исследователи до Липсона.

Томас Догерти и его коллеги [38] из Института рака Розуэлл-Парк , Буффало, штат Нью-Йорк, провели клинические испытания ФДТ в 1978 году. Они вылечили 113 кожных или подкожных злокачественных опухолей с помощью HpD и наблюдали полное или частичное исчезновение 111 опухолей. [39] Догерти помогла расширить клинические испытания и образовали Международную ассоциацию фотодинамической, в 1986 г. [ править ]

Джон Тот, менеджер по продукции Cooper Medical Devices Corp / Cooper Lasersonics, заметил «фотодинамический химический эффект» терапии и написал первый информационный документ, назвавший терапию «Фотодинамическая терапия» (PDT) с использованием первых клинических аргоновых лазеров на красителях примерно в 1981 году. Компания создала 10 клинических центров в Японии, где термин «радиация» имел негативный оттенок.

HpD под торговой маркой Photofrin был первым агентом PDT, одобренным для клинического использования в 1993 году для лечения одной из форм рака мочевого пузыря в Канаде. В течение следующего десятилетия и PDT, и использование HpD привлекли международное внимание и получили большее клиническое признание и привели к первым методам лечения PDT, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Япония и некоторыми странами Европы для использования против определенных видов рака пищевода и немалых клеточный рак легкого. [5]

[40] Недостатки фотофрина заключались в пролонгированной светочувствительности пациента и слабом длинноволновом поглощении (630 нм). Это привело к разработке фотосенсибилизаторов второго поколения, включая вертепорфин (производное бензопорфирина , также известное как Visudyne), а в последнее время - целевые фотосенсибилизаторы третьего поколения, такие как фотосенсибилизаторы, направленные на антитела. [5]

В 1980-х Дэвид Дельфин, Джулия Леви и его коллеги разработали новый фотосенсибилизатор - вертепорфин. [41] [42] Вертепорфин, производное порфирина, активируется при длине волны 690 нм, что намного больше, чем у фотофрина. Он обладает свойством преимущественного поглощения новой сосудистой сетью. Он был широко протестирован для его использования при лечении рака кожи и получил одобрение FDA в 2000 году для лечения дегенерации желтого пятна, связанной с влажным возрастом. Таким образом, это было первое медицинское лечение, когда-либо одобренное для лечения этого состояния, которое является основной причиной потери зрения.

Российские ученые первыми изобрели фотосенсибилизатор под названием Photogem, который, как и HpD, был получен из гематопорфирина в 1990 году Мироновым с сотрудниками. Фотогем был одобрен Минздравом России и прошел клинические испытания с февраля 1992 по 1996 год. Выраженный терапевтический эффект наблюдался у 91 процента из 1500 пациентов. 62 процента имели полное разрешение опухоли. Еще у 29% опухоль уменьшилась более чем на 50%. При ранней диагностике у 92% пациентов наблюдалось полное разрешение. [43]

Российские ученые сотрудничали с учеными НАСА, которые рассматривали использование светодиодов как более подходящих источников света по сравнению с лазерами для приложений PDT. [44] [45] [46]

С 1990 года китайцы развивают клиническую практику ФДТ, используя отечественные фотосенсибилизаторы на основе гематопорфирина. [47] Китай известен своим опытом лечения труднодоступных опухолей. [48]

Фотодинамические и фотобиологические организации [ править ]

  • Международная фотодинамическая ассоциация (IPA)
  • Американское общество фотобиологии (ASP)
  • Панамериканская ассоциация PDT
  • Европейское общество фотобиологии (ESP)

Разное [ править ]

ПУВА-терапия использует псорален в качестве фотосенсибилизатора и ультрафиолет УФА в качестве источника света, но этот вид терапии обычно классифицируется как отдельная форма терапии от фотодинамической терапии. [49] [50]

Для лечения более глубоких опухолей некоторые исследователи используют внутреннюю хемилюминесценцию для активации фотосенсибилизатора. [51]

См. Также [ править ]

