Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ROCK1
Белок ROCK1 PDB 1s1c.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1S1C , 2ESM , 2ETK , 2ETR , 2V55 , 3D9V , 3NCZ , 3NDM , 3O0Z , 3TV7 , 3TWJ , 3V8S , 4L2W , 4W7P , 4YVC , 4YVE , 5BML

Идентификаторы
ПсевдонимыROCK1 , P160ROCK, ROCK-I, Rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1
Внешние идентификаторыOMIM : 601702 MGI : 107927 HomoloGene : 55899 GeneCards : Rock1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человека) [1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение ROCK1
Геномное расположение ROCK1
Группа18q11.1Начинать20 946 906 п.н. [1]
Конец21 111 813 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 18 (мышь)
Chr.Хромосома 18 (мышь) [2]
Группа18 | 18 A1Начинать10 064 401 п.н. [2]
Конец10 182 045 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• трансферазной активность
• активность протеинкиназы
• связывание нуклеотида
• связывание иона металла
• активности киназы
• белок серин / треонин киназа
• ГО: связывание 0001948 белок
• связывание Rho ГТФ
• связывание ГТФ-Ро
• связывание АТФ
• тау - белок , связывающий
• тау-белок , киназная активность
• Rho-зависимая протеин-серин / треонинкиназная активность
Сотовый компонент• цитоплазма
• цитозоль
• аппарат Гольджи
• проекция клетки
• мембрана
• рябь
• мембрана Гольджи
• клеточная мембрана
• пузырек
• центриоль
• цитоскелет
• ламеллиподий
• внеклеточная область
• просвет секреторной гранулы
• стрессовая гранула
• комплекс бета-амилоида
Биологический процесс• отрицательное регулирование нейронного апоптоза процесса
• адгезии лейкоцитов клетка-клетка
• гладкие мышцы сжатия
• миобластов миграции
• ГО: 0007243 внутриклеточной трансдукции сигнала
• регулирование актина организации цитоскелета
• фосфорилирования
• эфрин рецептора сигнального пути
• пузырьке сборки
• негативной регуляции связывания белков
• регуляция процесса, основанного на актиновых филаментах
• регуляция сборки стрессовых волокон
• регуляция подвижности клеток
• фосфорилирование белков
• отрицательная регуляция сборки двухклеточных плотных соединений
• сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов
• регуляция клеточной адгезии
• передача сигнала Rho-белка
• стыковка мембраны с мембраной
• связывание или сворачивание лейкоцитов
• регуляция сборки фокальной адгезии
• негативная регуляция ангиогенеза
• регуляция кератиноцитов дифференцировка
• позитивная регуляция сборки очаговой адгезии
• негативная регуляция активности миозин-легкой цепи-фосфатазы
• передача сигналов I-kappaB киназы / NF-kappaB
• регуляция установления полярности клеток
• GO: 0033109 кортикальный актиновый цитоскелет
• апикальное сужение
• регуляция установления эндотелиального барьера
• организация актинового цитоскелета
• миграция лейкоцитов
• сигнальная трансдукция
• регуляция организации цитоскелета
• апоптотический процесс
• дегрануляция нейтрофилов
• фаза апоптоза
• локализация белка на плазматической мембране
• сигнальный путь рецептора, сопряженного с G-белком
• морфогенез аортального клапана
• регуляция аутофагии
• позитивная регуляция аутофагии
• позитивная регуляция гипертрофии сердечной мышцы
• позитивная регуляция экспрессии генов
• фосфорилирование пептидилсерина
• развитие нейронных проекций
• позитивная регуляция каскада MAPK
• регуляция дифференцировки нейронов
• негативная регуляция протеолиза эктодоменов мембранных белков
• отрицательная регуляция развития биоминеральной ткани
• ответ на трансформирующий фактор роста бета
• регуляция сигнального пути, активируемого ангиотензином
• ветвление проекции нейронов
• позитивная регуляция клиренса бета-амилоида
• регуляция эндоцитоза синаптических везикул
• регуляция образования бета-амилоида
• негативная регуляция образования бета-амилоида
• негативная регуляция катаболического процесса белка-предшественника амилоида
• позитивная регуляция замещения соединительной ткани
• ответ на ангиотензин
• Дестабилизация мРНК
• регуляция диаметра кровеносных сосудов
• митотический цитокинез
• фосфорилирование пептидил-треонина
• организация структуры актомиозина
• эмбриональный морфогенез
• регулировка сборки ячеек
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6093

19877

Ансамбль

ENSG00000067900

ENSMUSG00000024290

UniProt

Q13464

P70335

RefSeq (мРНК)

