Фибриллин-1 — это белок , который у человека кодируется геном FBN1 , расположенным на хромосоме 15 . [5] [6] Это большой гликопротеин внеклеточного матрикса , который служит структурным компонентом кальций-связывающих микрофибрилл размером 10-12 нм . Эти микрофибриллы обеспечивают силовую структурную поддержку эластичной и неэластичной соединительной ткани по всему телу. Мутации, изменяющие белок, могут приводить к множеству фенотипических эффектов, сильно различающихся по степени тяжести, включая гибель плода, проблемы развития, синдром Марфана или, в некоторых случаях , синдром Вейля-Маркезани .
FBN1 представляет собой ген размером 230 т.п.н. с 65 кодирующими экзонами , который кодирует длинный пропротеин из 2871 аминокислоты, называемый профибриллином, который протеолитически расщепляется вблизи своего С-конца ферментом фуринконвертазой с образованием фибриллина-1, члена семейства фибриллинов . и 140-аминокислотный длинный белковый гормон аспросин . [7] [8]
Последовательность фибриллина-1 включает 47 шестицистеиновых EGF-подобных доменов , 7 восьмицистеиновых доменов, гомологичных латентному TGF-бета-связывающему белку , и область, богатую пролином . [9]
Ген FBN-1 участвует в различных программах эмбрионального развития. Микрофибриллы, состоящие из фибриллина-1, вносят вклад как в эластичные, так и в неэластичные структуры. Формирование эластических волокон в клапанах сердца и аорте требует участия как FBN-1, так и FBN-2. [10] Было показано, что как FBN-1, так и FBN-2, наряду с другими компонентами эластических волокон, экспрессируются в эмбриональных полулунных клапанах уже на 4-й неделе беременности. [11]Эти молекулы взаимодействуют, образуя эластические волокна в желудочковом слое полулунных клапанов. Фибриллин-1 и фибриллин-2 также имеют решающее значение для развития эластических волокон в аорте. В то время как экспрессия фибриллина-2 значительно снижается после внутриутробного развития, экспрессия фибриллина-1 сохраняется во взрослом возрасте. Это подтверждает идею о том, что фибрилин-2 диктует развитие ранних эластических волокон, в то время как фибриллин-1 обеспечивает структурную поддержку зрелых эластических волокон. [11]
Когда происходят мутации в генах FBN-1 или FBN-2, могут возникнуть значительные деформации в результате повреждения внеклеточного матрикса. Синдром Марфана — врожденное заболевание, возникающее в результате мутации гена FBN-1. Это приводит к уродству и последующему ослаблению микрофибрилл в организме больного, в том числе структур сердечно-сосудистой системы. Ослабление эластических волокон приводит к нарушению прочности и растяжимости сердечных клапанов и аорты. Это обеспечивает объяснение аневризм аорты и пролапса клапанов, которые обычно связаны с синдромом Марфана. [12]
Синдром Марфана (MFS) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, которое поражает соединительные ткани систем организма, таких как глаза, сердечно-сосудистая система, костная система, кожа, легочная система и твердая мозговая оболочка. MFS поражает примерно 1 из 5000 человек. [13] MFS не является легко диагностируемой патологией с использованием системы подсчета, называемой нозологической таблицей Гента, а не теста с одной молекулой. [14] Чтобы диагностировать MFS у лиц, у которых ранее не было семейного анамнеза, должны быть соблюдены два критерия. Во-первых, должны быть затронуты две разные основные системы органов, а во-вторых, должна быть вовлечена третья система органов. [15]