  • Лучевая терапия крови
  • Лазерная медицина
  • Легкие лесозаготовительные материалы
  • Фотоиммунотерапия
  • Фотомедицина
  • Фотофармакология
  • Фотографиостатин
  • Сонодинамическая терапия
  • Фотосенсибилизатор
  • Наногантели изучаются для возможного использования в фотодинамической терапии [52]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Догерти, Thomas J. (17 июня 1998). «Фотодинамическая терапия» . JNCI: Журнал Национального института рака . 90 (12): 889–905. DOI : 10.1093 / JNCI / 90.12.889 . PMC  4592754 . PMID  9637138 .
  2. ^ а б Ван, СС; Джей Чен; Л. Кельтнер; Дж. Кристоферсен; Ф Чжэн; М. Кроуз; Сингхал (2002). «Новая технология глубокого распределения света в тканях для фототерапии». Журнал рака . 8 (2): 154–63. DOI : 10.1097 / 00130404-200203000-00009 . PMID 11999949 . S2CID 24376095 .  
    Lane, N (январь 2003 г.). «Новый свет в медицине» . Scientific American . 288 (1): 38–45. DOI : 10.1038 / Scientificamerican0103-38 . PMID  12506423 .
  3. ^ Свартлинг, Йоханнес; Höglund, Odd V .; Ханссон, Керстин; Сёдерстен, Фредрик; Аксельссон, Йохан; Лагерстедт, Энн-Софи (17 февраля 2016 г.). «Онлайн-дозиметрия для опосредованной темопорфином интерстициальной фотодинамической терапии с использованием простаты собаки в качестве модели» . Журнал биомедицинской оптики . 21 (2): 028002. Bibcode : 2016JBO .... 21b8002S . DOI : 10.1117 / 1.JBO.21.2.028002 . PMID 26886806 . 
  4. ^ Свартлинг, Йоханнес; Аксельссон, Йохан; Альгрен, Горан; Кэлкнер, Карл Микаэль; Нильссон, Стен; Сванберг, Суне; Сванберг, Катарина; Андерссон-Энгельс, Стефан (2010). «Система интерстициальной фотодинамической терапии с онлайн-дозиметрией: первые клинические опыты рака простаты» (PDF) . Журнал биомедицинской оптики . 15 (5): 058003–058003–9. Bibcode : 2010JBO .... 15e8003S . DOI : 10.1117 / 1.3495720 . PMID 21054129 .  
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw топор ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce Josefsen, Leanne B .; Бойл, Росс В. (1 января 2008 г.).«Фотодинамическая терапия и разработка фотосенсибилизаторов на основе металлов».Препараты на основе металлов.2008: 276109.дои:10,1155 / 2008/276109.ISSN0793-0291.PMC 2535827 .PMID18815617.    Эта статья содержит цитаты из этого источника, который доступен по лицензии Attribution 3.0 Unported (CC BY 3.0).
  6. ^ Сковсен Эсбен, Снайдер Джон В., Ламберт Джон, округ Колумбия, Огилби Питер Р. (2005). «Время жизни и диффузия синглетного кислорода в клетке». Журнал физической химии B . 109 (18): 8570–8573. DOI : 10.1021 / jp051163i . PMID 16852012 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  7. ^ a b Эллисон, RR; и другие. (2004). «Фотосенсибилизаторы в клинической ФДТ» (PDF) . Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 1 (1): 27–42. DOI : 10.1016 / S1572-1000 (04) 00007-9 . PMID 25048062 .  
  8. Перейти ↑ Huang Z (июнь 2005 г.). «Обзор достижений клинической фотодинамической терапии» . Technol. Cancer Res. Лечить . 4 (3): 283–93. DOI : 10.1177 / 153303460500400308 . PMC 1317568 . PMID 15896084 .  