NM_005406

NM_009071

RefSeq (белок)

NP_005397

NP_033097

Расположение (UCSC)Chr 18: 20.95 - 21.11 МбChr 18: 10.06 - 10.18 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

ROCK1 представляет собой протеин- серин / треониновая киназа, также известная как rho-ассоциированная, содержащая спиральные спирали протеинкиназа 1 . Другие распространенные названия - ROKβ и P160ROCK. ROCK1 является основным нижестоящим эффектором малой GTPase RhoA и регулятором актомиозинового цитоскелета, который способствует генерации сократительной силы. [5] ROCK1 играет роль в раке и, в частности, в подвижности клеток , метастазировании и ангиогенезе . [5]

Ген и экспрессия [ править ]

ROCK1 - это также название гена, кодирующего белок ROCK1, серин / треонин киназу. ROCK1 активируется при связывании с GTP-связанной формой RhoA. Ген ROCK1 человека расположен на 18 хромосоме человека со специфическим расположением 18q11.1. [6] Расположение пары оснований начинается с 18 529 703 и заканчивается на 18 691 812 п.н. и переводится в 1354 аминокислоты . [7]

ROCK1 имеет повсеместное распределение в тканях, но считается, что субклеточно он колокализуется с центросомами . Это согласуется с его функцией как ключевого модулятора клеточной подвижности , инвазии опухолевых клеток и организации актинового цитоскелета. [7] У крыс ROCK1 экспрессируется в легких, печени, селезенке, почках и семенниках. [8] [9] [10]

Структура и правила [ править ]

Структура ROCK1 представляет собой серин / треонинкиназу с молекулярной массой 158 кДа. [7] Это гомодимер, состоящий из каталитического киназного домена (остатки 76-338) [11], расположенного на амино или N-конце белка, области спиральной спирали (остатки 425-1100) [11], содержащей Rho -связывающий домен и гомологичный плекстрину домен (остатки 1118-1317) [11] с богатым цистеином доменом. Когда субстрат отсутствует, ROCK1 представляет собой петлевую структуру с автоингибированием. Ферментативная активность ROCK1 ингибируется, когда гомология плекстрина и Rho-связывающий домены на С-конценезависимо связываются с N-концевым доменом киназы. Когда субстрат, такой как GTP-связанный RhoA, связывается с Rho-связывающей областью домена спиральной спирали, взаимодействия между N-концом и C-концом нарушаются, таким образом активируя белок. Расщепление C-концевого ингибиторного домена каспазой-3 во время апоптоза также может активировать киназу. [12]

Эта точка зрения на аутоингибирование, вызываемое связыванием RhoA, была поставлена ​​под сомнение данными электронной микроскопии низкого разрешения, показывающими, что ROCK представляет собой конститутивный линейный димер длиной 120 нм. [13] Согласно этим новым данным, ROCK не нужно активировать с помощью RhoA или фосфорилирования, потому что он всегда активен, и будет ли ROCK фосфорилировать свои субстраты (например, регуляторную легкую цепь миозина ) зависит только от их субклеточной локализации. [13]

Есть еще одна изоформа ROCK, известная как ROCK2. ROCK2 расположен в 2p24 и очень гомологичен ROCK1 с общей идентичностью аминокислотной последовательности 65%. [11] Идентичность в Rho-связывающем домене составляет 58% [11] и приблизительно 92% [11] в киназном домене. Изоформы ROCK кодируются двумя разными идентифицированными генами и экспрессируются повсеместно. [11]

Связывание GTPase-RhoA может увеличивать активность ROCK1 в 1,5-2 раза. [14] Без связывания RhoA липиды, такие как арахидоновая кислота или сфингозинфосфорилхолин, могут увеличивать активность ROCK1 в 5-6 раз. [14] [15] Эти два липида взаимодействуют с доменом гомологии плекстрина, тем самым нарушая его способность ингибировать ROCK1. [16] G-белок RhoE связывается с N-концом ROCK1 и ингибирует его активность, предотвращая связывание RhoA. Было показано, что малые G-белки, Gem и Rad , связывают и ингибируют функцию ROCK1, но механизм их действия неясен. [11]

Субстраты и взаимодействия [ править ]

