Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Смотрите также: Сердечный потенциал действия
Кальциевый канал, зависит от напряжения
Белок CACNA1D PDB 2be6.png
Кристаллографическая структура
Идентификаторы
СимволКальциевый канал, зависит от напряжения
Иммуногистохимическое анализ кальциевого канала L-типа Cav1.3 (CACNA1D) в человеческой коре надпочечников . Выявлена ​​выраженная иммунореактивность в клубочковой оболочке . На рисунке: ZG = клубочковая зона, ZF = фасцикулярная зона , AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимия выполнялась в соответствии с опубликованными методами. [1]
Кальциевый канал L-типа, субъединицы которого помечены вместе с некоторыми лекарствами, которые, как известно, ингибируют канал.

Кальциевые каналы L-типа (также известные как дигидропиридин канал или канал DHP ) является частью высоковольтного активированного семейства потенциала-зависимого кальциевого канала . [2] «L» означает длительный, что означает продолжительность активации. Этот канал имеет четыре субъединицы ( Cav1.1 , Cav1.2 , Cav1.3 , Cav1.4 ).

Кальциевые каналы L-типа ответственны за excitation- сжатия сцепления скелета , гладким , сердечной мышцы , а также для альдостерона секреции в эндокринных клетках в коре надпочечников . [1] Они также находятся в нейронах и с помощью кальциевых каналов L-типа в эндокринных клетках регулируют нейрогормоны и нейротрансмиттеры . Также было замечено, что они играют роль в экспрессии генов, стабильности мРНК, выживаемости нейронов, ишемическом повреждении аксонов, синаптической эффективности, а также в активации и дезактивации других ионных каналов. [3]

В сердечных миоцитах кальциевый канал L-типа пропускает внутрь ток Ca 2+ и запускает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, активируя рецептор рианодина 2 (RyR2) (кальций-индуцированное высвобождение кальция). [4] Фосфорилирование этих каналов увеличивает их проницаемость для кальция и увеличивает сократительную способность соответствующих сердечных миоцитов.

Препараты, блокирующие кальциевые каналы L-типа , используются в качестве сердечных антиаритмических или гипотензивных средств , в зависимости от того, имеют ли препараты более высокое сродство к сердцу ( фенилалкиламины , такие как верапамил ), или к кровеносным сосудам ( дигидропиридины , такие как нифедипин ). [5]

В скелетных мышцах очень высокая концентрация кальциевых каналов L-типа, расположенных в Т-канальцах . Деполяризация мышц приводит к большим токам затвора, но аномально низкому потоку кальция, что теперь объясняется очень медленной активацией ионных токов. По этой причине мало или совсем не проходит Ca 2+ через мембрану Т-канальца во время одного потенциала действия.

История [ править ]

В 1953 году Пол Фатт и Бернард Кац открыли потенциалзависимые кальциевые каналы в мышцах ракообразных. Каналы демонстрировали различное напряжение активации и свойства проводимости кальция и, таким образом, были разделены на каналы активации высокого напряжения (HVA) и каналы активации низкого напряжения (LVA). После дальнейших экспериментов было обнаружено, что каналы HVA открываются для 1,4-дигидропиридина ( DHP ). [6] Используя DHP, они обнаружили, что каналы HVA специфичны для определенных тканей и реагируют по-разному, что привело к дальнейшей классификации каналов HVA на L-тип, P-тип и N-тип . [3]Кальциевые каналы L-типа были секвенированы пептидами, и было обнаружено, что существует 4 вида кальциевых каналов L-типа: α 1 S (скелетные мышцы), α 1 C (сердечные), α 1 D (обнаружены в головном мозге) и α 1 F (находится в сетчатке). [6] В 2000, после того, как больше исследований было сделано на & alpha ; 1 субъединицы в вольт-кальциевых каналов, новая номенклатура была использована , что называемые кальциевые каналы L-типа CAV1 с его субъединиц называют CaV1.1 , Cav1.2 , CAV1. 3 и CaV1.4 . [3]Исследования субъединиц CaV1 продолжают раскрывать больше информации об их структуре, функциях и фармацевтических применениях. [7]