  9. ^ a b c О'Коннор, Эйслинг Э, Галлахер, Уильям М, Бирн, Аннетт Т (2009). "Порфирин и нонпорфириновые фотосенсибилизаторы в онкологии: доклинические и клинические достижения в фотодинамической терапии. Фотохимия и фотобиология, сентябрь / октябрь 2009 г." . Фотохимия и фотобиология .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ Фостер, TH; Б. Д. Пирсон; S Mitra; CE Бигелоу (2005). «Визуализация флуоресцентной анизотропии выявляет локализацию мезо-тетрагидроксифенилхлорина в ядерной оболочке». Фотохимия и фотобиология . 81 (6): 1544–7. DOI : 10,1562 / 2005-08-11-RN-646 . PMID 16178663 . S2CID 19671054 .  
  11. ^ Уилсон, JD; CE Bigelow; DJ Calkins; Т. Х. Фостер (2005). "Рассеяние света от интактных клеток сообщает о вызванном окислительным стрессом митохондриальном набухании" . Биофизический журнал . 88 (4): 2929–38. Bibcode : 2005BpJ .... 88.2929W . DOI : 10.1529 / biophysj.104.054528 . PMC 1305387 . PMID 15653724 .  
  12. ^ Меллиш, Кирсте; R Cox; Д Вернон; Дж. Гриффитс; С. Браун (2002). «Фотодинамическая активность ряда аналогов метиленового синего in vitro». Фотохимия и фотобиология . 75 (4): 392–7. DOI : 10.1562 / 0031-8655 (2002) 075 <0392: ivpaoa> 2.0.co; 2 . PMID 12003129 . 
  13. ^ Уилсон, Брайан C; Майкл С. Паттерсон (2008). «Физика, биофизика и технология фотодинамической терапии» . Физика в медицине и биологии . 53 (9): R61 – R109. DOI : 10.1088 / 0031-9155 / 53/9 / R01 . PMID 18401068 . S2CID 4366743 .  
  14. ^ Ли, ТЗ; ЭД Барон; THH Foster (2008). «Мониторинг фотодинамической терапии Pc 4 в клинических испытаниях кожной Т-клеточной лимфомы с использованием неинвазивной спектроскопии» . Журнал биомедицинской оптики . 13 (3): 030507. Bibcode : 2008JBO .... 13c0507L . DOI : 10.1117 / 1.2939068 . PMC 2527126 . PMID 18601524 .  
  15. ^ "Система фототерапии с одним агентом диагностирует и убивает раковые клетки | KurzweilAI" . www.kurzweilai.net . 2 ноября 2015 года . Проверено 27 апреля 2016 .
  16. ^ Майкл Р. Хэмблин; Тайяба Хасан (2004). «Фотодинамическая терапия: новый антимикробный подход к инфекционным заболеваниям?» . Photochem Photobiol Sci . 3 (5): 436–450. DOI : 10.1039 / b311900a . PMC 3071049 . PMID 15122361 .  
    Хуанг, L; Т Дай; MR Hamblin (2010). Антимикробная фотодинамическая инактивация и фотодинамическая терапия инфекций . Методы молекулярной биологии. 635 . С. 155–173. DOI : 10.1007 / 978-1-60761-697-9_12 . ISBN 978-1-60761-696-2. PMC  2933785 . PMID  20552347 .
  17. ^ Бумедин, RS; DC Рой (2005). «Устранение аллореактивных Т-клеток с помощью фотодинамической терапии». Цитотерапия . 7 (2): 134–143. DOI : 10.1080 / 14653240510027109 . PMID 16040392 . 
    Малруни, CM; S Gluck; А. Д. Хо (1994). «Использование фотодинамической терапии при очистке костного мозга». Семин Онкол . 21 (6 Прил. 15): 24–27. PMID  7992104 .
    Ochsner, M (1997). «Фотодинамическая терапия: клиническая перспектива. Обзор приложений для борьбы с различными опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями». Arzneimittelforschung . 47 (11): 1185–94. PMID  9428971 .
  18. ^ Тан, HM; MR Hamblin; CM Yow (2007). «Сравнительное исследование фотоинактивации in vitro клинических изолятов патогенов с множественной лекарственной устойчивостью» . J Infect Chemother . 13 (2): 87–91. DOI : 10.1007 / s10156-006-0501-8 . PMC 2933783 . PMID 17458675 .  
    Maisch, T; S Hackbarth; Дж. Регенсбургер; Felgentrager; В. Баумлер; М. Ландталер; Б. Родер (2011). «Фотодинамическая инактивация мультирезистентных бактерий (PIB) - новый подход к лечению поверхностных инфекций в 21 веке» . J Dtsch Dermatol Ges . 9 (5): 360–6. DOI : 10.1111 / j.1610-0387.2010.07577.x . PMID  21114627 .
