Ингибитор Rho-киназы
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы Rho-киназы ( ингибитор rho-ассоциированной протеинкиназы или ингибитор ROCK ) представляют собой серию соединений, которые нацелены на rho-киназу (ROCK) и ингибируют путь ROCK. [1] Клинические испытания показали, что ингибирование пути ROCK способствует положительному воздействию статинов на сердечно-сосудистую систему . Кроме того, ингибиторы ROCK могут иметь клиническое применение для антиэректильной дисфункции , гипотензии и подавления метастазирования опухолей. [2] Совсем недавно они были изучены для лечения глаукомы [3]и как терапевтическая мишень для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемический инсульт. [4] Хотя было продемонстрировано, что терапия статинами снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий, включая ишемический инсульт, [5] взаимодействие между ROCK-путем и терапией статинами для лечения и профилактики инсультов у пожилых людей еще не доказано. [4]

На клеточном уровне ROCK выполняет множество функций, включая регулирование сокращения гладкомышечных клеток, миграцию клеток и поддержание жизнеспособности и морфологии клеток, частично за счет регулирования стрессовых волокон и очаговых адгезий . [2] В частности, ингибитор ROCK используется в практике культивирования клеток , частично для ограничения клеточной гибели и ограниченной дедифференцировки, [6] [7] [8] и поэтому широко применяется для индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) и культур эмбриональных стволовых клеток. , [9], хотя исследования показали смешанные результаты для других типов клеток. [10]

Путь ингибитора ROCK

Молекулярный механизм

Ингибиторы Rho-киназы действуют на Rho-киназу, изменяя конформацию белка, нарушая транслокацию к плазматической мембране, предотвращая АТФ-зависимое фосфорилирование и блокируя связывание RhoA с ROCK. [11] Некоторые исследования предполагают, что ингибиторы Rho-киназы также играют роль в антиангиогенезе, блокируя пути передачи сигналов ERK и Akt. [12] [13] Ингибитор Rho-киназы также действует, блокируя rho-опосредованное дефосфорилирование MLC20. [14]

Примеры

Известен ряд ингибиторов киназы Rho. [15] [16]

Химическая структура фасудила
  • AT-13148 [17]
  • БА-210
  • β- Элемен
  • Хроман 1 [18] [19]
  • DJ4 , который является селективным мультиспецифическим конкурентным ингибитором АТФ активности киназ ROCK1 (IC50 5 нМ), ROCK2 (IC50 50 нМ), MRCKα (IC50 10 нМ) и MRCKβ (IC50 100 нМ), не влияя на активность из PAK1 и DMPK при концентрациях 5 мкМ в в пробирке анализов активности киназы бесклеточных. [20] DJ4 снижает образование стрессовых волокон и ингибирует миграцию и инвазию клеток меланомы (A375), груди (MD-MB-231) и немелкоклеточного рака легкого (A549) независимо от индукции клеточной гибели.
  • Фасудил , в настоящее время не одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но в Японии и Китае он используется для улучшения и профилактики церебрального вазоспазма и симптомов церебральной ишемии после операции по субарахноидальному кровоизлиянию .
  • GSK-576371 [21]
  • GSK429286A , C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 [22]
  • Н-1152 Ингибитор Н-1152 составляет приблизительно от 9 до 16 раз более мощным , чем Y-27632 и HA-1077 (фазудил) [23]
  • Гидроксифасудил , активный метаболит фасудила
  • Ибупрофен
  • LX-7101 [24]
  • Нетарсудил , одобренный в США для лечения глаукомы и глазной гипертензии. [25]
  • RKI-1447 , мощный низкомолекулярный ингибитор ROCK1 и ROCK2 . [26] Исследования показывают, что RKI-1447 может обладать противоинвазивной и противоопухолевой активностью.
  • Рипасудил , используемый в Японии для лечения глаукомы и глазной гипертензии .
  • ТКС-7001
  • Тиазовивин
  • Веросудил (AR-12286) [27]
  • Y-27632 , первый низкомолекулярный ингибитор ROCK. Он избирательно ингибирует ROCK1 с K i 140 нМ. [28]
  • Y-30141
  • Y-33075
  • Y-39983