Структура [ править ]

Кальциевые каналы L-типа содержат 5 различных субъединиц: субъединицы α1 (170–240 кДа), α2 (150 кДа), δ (17–25 кДа), β (50–78 кДа) и γ (32 кДа). [8] Субъединицы α2, δ и β нековалентно связаны с субъединицей α1 и модулируют перенос ионов и биофизические свойства субъединицы α1. Субъединицы α2 и δ находятся во внеклеточном пространстве, а субъединицы β и γ расположены в цитозольном пространстве. [8]

Субъединица α1 представляет собой гетеротетрамер, который имеет четыре трансмембранных участка , известных как домены I-IV, которые шесть раз пересекают плазму в виде α-спиралей , называемых S0-S6 (S0 и S1 вместе пересекают мембрану один раз). [3] Подблок α1 в целом содержит область измерения напряжения, проводящую пору и стробирующее устройство. [9] Как и большинство потенциалзависимых ионных каналов , α-субъединица состоит из 4 субъединиц. Каждая субъединица образована 6 альфа-спиральными трансмембранными доменами, пересекающими мембрану (пронумерованные S1-S6). Субблоки S1-S4 составляют датчик напряжения, а субблоки S5-S6 составляют фильтр селективности. [10]Чтобы почувствовать напряжение клетки, спирали S1-S3 содержат много отрицательно заряженных аминокислот, в то время как спирали S4 содержат в основном положительно заряженные аминокислоты с P-петлей, соединяющей спирали S4 и S5. После доменов S1-6 есть шесть доменов C, которые состоят из двух мотивов EF-hand (C1-2 и C3-4) и домена Pre-IQ (C5) и домена IQ (C6). На N-конце также есть два мотива EF-руки. Оба N- и C-конца находятся в цитозольном пространстве, причем C-конец намного длиннее, чем N-конец. [11]

Субъединица β, как известно, имеет четыре изоформы (β1-β4) для регулирования функций канала и связана с α1 через линкер α1 I и II в цитозоле в β α1- связывающем кармане (ABP). [7] [12] Каждая изоформа содержит 3 домен гомологии src (SH3) и гуанилаткиназоподобный домиан (GK), которые разделены доменом HOOK и тремя неструктурированными областями. [12]

Субъединицы α2 и δ связаны между собой дисульфидными связями (иногда называемыми субъединицами α2δ) и взаимодействуют с α1. [7] они имеют четыре известных изоформ называемые α2δ-1 до α2δ-2 и содержат фон Виллебранда А (VWA) домен и домен кэша . Область α2 находится во внеклеточном пространстве, в то время как область δ находится в клеточной мембране, и было замечено, что она закреплена якорем гликозилфосфатидилинозитола (GPI). [12]

Субъединица γ имеет восемь изоформ (γ1-γ8) и связана с субъединицей α1 и обнаружена только в мышечных клетках в каналах CaV1.1 и CaV1.2. [12] Мало что известно о субъединице γ, но она связана с взаимодействиями в гидрофобных силах. [3]

Механизм [ править ]

Открытие поры в кальциевых каналах L-типа происходит в субъединице α1. Когда мембрана деполяризуется, спираль S4 перемещается через линкеры S4 и S5 к цитоплазматическим концам спиралей S5 и S6. Это открывает ворота активации, которые образованы внутренней стороной спиралей S6 в субъединице α1. [11]

