Протеинкиназа C | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
ЕС нет. | 2.7.11.13 | |||||||
№ CAS | 141436-78-4 | |||||||
Базы данных | ||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
BRENDA | BRENDA запись | |||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
MetaCyc | метаболический путь | |||||||
ПРИАМ | профиль | |||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | |||||||
|
Концевой домен протеинкиназы C | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | Пкиназа_C | |||||||
Pfam | PF00433 | |||||||
ИнтерПро | IPR017892 | |||||||
|
Протеинкиназа С , обычно сокращенно PKC (EC 2.7.11.13), представляет собой семейство белковых киназ ферментов , которые участвуют в контроле функции других белков через фосфорилирование из гидроксильных групп серина и треонин аминокислотных остатков на этих белках, или член этой семьи. Ферменты PKC, в свою очередь, активируются такими сигналами, как повышение концентрации диацилглицерина (DAG) или ионов кальция (Ca 2+ ). [1] Следовательно, ферменты PKC играют важную роль в передаче нескольких сигналов.каскады. [2]
Семейство PKC состоит из пятнадцати изоферментов человека. [3] Они делятся на три подсемейства в зависимости от их требований к второстепенным посредникам: обычные (или классические), новые и нетипичные. [4] Обычные (c) PKC содержат изоформы α, β I , β II и γ. Для их активации требуется Ca 2+ , DAG и фосфолипид, такой как фосфатидилсерин . Новые (n) PKC включают изоформы δ, ε, η и θ и требуют DAG, но не требуют Ca 2+ для активации. Таким образом, обычные и новые PKC активируются через тот же путь передачи сигнала, что ифосфолипазы С . С другой стороны, атипичные (а) PKC (включая изоформы протеинкиназы Mζ и ι / λ) не требуют для активации ни Ca 2+, ни диацилглицерина. Термин «протеинкиназа С» обычно относится ко всему семейству изоформ.
Изоферменты [ править ]
- обычные - для активации требуются DAG, Ca 2+ и фосфолипид
- PKC-α ( PRKCA )
- PKC-β1 ( PRKCB )
- PKC-β2 ( PRKCB )
- PKC-γ ( PRKCG )
- роман - требуется DAG, но не Ca 2+ для активации
- PKC-δ ( PRKCD )
- PKC-ε ( PRKCE )
- ПКЦ -η ( ПРКЧ )
- PKC-θ ( PRKCQ )
- атипичный - для активации не требуется ни Ca 2+, ни DAG (требуется фосфатидилсерин )
- PKC-ι ( PRKCI )
- PKC-ζ ( PRKCZ )
- связанные ДОК
- ПКД1 ( ПРКД1 )
- PKD2 ( PRKD2 )
- ПКД3 ( ПРКД3 )
- связанный PKN
- ПК-Н1 ( ПКН1 )
- ПК-Н2 ( ПКН2 )
- ПК-Н3 ( ПКН3 )
Структура [ править ]
Структура всех PKC состоит из регуляторного домена и каталитического домена, связанных вместе шарнирной областью. Каталитическая область высоко консервативна среди различных изоформ, а также, в меньшей степени, среди каталитических областей других серин / треониновых киназ . Различия в требованиях второго мессенджера в изоформах являются результатом регуляторной области, которые сходны в пределах классов, но различаются между ними. Большая часть кристаллической структуры каталитической области PKC не была определена, за исключением PKC тета и йота. Из-за его сходства с другими киназами, кристаллическая структура которых была определена, структура может быть строго предсказана.