использованная литература

  1. ^ Ляо, Джеймс К .; Сето, Минору; Нома, Кенсуке (июль 2007 г.). «Ингибиторы Rho-киназы (ROCK)» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 50 (1): 17–24. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318070d1bd . ISSN  0160-2446 . PMC  2692906 . PMID  17666911 .
  2. ^ а б Ляо Дж. К., Сето М., Нома К. (июль 2007 г.). «Ингибиторы Rho-киназы (ROCK)» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 50 (1): 17–24. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318070d1bd . PMC 2692906 . PMID 17666911 .  
  3. Перейти ↑ Wang SK, Chang RT (2014). «Новый вариант лечения глаукомы: ингибиторы Rho-киназы» . Клиническая офтальмология . 8 : 883–90. DOI : 10.2147 / OPTH.S41000 . PMC 4025933 . PMID 24872673 .  
  4. ^ a b Sladojevic N, Yu B, Liao JK (декабрь 2017 г.). «РОК как терапевтическая мишень при ишемическом инсульте» . Экспертный обзор нейротерапии . 17 (12): 1167–1177. DOI : 10.1080 / 14737175.2017.1395700 . PMC 6221831 . PMID 29057688 .  
  5. ^ O'Brien EC, Greiner MA, Xian Y, Fonarow GC, Olson DM , Schwamm LH, et al. (Октябрь 2015 г.). «Клиническая эффективность терапии статинами после ишемического инсульта: первичные результаты статинотерапевтической области ориентированного на пациента исследования в отношении исходов, предпочитаемых пациентами с инсультом, и исследования эффективности (PROSPER)» . Тираж . 132 (15): 1404–13. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.016183 . PMID 26246175 . S2CID 11252336 .  
  6. ^ Мацумото E, Furumatsu T, Канадзава T, Тамура M, Ozaki T (март 2012). «Ингибитор ROCK предотвращает дедифференцировку суставных хондроцитов человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 420 (1): 124–9. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.02.127 . PMID 22405765 . 
  7. ^ Furumatsu Т, Мацумото-Огава Е, Т Танака, Лу Z, Озаки Т (апрель 2014). «Ингибирование ROCK усиливает отложение аггрекана и подавляет продукцию матриксной металлопротеиназы-3 в суставных хондроцитах человека». Соединительная ткань исследования . 55 (2): 89–95. DOI : 10.3109 / 03008207.2013.852544 . PMID 24111521 . S2CID 41211282 .  
  8. ↑ Qi Y, Liang X, Dai F, Guan H, Sun J, Yao W. (июль 2020 г.). «Активация пути RhoA / ROCK регулируется рецептором AT1 и участвует в миграции и дифференцировке гладких мышц посредством стимулирования полимеризации актинового цитоскелета» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (15): 5398. DOI : 10,3390 / ijms21155398 . PMC 7432407 . PMID 32751352 .  
  9. ^ Claassen Д.А., Desler М.М., Rizzino A (август 2009). «Ингибирование ROCK усиливает восстановление и рост криоконсервированных человеческих эмбриональных стволовых клеток и индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток» . Молекулярное воспроизводство и развитие . 76 (8): 722–32. DOI : 10.1002 / mrd.21021 . PMC 3257892 . PMID 19235204 .  
  10. ^ Нукага Т, Сакаи D, Schol Дж, Suyama К, Т Накаи, Хияма А, Ватанабе М (2019). «Минимальная устойчивость дифференцировки ингибитором ROCK на клетках пульпозного ядра крысы in vitro» . Хирургия позвоночника и связанные с ней исследования . 3 (4): 385–391. DOI : 10.22603 / ssrr.2019-0019 . PMC 6834460 . PMID 31768460 .  
  11. ↑ Ямагути, Хирото; Каса, Миюки; Амано, Муцуки; Кайбути, Кодзо; Хакосима, Тосио (01.03.2006). «Молекулярный механизм регуляции Rho-киназы путем димеризации и ее ингибирования Fasudil» . Структура . 14 (3): 589–600. DOI : 10.1016 / j.str.2005.11.024 . ISSN 0969-2126 . PMID 16531242 .  
  12. ^ Хата, Ясуаки; Миура, Мунэки; Накао, Синтаро; Кавахара, Шухей; Кита, Такеши; Исибаши, Тацуро (1 февраля 2008 г.). «Антиангиогенные свойства фасудила, мощного ингибитора Rho-киназы» . Японский журнал офтальмологии . 52 (1): 16–23. DOI : 10.1007 / s10384-007-0487-5 . ISSN 1613-2246 . PMID 18369695 . S2CID 179423 .   
  13. ^ Khalil, Рауф А. (2010). Rho-киназа в гладких мышцах сосудов . Морган и Клейпул Науки о жизни.