Наиболее распространенным способом аутоингибирования кальциевых каналов L-типа является комплекс Ca 2+ / Cam. [11] Когда пора открывается и вызывает приток кальция, кальций связывается с кальмодулином, а затем взаимодействует с петлей, которая соединяет соседние мотивы EF-руки, и вызывает конформационные изменения в мотиве EF-руки, так что он взаимодействует с порами для вызвать быстрое торможение в канале. [6] До сих пор ведутся споры о том, где и как взаимодействуют поры и EF-рука. Гидрофобные карманы в комплексе Ca 2+ / Cam также будут связываться с тремя участками домена IQ, известными как «ароматические якоря». [11] СаКомплекс 2+ / Cam имеет высокое сродство к кальциевым каналам L-типа, что позволяет ему блокироваться, даже когда в клетке присутствует небольшое количество кальция. Пора в конечном итоге закрывается по мере того, как клетка реполяризуется, и вызывает конформационные изменения в канале, переводя ее в закрытую форму.

Подавление и модуляция [ править ]

Одной из наиболее узнаваемых характеристик кальциевых каналов L-типа является его уникальная чувствительность к 1,4-дигидропиридинам (DHP) . [3] В отличие от других потенциалзависимых кальциевых каналов, кальциевые каналы L-типа устойчивы к препаратам, ингибирующим-CT X (GVIA) и ⍵-AG A (IVA). [3]

Хорошо наблюдаемая форма модуляции обусловлена альтернативным сращиванием . Распространенной формой модуляции от альтернативного сплайсинга является C-концевой модулятор (CTM). Он имеет положительно заряженную α-спираль на С-конце, называемую DCRD, и отрицательно заряженную спираль сразу после мотива IQ (сайт взаимодействия CaM), называемую PCRD. Две спирали могут образовывать структуру, которая конкурентно связывается с CaM, чтобы уменьшить вероятность открытого состояния и более низкое кальций-зависимое ингибирование (CDI). [7]

Альтернативный сплайсинг также наблюдается на β-субъединицах для создания различных изоформ, чтобы придать каналам разные свойства из-за пальмитоилирования [6] и редактирования РНК . [7] Другие формы модуляции β-субъединицы включают увеличение или уменьшение экспрессии субъединицы. Это связано с тем, что субъединицы β увеличивают вероятность открытия канала, активность плазматической мембраны и противодействуют убиквитинированию канала. [6]

Кальциевые каналы L-типа также модулируются рецепторами, связанными с G-белками, и адренергической нервной системой . [6] Протеинкиназа A (PKA), активированная каскадом рецепторов, связанных с G-белком, может фосфорилировать кальциевые каналы L-типа после того, как каналы образуют сигнальный комплекс с белками, заякоренными в A-киназе (AKAP) , для увеличения тока кальция через канал , увеличение вероятности открытого состояния и ускоренный период восстановления. Активированная фосфолипаза C (PLC) из рецепторов, связанных с G-белком, может разрушать полифосфоинозитиды, снижая ток кальция в каналах на 20-30%. [7]

Было замечено, что адренергическая нервная система модулирует кальциевые каналы L-типа путем отщепления С-концевого фрагмента, когда β-адренергический рецептор стимулируется для увеличения активации каналов. [6]

Альфа-субъединица общего потенциалзависимого ионного канала

Гены [ править ]

  • CACNA1C , CACNA1D , CACNA1S , CACNA1F

См. Также [ править ]