Нормативные [ править ]
Регуляторный домен или N-конец PKC содержит несколько общих субрегионов. Домен C1, присутствующий во всех изоформах PKC, имеет сайт связывания для DAG, а также негидролизуемых нефизиологических аналогов, называемых сложными эфирами форбола . Этот домен является функциональным и способен связывать DAG как в обычных, так и в новых изоформах, однако домен C1 в атипичных PKC неспособен связываться с DAG или сложными эфирами форбола. Домен C2 действует как сенсор Ca 2+ и присутствует как в обычных, так и в новых изоформах, но функционирует как Ca 2+.датчик только в обычном. Область псевдосубстрата, которая присутствует во всех трех классах PKC, представляет собой небольшую последовательность аминокислот, которая имитирует субстрат и связывается с полостью для связывания субстрата в каталитическом домене, без критических остатков фосфоакцептора серина, треонина, сохраняя фермент неактивным. Когда Ca 2+и DAG присутствуют в достаточных концентрациях, они связываются с доменами C2 и C1 соответственно и привлекают PKC к мембране. Это взаимодействие с мембраной приводит к высвобождению псевдосубстрата из каталитического сайта и активации фермента. Однако для того, чтобы эти аллостерические взаимодействия произошли, PKC должен быть сначала правильно свернут и в правильной конформации, допускающей каталитическое действие. Это зависит от фосфорилирования каталитической области, обсуждаемой ниже.
Каталитический [ править ]
Каталитическая область или киназное ядро PKC позволяет обрабатывать различные функции; Киназы PKB (также известные как Akt ) и PKC содержат приблизительно 40% сходства аминокислотных последовательностей. Это сходство увеличивается до ~ 70% в PKC и даже выше при сравнении внутри классов. Например, две атипичные изоформы PKC, ζ и ι / λ, идентичны на 84% (Selbie et al., 1993). Из более чем 30 структур протеинкиназ, кристаллическая структура которых была выявлена, все имеют одинаковую базовую организацию. Они представляют собой двулопастную структуру с β-листом, состоящим из N-концевой доли, и α-спиралью, составляющей C-концевую долю. И СПС- и сайты связывания с субстратом расположены в щели, образованной этими двумя долями. Здесь также связывается псевдосубстратный домен регуляторной области. [ необходим контекст ]
Другой особенностью каталитической области PKC, которая важна для жизнеспособности киназы, является ее фосфорилирование. Традиционные и новые PKC имеют три сайта фосфорилирования, называемых: активационная петля , поворотный мотив и гидрофобный мотив. Атипичные PKC фосфорилируются только по активационной петле и поворотному мотиву. Фосфорилирование гидрофобного мотива становится ненужным из-за присутствия глутаминовой кислоты вместо серина, который в качестве отрицательного заряда действует аналогично фосфорилированному остатку. Эти события фосфорилирования необходимы для активности фермента, и 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 ( PDPK1) является вышестоящей киназой, ответственной за инициирование процесса путем трансфосфорилирования петли активации. [5]
Консенсусную последовательность протеинкиназы C ферментов аналогична протеинкиназы А , так как он содержит основные аминокислоты близко к Ser / Thr , чтобы быть фосфорилируется. Их субстратами являются, например, белки MARCKS , киназа MAP , ингибитор фактора транскрипции IκB, рецептор витамина D 3 VDR , киназа Raf , кальпаин и рецептор эпидермального фактора роста .
Активация [ править ]
После активации ферменты протеинкиназы C перемещаются к плазматической мембране с помощью белков RACK (мембраносвязанный рецептор для активированных белков протеинкиназы C). Ферменты протеинкиназы C известны своей долгосрочной активацией: они остаются активированными после того, как исходный сигнал активации или волна Ca 2+ исчезнет. Предполагается, что это достигается за счет производства диацилглицерина из фосфатидилинозита фосфолипазой ; жирные кислоты также могут играть роль в долгосрочной активации.