Сайты фосфорилирования ROCK1 находятся в RXXS / T или RXS / T. [11] Было идентифицировано более 15 субстратов ROCK1, и активация с этих субстратов наиболее часто приводит к образованию актиновых филаментов и перестройкам цитоскелета. [11] MYPT-1 участвует в сокращении гладких мышц . Когда ROCK1 активируется связыванием GTPase RhoA, он производит несколько сигнальных каскадов. Например, RhoA является одним из нижестоящих сигнальных каскадов, активируемых фактором роста эндотелия сосудов ( VEGF ). ROCK1 действует как негативный регулятор активации эндотелиальных клеток VEGF и ангиогенеза. [17] Активация ROCK1 с помощью RhoA также способствует стабилизации F-актина., фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина (MLC) и увеличение сократительной способности , что играет решающую роль в миграции и метастазировании опухолевых клеток. [18] Этот активированный ROCK1 также активирует киназу LIM , которая фосфорилирует кофилин , ингибируя его актин-деполимеризирующую активность. [19] Эта деполимеризация приводит к стабилизации актиновых филаментов и снижению ветвления, что способствует сокращению.

Сердечный тропонин - еще один субстрат ROCK1, который после фосфорилирования вызывает снижение напряжения в сердечных миоцитах . [11] ROCK1 также действует как супрессор миграции воспалительных клеток, регулируя фосфорилирование и стабильность PTEN .

Функция [ править ]

ROCK1 выполняет в организме широкий спектр функций. Это ключевой регулятор актин-миозинового сокращения, стабильности и полярности клеток . [17] Они вносят вклад во многие процессы, такие как регуляция морфологии, транскрипции генов, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и онкогенной трансформации. [5] Другие функции включают сокращение гладких мышц, организацию актинового цитоскелета, формирование стрессовых волокон и очаговой адгезии, ретракцию нейритов , адгезию клеток и подвижность. Эти функции активируются фосфорилированием DAPK3 , GFAP , LIMK1 , LIMK2 , MYL9 / MLC2 , PFN1.и PPP1R12A . [17] Кроме того, ROCK1 фосфорилирует FHOD1 и действует синергетически с ним, способствуя SRC-зависимому неапоптотическому пузырению плазматической мембраны . [17] Это также необходимо для позиционирования центросомы и зависимого от центросомы выхода из митоза. [17]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что ROCK1 взаимодействует с:

  • LIMK1 , [5]
  • MLC , [5]
  • MYPT1 , [5]
  • PFN2 , [20] и
  • RHOA . [21] [22] [23]

Клиническое значение [ править ]

У человека основной функцией ROCK1 является сократимость актомиозина. Как упоминалось ранее, это вносит вклад во многие проксимальные процессы, такие как регуляция морфологии, подвижности и адгезии клетка-клетка и клетка-матрица. [5] Кроме того, киназы ROCK влияют на более отдаленные клеточные процессы, включая транскрипцию, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и онкогенную трансформацию генов. [5] Учитывая такое разнообразие функций, неудивительно, что ROCK1 участвует во многих аспектах рака. [5]

Роль в раке [ править ]

Недавние исследования изучали роль ROCK1 при раке, уделяя особое внимание подвижности клеток, метастазированию и ангиогенезу. [5] Rho GTPases, такие как RhoA, активно участвуют в морфологических изменениях в клетках. Когда опухоль прогрессирует из инвазивной формы в метастатическую, она требует, чтобы они претерпели эти драматические морфологические изменения. Следовательно, повышенная экспрессия RhoA и его нижестоящего эффектора ROCK1 часто наблюдается при раке человека. Эти виды рака обычно имеют более инвазивные и метастатические фенотипы. [24]

Ангиогенез [ править ]

Повышенная экспрессия RhoA и ROCK1 в путях миграции эндотелиальных клеток может вызывать усиление ангиогенеза и метастатического поведения в опухолевых клетках. [24] Было высказано предположение, что ROCK1 либо регулирует экспрессию ангиогенных факторов, либо активация ROCK1 способствует ангиогенезу за счет увеличения пластичности опухоли. Уменьшая силу межклеточных взаимодействий и способствуя перемещению опухолевых клеток, ROCK1 может позволить эндотелиальным клеткам легче проникать в опухолевую массу. [24]

Рак груди [ править ]

Избыточная экспрессия ROCK1 и RhoA часто наблюдается при раке груди. [25] Активированный ROCK1 фосфорилирует MLC, участвующий в актин-миозиновой сократимости. [25] RhoA также активирует активность киназы фокальной адгезии. Вместе эти два пути создают подвижный и инвазивный фенотип раковых клеток. Рак молочной железы часто содержит области с пониженным содержанием O2, что увеличивает активность факторов, индуцируемых гипоксией ( HIF ). Было показано, что HIF активируют транскрипцию RhoA и ROCK1, что приводит к изменениям цитоскелета, которые лежат в основе фенотипа инвазивных раковых клеток. [25]