  14. ^ Нагумо, Хиромицу; Сасаки, Ясухару; Оно, Ёситака; Окамото, Хироюки; Сето, Минору; Такува, Йох (01.01.2000). «Ингибитор Rho-киназы HA-1077 предотвращает Rho-опосредованное ингибирование миозинфосфатазы в гладкомышечных клетках» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 278 (1): C57 – C65. DOI : 10.1152 / ajpcell.2000.278.1.C57 . ISSN 0363-6143 . PMID 10644512 .  
  15. ^ Ло М, Ли YQ, Лу ИФ, Ву И, Лю Р, Чжэн Ю.Р., Инь М (ноябрь 2020 г.). «Изучение потенциала ингибиторов RhoA в улучшении восстановимого после физической нагрузки травмы спинного мозга: систематический обзор и метаанализ» . Журнал химической нейроанатомии . 111 : 101879. дои : 10.1016 / j.jchemneu.2020.101879 . PMID 33197553 . 
  16. ↑ de Sousa GR, Vieira GM, das Chagas PF, Pezuk JA, Brassesco MS (октябрь 2020 г.). «Должны ли мы продолжать раскачивать? Портреты, нацеленные на киназы Rho при раке». Фармакологические исследования . 160 : 105093. DOI : 10.1016 / j.phrs.2020.105093 . PMID 32726671 . 
  17. ^ Rath N, Munro J, Cutiongco MF, Jagiełło A, Gadegaard N, McGarry L и др. (Июнь 2018). «Ингибирование киназы Rho с помощью AT13148 блокирует инвазию протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и рост опухоли» . Исследования рака . 78 (12): 3321–3336. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-1339 . PMC 6005347 . PMID 29669760 .  
  18. ^ Chroman 1 , Номер CAS: 1273579-40-0
  19. ^ Chen Y, Tristan CA, Chen L, Jovanovic VM, Malley C, Chu PH, et al. (Май 2021 г.). «Универсальная полифармакологическая платформа способствует цитозащите и жизнеспособности плюрипотентных и дифференцированных клеток человека». Природные методы . 18 (5): 528–541. DOI : 10.1038 / s41592-021-01126-2 . PMID 33941937 . 
  20. ^ Kale VP, Hengst JA, Desai DH, Dick TE, Choe KN, Colledge AL, et al. (Ноябрь 2014 г.). «Новый селективный мультикиназный ингибитор ROCK и MRCK эффективно блокирует миграцию и инвазию раковых клеток» . Письма о раке . 354 (2): 299–310. DOI : 10.1016 / j.canlet.2014.08.032 . PMC 4182185 . PMID 25172415 .  
  21. ^ Phrommintikul А, Tran л, KOMPA А, Ван Б, Adrahtas А, Кэнтвелл D и др. (Апрель 2008 г.). «Влияние ингибитора Rho-киназы на гипертрофию сердца, вызванную перегрузкой давлением, и связанную с ней диастолическую дисфункцию». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 294 (4): H1804-14. DOI : 10.1152 / ajpheart.01078.2007 . PMID 18245565 . 
  22. ^ GSK429286A @ pubchem
  23. ^ PMID 17603024 
  24. ^ Болэнд S, Bourin А, Ален Дж, Geraets Дж, Schroeders Р, Castermans К, и др. (Сентябрь 2015 г.). «Дизайн, синтез и биологические характеристики селективных ингибиторов LIMK». Письма по биоорганической и медицинской химии . 25 (18): 4005–10. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2015.07.009 . PMID 26233434 . 
  25. ^ "Предварительная информация RHOPRESSA" (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  26. ^ Патель Р.А., Форинаш К.Д., Пиредду Р., Сан Y, Сан Н., Мартин М.П. и др. (Октябрь 2012 г.). «RKI-1447 - мощный ингибитор Rho-ассоциированных киназ ROCK с противоинвазивной и противоопухолевой активностью при раке груди» . Исследования рака . 72 (19): 5025–34. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0954 . PMC 3463757 . PMID 22846914 .  
  27. ^ Williams RD, Novack GD, ван Харлем T, Kopczynski C (ноябрь 2011). «Глазной гипотензивный эффект ингибитора Rho-киназы AR-12286 у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией». Американский журнал офтальмологии . 152 (5): 834–41.e1. DOI : 10.1016 / j.ajo.2011.04.012 . PMID 21794845 . 
  28. ^ "информация о различных видах ингибиторов ROCK" . продажа химикатов.

дальнейшее чтение

  • Ингибиторы Rho-киназы (ROCK) и их терапевтический потенциал. 2016 г.
Источник « https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rho_kinase_inhibitor&oldid=1046622002 »
Contribute a better translation