Функция [ править ]
PKC было приписано множество функций. Повторяющиеся темы заключаются в том, что PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, в модуляции событий структуры мембраны, в регуляции транскрипции, в опосредовании иммунных ответов, в регуляции роста клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются посредством фосфорилирования других белков, опосредованного PKC. Однако белки-субстраты, присутствующие для фосфорилирования, различаются, поскольку экспрессия белков различается в разных типах клеток. Таким образом, эффекты PKC зависят от типа клеток:
Тип ячейки | Система органов | Активаторы лиганды → G q - GPCRs | Эффекты |
---|---|---|---|
гладкомышечные клетки ( сфинктеры желудочно-кишечного тракта ) | пищеварительная система |
| сокращение |
гладкомышечные клетки в:
| Разные |
| сокращение |
гладкомышечные клетки в:
| сенсорная система | ацетилхолин → рецептор М3 | сокращение |
гладкомышечная клетка (сосудистая) | сердечно-сосудистая система |
|
|
гладкомышечные клетки ( семенные пути ) [9] : 163 [10] | репродуктивная система |
| эякуляция |
гладкомышечная клетка ( желудочно-кишечный тракт ) | пищеварительная система |
|
|
гладкомышечная клетка ( бронхи ) | дыхательная система |
| бронхоспазм [9] : 187 |
клетка проксимального извитого канальца | почка |
|
|
нейроны в вегетативных ганглиях | нервная система | ацетилхолин → рецептор M1 | EPSP |
нейроны в ЦНС | нервная система |
|
|
тромбоциты | сердечно-сосудистая система | 5-HT → 5-HT2A рецептор [9] : 187 | агрегирование [9] : 187 |
эпендимные клетки ( сосудистое сплетение ) | желудочковая система | 5-HT → 5-HT2C рецептор [9] : 187 | ↑ секреция спинномозговой жидкости [9] : 187 |
сердечная мышца | сердечно-сосудистая система |
| положительный инотропный эффект [7] |
серозные клетки ( слюнная железа ) | пищеварительная система |
|
|
серозные клетки ( слезная железа ) | пищеварительная система |
|
|
адипоцит | пищеварительная система / эндокринная система |
|
|
гепатоцит | пищеварительная система |
|
|
клетки потовых желез | покровная система |
|
|
париетальные клетки | пищеварительная система | ацетилхолин → рецепторы М3 [17] | ↑ секреция желудочного сока |
Патология [ править ]
Протеинкиназа С, активируемая сложным эфиром форбола промотора опухоли , может фосфорилировать мощные активаторы транскрипции и, таким образом, приводить к повышенной экспрессии онкогенов, способствуя прогрессированию рака [18], или препятствовать другим явлениям. Однако длительное воздействие эфира фобола способствует подавлению протеинкиназы C. Мутации с потерей функции [19] и низкий уровень белка PKC [20] распространены при раке, что подтверждает общую подавляющую опухоль роль протеинкиназы. С.
Ферменты протеинкиназы C являются важными медиаторами проницаемости сосудов и участвуют в различных сосудистых заболеваниях, включая нарушения, связанные с гипергликемией при сахарном диабете, а также повреждение эндотелия и повреждение тканей, связанное с сигаретным дымом. Активации PKC на низком уровне достаточно, чтобы обратить хиральность клеток через передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT и изменить организацию соединений белка между клетками с противоположной хиральностью, что приводит к неожиданному существенному изменению проницаемости эндотелия, что часто приводит к воспалению и заболеванию. [21]
Ингибиторы [ править ]
Ингибиторы протеинкиназы C, такие как рубоксистаурин , потенциально могут быть полезными при периферической диабетической нефропатии . [22]
Хелеритрин - природный селективный ингибитор ПКС. Другими встречающимися в природе PKCI являются миябенол C , мирицитрин , госсипол .
Другие PKCI: Verbascoside , BIM-1 .
Бриостатин 1 может действовать как ингибитор PKC; Его исследовали на предмет рака.
Тамоксифен - ингибитор ПКС. [23]
Активаторы [ править ]
Активатор протеинкиназы C ингенол мебутат , полученный из растения Euphorbia peplus , одобрен FDA для лечения актинического кератоза . [24] [25]
Бриостатин 1 может действовать как активатор PKC, и по состоянию на 2016 год он исследуется на болезнь Альцгеймера . [26]
См. Также [ править ]
- Серин / треонин-специфическая протеинкиназа
- Передача сигнала
- Ясутоми Нисидзука открыл протеинкиназу С
- Ccdc60
Ссылки [ править ]
- ^ Уилсон СН, Али Е.С., Скримджер Н, Мартин М., Хуа Дж, Таллис Г.А., Рычков GY, Barritt ГДж (2015). «Стеатоз подавляет поступление Ca²⁺, управляемое хранилищами клеток печени, и снижает Ca² ER в ER посредством механизма, зависимого от протеинкиназы C». Биохимический журнал . 466 (2): 379–90. DOI : 10.1042 / BJ20140881 . PMID 25422863 .
