Миотонин-протеинкиназа
Миотонин-протеинкиназа (MT-PK), также известная как протеинкиназа миотонической дистрофии (MDPK) или протеинкиназа миотонической дистрофии (DMPK) , представляет собой фермент , который у человека кодируется геном DMPK . [5] [6] [7]
Продукт гена dmpk представляет собой протеинкиназу Ser/Thr, гомологичную киназам, активируемым MRCK p21, и семейству киназ Rho. [8] Данные, полученные с использованием антител, обнаруживающих специфические изоформы DMPK, указывают на то, что наиболее распространенной изоформой DMPK является белок с молекулярной массой 80 кДа, экспрессируемый почти исключительно в гладких, скелетных и сердечных мышцах. [9] Эта киназа существует как в связанной с мембраной, так и в растворимой форме в образцах левого желудочка человека. Различные С-концы DMPK, возникающие в результате альтернативного сплайсинга, определяют его локализацию в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях или цитозоле в трансфицированных клетках COS-1. [10]Среди субстратов для DMPK, предложенных в исследованиях in vitro, - фосфолемман, дигидропиридиновый рецептор и субъединица, нацеливающая миозинфосфатазу. Однако демонстрацию in vivo фосфорилирования этих субстратов с помощью DMPK еще предстоит установить, и связь между этими субстратами и клиническими проявлениями миотонической дистрофии (DM) неясна. [11] [12]
Миотонин-протеинкиназа представляет собой серин-треонинкиназу , которая тесно связана с другими киназами, которые взаимодействуют с членами семейства Rho малых GTPases . Субстраты для этого фермента включают миогенин , бета-субъединицу кальциевых каналов L-типа и фосфолемман . [7]Хотя конкретная функция этого белка неизвестна, он играет важную роль в клетках мышц, сердца и мозга. Этот белок может быть вовлечен в коммуникацию внутри клеток. Он также, по-видимому, регулирует производство и функцию важных структур внутри мышечных клеток, взаимодействуя с другими белками. Например, было показано, что протеинкиназа миотонической дистрофии выключает (ингибирует) часть мышечного белка, называемого миозинфосфатазой. Миозинфосфатаза представляет собой фермент, который играет роль в мышечном напряжении (сокращении) и расслаблении. [13]
Протеинкиназа Dystrophia myotonica (DMPK) представляет собой серин/треонинкиназу, состоящую из киназного домена и спирально-спирального домена, участвующих в мультимеризации. Кристаллическая структура киназного домена DMPK, связанного с ингибитором бисиндолилмалеимидом VIII (BIM-8), выявила димерный фермент, связанный с консервативным доменом димеризации. Аффинность димеризации свидетельствует о том, что одного киназного домена недостаточно для димеризации in vivo и что спирально-скрученные домены необходимы для образования стабильного димера. Домен киназы находится в активной конформации, с полностью упорядоченной и правильно расположенной спиралью а-С, а каталитические остатки находятся в конформации, пригодной для катализа. Консервативный гидрофобный мотив на С-конце киназного домена связан с N-концевой долей киназного домена, несмотря на то, что он нефосфорилирован.[14]
3'-нетранслируемая область этого гена содержит 5-37 копий тринуклеотидного повтора CTG. Расширение этого нестабильного мотива до 50-5000 копий вызывает миотоническую дистрофию I типа, степень тяжести которой увеличивается с увеличением числа копий повторяющихся элементов. Экспансия повторов связана с конденсацией локальной структуры хроматина, что нарушает экспрессию генов в этой области. По мере репликации повтора DMPK образующаяся петля шпильки приводит к расширению повтора (а) или сокращению (б). [7]