  19. ^ Номер клинического испытания NCT00706433 для "Исследование диапазона световых доз фотодинамической терапии (ФДТ) с левуланом + синим светом по сравнению с носителем + синим светом при тяжелых угрях на лице" на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Keyal, U .; Бхатта, AK; Ван, XL (июнь 2016 г.). «Фотодинамическая терапия для лечения акне разной степени тяжести: систематический обзор». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 14 : 191–199. DOI : 10.1016 / j.pdpdt.2016.04.005 . PMID 27090488 . 
  21. ^ "DUSA Pharmaceuticals (DUSA), чтобы остановить разработку лечения акне фазы 2" . Биокосмический. 2008-10-23. Архивировано из оригинала на 2009-09-06 . Проверено 30 июля 2009 .
  22. ↑ Уорикский университет (3 февраля 2019 г.). «Просто проливая свет на соединение металла динозавра, убивает раковые клетки» . EurekAlert! . Проверено 3 февраля 2019 .
  23. ^ Чжан, Пинъюй; и другие. (15 декабря 2018 г.). "Конъюгат органоиридий-альбумин, нацеленный на ядро ​​для фотодинамической терапии рака" . Angewandte Chemie . 58 (8): 2350–2354. DOI : 10.1002 / anie.201813002 . PMC 6468315 . PMID 30552796 .  
  24. Перейти ↑ Wang C, Xu L, Liang C, Xiang J, Peng R, Liu Z (2014). «Иммунологические реакции, вызванные фототермической терапией углеродными нанотрубками в сочетании с терапией против CTLA-4 для подавления метастазирования рака». Adv Mater . 26 (48): 8154–62. DOI : 10.1002 / adma.201402996 . PMID 25331930 . 
  25. ^ Lin, Z .; и другие. (2015). «Фототермическая абляция костных метастазов рака груди с использованием ПЭГилированных многостенных углеродных нанотрубок» . Sci Rep . 5 : 11709. Bibcode : 2015NatSR ... 511709L . DOI : 10.1038 / srep11709 . PMC 4485034 . PMID 26122018 .  
  26. ^ Chen, Q .; и другие. (2016). «Фототермическая терапия с наночастицами иммунного адъюванта вместе с блокадой контрольных точек для эффективной иммунотерапии рака» . Nat Commun . 7 : 13193. Bibcode : 2016NatCo ... 713193C . DOI : 10.1038 / ncomms13193 . PMC 5078754 . PMID 27767031 .  
  27. ↑ Park, S (май 2007 г.). «Поставка фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии». Корейский J Gastroenterol . 49 (5): 300–313. PMID 17525518 . 
    Сельбо, ПК; Хогсет; L Prasmickaite; К. Берг (2002). «Фотохимическая интернализация: новая система доставки лекарств». Tumor Biol . 23 (2): 103–112. DOI : 10.1159 / 000059713 . PMID  12065848 .
    Silva, JN; P Filipe; П. Морлиер; JC Maziere; JP Freitas; Ж. Л. Чирне де Кастро; Р. Сантус (2006). «Фотодинамическая терапия: принципы и настоящее медицинское применение». Biomed Mater Eng . 16 (4 доп.): S147–154. PMID  16823106 .
  28. ^ Чен, B; BW Pogue; PJ Hoopes; Т (2006). «Сосудистое и клеточное нацеливание для фотодинамической терапии». Crit Rev Eukaryot Gene Expr . 16 (4): 279–305. DOI : 10,1615 / critreveukargeneexpr.v16.i4.10 . PMID 17206921 . 
    Краммер, Б. (2001). «Сосудистые эффекты фотодинамической терапии». Anticancer Res . 21 (6B): 4271–7. PMID  11908681 .
  29. ^ Ессен- Trefzer, Клаудия (2019). «Конъюгация трегалозы усиливает токсичность фотосенсибилизаторов против микобактерий» . АСУ Центральная Наука . 5 (4): 644–650. DOI : 10.1021 / acscentsci.8b00962 . PMC 6487467 . PMID 31041384 .  