- ^ Али ES, Хуа J, Уилсон CH, Таллис GA, Чжоу FH, Рычков GY, Barritt GJ (2016). «Аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 обращает нарушенную внутриклеточную передачу сигналов Ca2 + в стеатотических гепатоцитах» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1863 (9): 2135–46. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2016.05.006 . PMID 27178543 .
- ↑ Mellor H, Parker PJ (июнь 1998 г.). «Расширенное суперсемейство протеинкиназ С» . Биохимический журнал . 332. 332 (Pt 2): 281–92. DOI : 10.1042 / bj3320281 . PMC 1219479 . PMID 9601053 .
- ^ Nishizuka Y (апрель 1995). «Протеинкиназа С и передача сигналов липидов для устойчивых клеточных ответов». Журнал FASEB . 9 (7): 484–96. DOI : 10.1096 / fasebj.9.7.7737456 . PMID 7737456 . S2CID 31065063 .
- ^ Balendran A, Бенди RM, Cheung PC, Casamayor A, M Деак, Alessi DR (июль 2000). «Сайт стыковки 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы-1 (PDK1) необходим для фосфорилирования протеинкиназы Czeta (PKCzeta) и PKC-родственной киназы 2 посредством PDK1» . Журнал биологической химии . 275 (27): 20806–13. DOI : 10.1074 / jbc.M000421200 . PMID 10764742 . S2CID 27535562 .
- ^ a b Biancani P, Harnett KM (2006). «Передача сигнала в круговой мышце нижнего сфинктера пищевода, ЧАСТЬ 1: Полость рта, глотка и пищевод» . GI Motility Online . DOI : 10.1038 / gimo24 (неактивный 2021-01-10).CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- ^ Б с д е е Fitzpatrick D, Первс D, Augustine G (2004). «Таблица 20: 2». Неврология (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
- Перейти ↑ Chou EC, Capello SA, Levin RM, Longhurst PA (декабрь 2003 г.). «Возбуждающие альфа-адренорецепторы преобладают над тормозными бета-рецепторами в спинном детрузоре кролика». Журнал урологии . 170 (6 Pt 1): 2503–7. DOI : 10.1097 / 01.ju.0000094184.97133.69 . PMID 14634460 .
- ^ a b c d e f g h i j k Rang HP, Дейл М. М., Риттер Дж. М., Мур П. К. (2003). «Глава 10». Фармакология (5-е изд.). Эльзевьер Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.
- ^ Козлов DS, Andersson K (2013-01-01). «Физиологические и фармакологические аспекты семявыносящего протока - обновленная информация» . Границы фармакологии . 4 : 101. DOI : 10.3389 / fphar.2013.00101 . PMC 3749770 . PMID 23986701 .
- ↑ Сандерс KM (июль 1998 г.). «G-белковые рецепторы в физиологии желудочно-кишечного тракта. IV. Нервная регуляция гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта». Американский журнал физиологии . 275 (1 балл 1): G1-7. DOI : 10.1152 / ajpgi.1998.275.1.G1 . PMID 9655677 .
- ^ Parker K, L Брантон, Goodman LS, Лазо JS, Гилман A (2006). Гудман и Гилман фармакологические основы терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. п. 185. ISBN 978-0-07-142280-2.
- ^ «Энтрез Ген: холинергический рецептор CHRM1, мускариновый 1» .
- ^ a b Уолтер Ф. Борон (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир / Сондерс. ISBN 978-1-4160-2328-9. Стр. Решебника 787
- ^ Барре А, Berthoux С, Де Bundel Д, Е Valjent, Bockaert Дж, Марин Р, Bécamel С (2016). «Пресинаптические рецепторы серотонина 2А модулируют таламокортикальную пластичность и ассоциативное обучение» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (10): E1382–91. Bibcode : 2016PNAS..113E1382B . DOI : 10.1073 / pnas.1525586113 . PMC 4791007 . PMID 26903620 .