Ингибиторы ROCK1 в терапии рака [ править ]

Ингибиторы ROCK1 могут использоваться в терапии рака для:

  • нацеливание на стромальные, а не на опухолевые клетки [11]
  • сопутствующее блокирование активности ROCK и протеасом при раке легких, вызываемом K-Ras [11]
  • лечение гематологических злокачественных новообразований, таких как хронический миелолейкоз (ХМЛ) [11]

Ингибирование ROCK1 для лечения рака не было одобрено для использования в стандартной терапии. Y27632 и Fasudil являются примерами ингибиторов ROCK1. Оба ингибируют ROCK1, конкурируя с АТФ за сайт активации киназы. Эксперименты с Y27632 показывают, что это многообещающий кандидат в качестве терапевтического гипотензивного средства . [11] Фасудил использовался для характеристики роли ROCK1 в сосудистой функции в клинических исследованиях и был одобрен для использования в Японии для лечения церебрального вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния . [11]

Другие болезни [ править ]

Сигнализации ROCK1 играет важную роль во многих заболеваний , в том числе сахарного диабета , нейродегенеративных заболеваний , таких как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС), [26] и легочной гипертензии . [27]

См. Также [ править ]

  • Ро-киназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000067900 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024290 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c d e f g h i j Рат Н., Олсон М. Ф. (октябрь 2012 г.). «Связанные с Rho киназы в онкогенезе: пересмотр ингибирования ROCK для лечения рака» . EMBO Reports . 13 (10): 900–8. DOI : 10.1038 / embor.2012.127 . PMC 3463970 . PMID 22964758 .  
  6. ^ «ROCK1 Rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1 [Homo sapiens (человек)]» .
  7. ^ a b c «Ро-ассоциированная, спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1» .
  8. ^ Hahmann C, Шретер T (январь 2010). «Ингибиторы Rho-киназы в качестве терапевтических средств: от пан-ингибирования до изоформной селективности». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (2): 171–7. DOI : 10.1007 / s00018-009-0189-х . PMID 19907920 . S2CID 6445354 .  
  9. ^ Riento K, Ридли AJ (июнь 2003). «Камни: многофункциональные киназы в поведении клеток». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 4 (6): 446–56. DOI : 10.1038 / nrm1128 . PMID 12778124 . S2CID 40665081 .  
  10. Перейти ↑ Nakagawa O, Fujisawa K, Ishizaki T, Saito Y, Nakao K, Narumiya S (август 1996). «ROCK-I и ROCK-II, две изоформы Rho-ассоциированной спиральной спирали, образующей протеин серин / треонинкиназы у мышей» . Письма FEBS . 392 (2): 189–93. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (96) 00811-3 . PMID 8772201 . S2CID 6684411 .  
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p "Глава 7 Rho-киназа в гладких мышцах сосудов" .
  12. ^ Джейкобс М, Хаякав К, Свенсон л, Беллон S, Флеминг М, Taslimi Р, Доран J (январь 2006). «Структура димера ROCK I раскрывает механизм селективности лиганда» . Журнал биологической химии . 281 (1): 260–8. DOI : 10.1074 / jbc.M508847200 . PMID 16249185 . 
  13. ^ a b Truebestein L, Elsner DJ, Fuchs E, Леонард Т.А. (01.12.2015). «Молекулярная линейка регулирует ремоделирование цитоскелета с помощью киназ Rho» . Nature Communications . 6 : 10029. DOI : 10.1038 / ncomms10029 . PMC 4686654 . PMID 26620183 .  
  14. ^ а б Фен Дж, Ито М, Курейши Й, Итикава К., Амано М, Исака Н., Окава К., Ивамацу А, Кайбути К., Хартсхорн Д. Д., Накано Т. (февраль 1999 г.). «Rho-ассоциированная киназа гладкой мускулатуры желудка курицы» . Журнал биологической химии . 274 (6): 3744–52. DOI : 10.1074 / jbc.274.6.3744 . PMID 9920927 . 