  30. ^ Хегер, Майкл (2015). «Антибактериальная фотодинамическая терапия: обзор перспективного подхода к борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериальными инфекциями» . Журнал клинических и трансляционных исследований . 1 (3): 140–167. PMC 6410618 . PMID 30873451 .  
  31. Перейти ↑ Raab, O. (1904). "Über die Wirkung Fluorescierenden Stoffe auf Infusorien". Zeitschrift für Biologie . 39 : 524–546.
  32. ^ Таппейнер, Х. фон; А. Йодльбауэр (1904). "Über die Wirkung der photodynamischen (fluorescierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme". Deutsches Archiv für Klinische Medizin . 80 : 427–487.
  33. ^ Таппейнер, Х. фон; Х. Есионек (1903). "Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen". Münchener Medizinische Wochenschrift . 50 : 2042–4.
    Jesionek, H .; Х. фон Таппейнер (1905). "Zur Behandlung der Hautcarcinome mit fluoreszierenden Stoffen". Deutsches Archiv für Klinische Medizin . 82 : 223–6.
  34. ^ Policard, A (1924). «Этюды на предметах, предлагаемых для экспериментов, исследует люмьер Вуд». Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales . 91 : 1423–1424.
  35. ^ Фигге, FH; GS Weiland; Л. О Манганьелло (август 1948 г.). «Исследования по выявлению и лечению рака; сродство неопластических, эмбриональных и травмированных тканей к порфиринам, металлопорфиринам и радиоактивному гематопорфирину цинка». Анатомическая запись . 101 (4): 657. PMID 18882442 . 
  36. ^ Липсон, RL; EJ Baldes (октябрь 1960 г.). «Фотодинамические свойства конкретного производного гематопорфирина». Архив дерматологии . 82 (4): 508–516. DOI : 10.1001 / archderm.1960.01580040026005 . PMID 13762615 . 
    Липсон, Р.Л .; EJ Baldes; А. М. Ольсен (январь 1961 г.). «Использование производного гематопоририна при обнаружении опухолей». Журнал Национального института рака . 26 : 1–11. DOI : 10.1093 / JNCI / 26.1.1 . PMID  13762612 .
  37. ^ Липсон, Р. Л; Э. Дж. Бальдес; М. Дж. Грей (декабрь 1967 г.). «Производное гематопорфирина для выявления и лечения рака». Рак . 20 (12): 2255–7. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (196712) 20:12 <2255 :: АИД-CNCR2820201229> 3.0.CO; 2-У . PMID 6073903 . 
  38. ^ Стон, J .; Q. Пэн (2003). «Очерк истории ФДТ» (PDF) . В Тьерри Патрис (ред.). Фотодинамическая терапия . Полная серия по фотохимии и фотобиологии. 2 . Королевское химическое общество. С. 1–18. DOI : 10,1039 / 9781847551658 . ISBN  978-0-85404-306-4.
  39. ^ Догерти, Т. Дж; Дж. Э. Кауфман; А. Гольдфарб; К. Р. Вейсгаупт; Д. Бойл; А. Миттлман (август 1978 г.). «Фотолучевая терапия для лечения злокачественных опухолей». Исследования рака . 38 (8): 2628–35. PMID 667856 . 
  40. Перейти ↑ Goldman L (1990). «Лазеры на красителях в медицине». In Duarte FJ ; Хиллман Л.М. (ред.). Принципы лазера на красителях . Бостон: Academic Press . С. 419–32. ISBN 978-0-12-222700-4.
  41. ^ Рихтер, А .; Sternberg, E .; Waterfield, E .; Дельфин, Д .; Леви, Дж. Г. (1990). Хасан, Тайяба (ред.). «Характеристика производного бензопорфирина как нового фотосенсибилизатора». Труды SPIE . Достижения в фотохимиотерапии. Международное общество оптической инженерии. 997 : 145–150. Bibcode : 1989SPIE..997..132R . DOI : 10.1117 / 12.960196 . S2CID 95511635 . 