- ^ Джалиль SJ, ТЦ Power , , Shouval ГЦ (2015). «Атипичные PKC в обслуживании памяти: роли обратной связи и избыточности» . Обучение и память . 22 (7): 344–53. DOI : 10,1101 / lm.038844.115 . PMC 4478332 . PMID 26077687 .
- ^ Бор, Уолтер Ф. Медицинская физиология .
- ^ Ямасаки Т, Такахаши А, пан - J, Yamaguchi N, Ёкояма КК (март 2009 г.). «Фосфорилирование активационного фактора транскрипции-2 по серину 121 протеинкиназой C контролирует активацию транскрипции, опосредованную c-Jun» . Журнал биологической химии . 284 (13): 8567–81. DOI : 10.1074 / jbc.M808719200 . PMC 2659215 . PMID 19176525 .
- ↑ Antal CE, Hudson AM, Kang E, Zanca C, Wirth C, Stephenson NL, Trotter EW, Gallegos LL, Miller CJ, Furnari FB, Hunter T, Brognard J, Newton AC (январь 2015 г.). «Связанные с раком мутации протеинкиназы С раскрывают роль киназы как супрессора опухолей» . Cell . 160 (3): 489–502. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.01.001 . PMC 4313737 . PMID 25619690 .
- ^ Baffi TR, Ван Н., Чжао W, Миллс GB, Newton AC (март 2019). «Контроль качества протеинкиназы C с помощью фосфатазы PHLPP1 раскрывает механизм потери функции при раке» . Молекулярная клетка . 74 (2): 378–392.e5. DOI : 10.1016 / j.molcel.2019.02.018 . PMC 6504549 . PMID 30904392 .
- ↑ Fan J, Ray P, Lu Y, Kaur G, Schwarz J, Wan L (24 октября 2018 г.). «Хиральность клетки регулирует межклеточные соединения и проницаемость эндотелия» . Наука продвигается . 4 (10): eaat2111. Bibcode : 2018SciA .... 4.2111F . DOI : 10.1126 / sciadv.aat2111 . PMC 6200360 . PMID 30397640 .
- ^ Anderson PW, McGill JB, Татл KR (сентябрь 2007). «Ингибирование протеинкиназы С бета: перспективы лечения диабетической нефропатии». Текущее мнение в нефрологии и гипертонии . 16 (5): 397–402. DOI : 10.1097 / MNH.0b013e3281ead025 . PMID 17693752 . S2CID 72887329 .
- ^ Сарате, Карлос А .; Манджи, Хусейни К. (2009). «Ингибиторы протеинкиназы C: обоснование использования и возможности лечения биполярного расстройства» . Препараты ЦНС . 23 (7): 569–582. DOI : 10.2165 / 00023210-200923070-00003 . ISSN 1172-7047 . PMC 2802274 . PMID 19552485 .
- ^ Зиллер G, Гебауер К, Р Уэлберн, Katsamas Дж, Ogbourne С.М. (февраль 2009 г.). «Гель PEP005 (ингенола мебутат), новый агент для лечения актинического кератоза: результаты рандомизированного, двойного слепого, контролируемого носителем, многоцентрового исследования фазы IIa». Австралазийский журнал дерматологии . 50 (1): 16–22. DOI : 10.1111 / j.1440-0960.2008.00497.x . PMID 19178487 . S2CID 19308099 .
- ^ «FDA одобряет гель Picato® (ингенола мебутат), первую и единственную местную терапию актинического кератоза (АК) с 2 или 3 днями последовательного приема один раз в день» . eMedicine . Yahoo! Финансы. 25 января 2012 года архив с оригинала на 10 февраля 2012 года . Проверено 14 февраля 2012 .
- ^ Измененный протокол FDA, представленный для испытания передовой терапии болезни Альцгеймера в фазе 2b. Август 2016 г.
Внешние ссылки [ править ]
Викискладе есть медиафайлы, связанные с активаторами |
- протеин + киназа + с в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Ресурсный мотив Eukaryotic Linear Motif, класс MOD_LATS_1