  15. ^ Shirao S, S Касиваги, Сато М, Мива S, Накао Р, Т Курокава, Тодорки-Икеда Н, Моги К, Мидзуки Y, Куриям S, Мутность К, М Suzuki, Кобаясайте S (июль 2002 г.). «Сфингозилфосфорилхолин представляет собой новый посредник для опосредованной Rho-киназой сенсибилизации Ca2 + в мозговой артерии крупного рогатого скота: неважная роль протеинкиназы C» . Циркуляционные исследования . 91 (2): 112–9. DOI : 10.1161 / 01.res.0000026057.13161.42 . PMID 12142343 . 
  16. ^ Амано M, Y Fukata, Kaibuchi K (ноябрь 2000). «Регуляция и функции Rho-ассоциированной киназы». Экспериментальные исследования клеток . 261 (1): 44–51. DOI : 10.1006 / excr.2000.5046 . PMID 11082274 . 
  17. ^ a b c d e "Q13464 (ROCK1_HUMAN)" .
  18. ^ «Ингибирование Rho-зависимых киназ ROCK I / II активирует VEGF-управляемую неоваскуляризацию сетчатки и прорастание ангиогенеза» .
  19. ^ "Entrez Gene: ROCK1 Rho-ассоциированная, спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1" .
  20. ^ Да Силва JS, Медина M, Зулиани C, Ди Нардо A, Витке W, Дотти CG (сентябрь 2003 г.). «RhoA / ROCK регуляция нейритогенеза через профилин IIa-опосредованный контроль стабильности актина» . Журнал клеточной биологии . 162 (7): 1267–79. DOI : 10,1083 / jcb.200304021 . PMC 2173969 . PMID 14517206 .  
  21. ^ Riento K, Guasch RM, Garg R, Jin B, Ридли AJ (июнь 2003). «RhoE связывается с ROCK I и подавляет передачу сигналов ниже по течению» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (12): 4219–29. DOI : 10.1128 / mcb.23.12.4219-4229.2003 . PMC 156133 . PMID 12773565 .  
  22. Перейти ↑ Leung T, Chen XQ, Manser E, Lim L (октябрь 1996). «Р160 RhoA-связывающая киназа ROK альфа является членом семейства киназ и участвует в реорганизации цитоскелета» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (10): 5313–27. DOI : 10.1128 / mcb.16.10.5313 . PMC 231530 . PMID 8816443 .  
  23. ↑ Fujisawa K, Fujita A, Ishizaki T, Saito Y, Narumiya S (сентябрь 1996 г.). «Идентификация Rho-связывающего домена p160ROCK, Rho-ассоциированной спиральной спирали, содержащей протеинкиназу» . Журнал биологической химии . 271 (38): 23022–8. DOI : 10.1074 / jbc.271.38.23022 . PMID 8798490 . 
  24. ^ a b c Croft DR, Sahai E, Mavria G, Li S, Tsai J, Lee WM, Marshall CJ, Olson MF (декабрь 2004 г.). «Условная активация ROCK in vivo вызывает распространение опухолевых клеток и ангиогенез» . Исследования рака . 64 (24): 8994–9001. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2052 . PMID 15604264 . 
  25. ^ a b c Gilkes DM, Xiang L, Lee SJ, Chaturvedi P, Hubbi ME, Wirtz D, Semenza GL (январь 2014 г.). «Индуцируемые гипоксией факторы опосредуют скоординированную экспрессию RhoA-ROCK1 и передачу сигналов в клетках рака груди» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (3): E384–93. DOI : 10.1073 / pnas.1321510111 . PMC 3903228 . PMID 24324133 .  
  26. ^ Tönges л, Франк Т, Tatenhorst л, Саал К.А., Кох JC, Сег ЕСТ, Bahr М, Вейсгаупт JH, Лингор Р (ноябрь 2012 года). «Ингибирование ро-киназы увеличивает выживаемость дофаминергических нейронов и снижает потерю аксонов на мышиной модели болезни Паркинсона» . Мозг . 135 (Pt 11): 3355–70. DOI : 10,1093 / мозг / aws254 . PMC 3501973 . PMID 23087045 .  
  27. ^ Дахал Б.К., Косанович Д., Памарти П.К., Сыдыков А., Лай Ю.Дж., Каст Р., Широк Х., Сташ Дж.П., Гофрани Х.А., Вайсманн Н., Гриммингер Ф., Сигер В., Шермули РТ (октябрь 2010 г.). «Терапевтическая эффективность азаиндола-1 при экспериментальной легочной гипертензии» . Европейский респираторный журнал . 36 (4): 808–18. DOI : 10.1183 / 09031936.00140309 . PMID 20530035 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Риенто К., Ридли А.Дж. (июнь 2003 г.). «Камни: многофункциональные киназы в поведении клеток». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 4 (6): 446–56. DOI : 10.1038 / nrm1128 . PMID  12778124 . S2CID  40665081 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Информация ROCK1 со ссылками в шлюзе миграции ячеек