  42. ^ Рихтер, А .; Waterfield, E .; Джайн, AK; Sternberg, E .; Дельфин, Д .; Леви, Дж. Г. (1990). «Фотосенсибилизирующая способность производного бензопорфирина (BPD) в модели опухоли мышей». Фотохимия и фотобиология . 52 (3): 495–500. DOI : 10.1111 / j.1751-1097.1990.tb01791.x . PMID 2284343 . 
  43. ^ "Центр лазерной медицины - Исторические аспекты развития фотодинамической терапии" . Проверено 5 августа 2011 .
  44. ^ «Инновации (ноябрь / декабрь 97) - Космические исследования сияют спасительным светом» . Проверено 5 августа 2011 .
  45. ^ "Фотонные клинические испытания" . Архивировано из оригинала на 2006-05-03 . Проверено 5 августа 2011 .
  46. ^ Уилан, HT; Е.В. Бухманн; NT Whelan; С.Г. Тернер; V Cevenini; H Стинсон; Р. Игнатий; Т. Мартин; Дж. Цвиклински; Г. А. Мейер; Б. Ходжсон; Л. Гулд; M Kane; Г Чен; Дж. Кавинесс (2001). «Производное гематопорфирина для выявления и лечения рака». Международный форум космических технологий и приложений . CP552: 35–45.
  47. ^ Хуанг, Z; Е.В. Бухманн; NT Whelan; С.Г. Тернер; V Cevenini; H Стинсон; Р. Игнатий; Т. Мартин; Дж. Цвиклински; Г. А. Мейер; Б. Ходжсон; Л. Гулд; M Kane; Г Чен; Дж. Кавинесс (2006). «Фотодинамическая терапия в Китае: более 25 лет уникального клинического опыта: часть первая - история и отечественные фотосенсибилизаторы». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 3 (1): 3–10. DOI : 10.1016 / S1572-1000 (06) 00009-3 . PMID 25049020 . 
    Сюй, Д.Й. (2007). «Исследование и разработка фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии в Китае». Фотодиагностика и фотодинамическая терапия . 4 (1): 13–25. DOI : 10.1016 / j.pdpdt.2006.09.003 . PMID  25047186 .
  48. ^ Qui, HX; Ю Гу; Ф. Г. Лю; NY Huang; HX Chen; Дж Цзэн (2007). «Клинический опыт фотодинамической терапии в Китае». Комплексная медицинская инженерия : 1181–1184.
  49. ^ Финлан, LE; Кернохан, Нью-Мексико; Thomson, G .; Битти, ЧП; Хапп, TR; Ибботсон, SH (2005). «Дифференциальные эффекты фотодинамической терапии 5-аминолаэвулиновой кислотой и псорален + ультрафиолетовая терапия на фосфорилирование p53 в нормальной коже человека in vivo». Британский журнал дерматологии . 153 (5): 1001–1010. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2005.06922.x . PMID 16225614 . S2CID 35302348 .  
  50. ^ Руководство по политике Champva, Глава: 2, Раздел: 30.11, Название: PDT (Фотодинамическая терапия) и PUVA (Фотохимиотерапия). Архивировано 14 января 2012 г. в Wayback Machine в Департаменте по делам ветеранов США. Дата: 23.12.2011
  51. ^ Лаптев R, Nisnevitch M, Siboni G, Malik Z, Фирер MA (июль 2006). «Внутриклеточная хемилюминесценция активирует целенаправленное фотодинамическое разрушение лейкемических клеток» . Br. J. Рак . 95 (2): 189–96. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6603241 . PMC 2360622 . PMID 16819545 .  
  52. ^ Хоу, Бэйбэй; Чжэн, Бинь; Ян, Вэйтао; Донг, Чунхонг; Ван, Ханьцзе; Чанг, Джин (15 мая 2017 г.). «Конструкция наногантелей, активируемых ближним инфракрасным светом, для фотодинамической терапии рака». Журнал коллоидной и интерфейсной науки . 494 : 363–372. Bibcode : 2017JCIS..494..363H . DOI : 10.1016 / j.jcis.2017.01.053 . PMID 28167424 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Международная фотодинамическая ассоциация
  • Фотодинамическая терапия рака от NCI