  • CACNA1C
  • CACNA1D
  • CACNA1S
  • CACNA1F

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Фелизола С.Дж., Маэкава Т., Накамура Ю., Сато Ф., Оно Ю., Кикучи К. и др. (Октябрь 2014 г.). «Управляемые напряжением кальциевые каналы в надпочечниках человека и первичный альдостеронизм». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 144 Pt B (часть B): 410–6. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2014.08.012 . PMID  25151951 . S2CID  23622821 .
  2. ^ Росье MF (2016). «Кальциевый канал T-типа: привилегированные ворота для входа кальция и контроля надпочечникового стероидогенеза» . Границы эндокринологии . 7 : 43. DOI : 10,3389 / fendo.2016.00043 . PMC 4873500 . PMID 27242667 .  
  3. ^ a b c d e f g Липскомб Д., Хелтон Т. Д., Сюй В. (ноябрь 2004 г.). «Кальциевые каналы L-типа: нижняя часть». Журнал нейрофизиологии . 92 (5): 2633–41. DOI : 10,1152 / jn.00486.2004 . PMID 15486420 . 
  4. ^ Yamakage M, Namiki A (февраль 2002). «Кальциевые каналы - основные аспекты их структуры, функции и кодирования генов; анестезирующее действие на каналы - обзор» . Канадский журнал анестезии . 49 (2): 151–64. DOI : 10.1007 / BF03020488 . PMID 11823393 . 
  5. Перейти ↑ Hughes A (2017). «Блокаторы кальциевых каналов». В Бакрис Г., Соррентино М. (ред.). Гипертония: спутник болезни сердца Браунвальда (Третье изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Health Sciences. С. 242–253. ISBN 9780323508766. OCLC  967938982 .
  6. ^ a b c d e f g Dolphin AC (октябрь 2018 г.). «Управляемые напряжением кальциевые каналы: их открытие, функция и важность в качестве мишеней для лекарств» . Достижения мозга и нейробиологии . 2 : 2398212818794805. дои : 10,1177 / 2398212818794805 . PMC 6179141 . PMID 30320224 .  
  7. ^ Б с д е е Striessnig J, Pinggera A, G, Каур Bock G, Tuluc P (март 2014). «2+ канала в сердце и мозге» . Междисциплинарные обзоры Wiley: мембранный транспорт и передача сигналов . 3 (2): 15–38. DOI : 10.1002 / wmts.102 . PMC 3968275 . PMID 24683526 .  
  8. ^ a b Bodi I, Mikala G, Koch SE, Akhter SA, Schwartz A (декабрь 2005 г.). «Кальциевый канал L-типа в сердце: биение продолжается» . Журнал клинических исследований . 115 (12): 3306–17. DOI : 10.1172 / JCI27167 . PMC 1297268 . PMID 16322774 .  
  9. ^ "Напряжение-управляемые кальциевые каналы | Введение | Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ BPS / IUPHAR" . www.guidetopharmacology.org . Проверено 28 ноября 2019 .
  10. ^ Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (декабрь 2005). "Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и взаимосвязь структура-функция потенциалзависимых кальциевых каналов". Фармакологические обзоры . 57 (4): 411–25. DOI : 10,1124 / pr.57.4.5 . PMID 16382099 . S2CID 10386627 .  
  11. ^ a b c d Валь-Шотт C, Бауманн L, Cuny H, Eckert C, Griessmeier K, Biel M (октябрь 2006 г.). «Отключение кальций-зависимой инактивации кальциевых каналов L-типа с помощью аутоингибиторного домена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (42): 15657–62. Bibcode : 2006PNAS..10315657W . DOI : 10.1073 / pnas.0604621103 . PMC 1622877 . PMID 17028172 .  
  12. ^ a b c d Шоу Р.М., Colecraft HM (май 2013 г.). «Нацеливание на кальциевые каналы L-типа и локальная передача сигналов в сердечных миоцитах» . Сердечно-сосудистые исследования . 98 (2): 177–86. DOI : 10.1093 / CVR / cvt021 . PMC 3633156 . PMID 23417040 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Такахаши К., Хаяси С., Миядзима М., Омори М., Ван Дж., Кайхара К. и др. (Май 2019). «Кальциевый канал L-типа модулирует механочувствительность линии клеток кардиомиоцитов H9c2» . Клеточный кальций . 79 : 68–74. DOI : 10.1016 / j.ceca.2019.02.008 . PMID  30836292 .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в открытом доступе .


Внешние ссылки [ править ]

  • "Кальциевые каналы, управляемые напряжением" . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
  • L-Type + Calcium + Channel в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)