Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Scramblases )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Scramblase
ScramblasePic.jpg
Идентификаторы
СимволScramblase
PfamPF03803
Клан пфамCL0395
ИнтерПроIPR005552
Мембранома231
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Фосфолипид скрамблаза 1
Идентификаторы
СимволPLSCR1
Ген NCBI5359
HGNC9092
OMIM604170
RefSeqNM_021105
UniProtO15162
Прочие данные
LocusChr. 3 q23
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Фосфолипид скрамблаза 2
Идентификаторы
СимволPLSCR2
Ген NCBI57047
HGNC16494
OMIM607610
RefSeqNM_020359
UniProtQ9NRY7
Прочие данные
LocusChr. 3 кв. 24
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Фосфолипид скрамблаза 3
Идентификаторы
СимволPLSCR3
Ген NCBI57048
HGNC16495
OMIM607611
RefSeqNM_020360.1
UniProtQ9NRY6
Прочие данные
LocusChr. 17 п. 13.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Фосфолипид скрамблаза 4
Идентификаторы
СимволPLSCR4
Ген NCBI57088
HGNC16497
OMIM607612
RefSeqNM_020353
UniProtQ9NRQ2
Прочие данные
LocusChr. 3 кв. 24
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Семейство фосфолипидных скрамблаз, член 5
Идентификаторы
СимволPLSCR5
Ген NCBI389158
HGNC19952
RefSeqXM_371670
UniProtA0PG75
Прочие данные
LocusChr. 3 кв. 24
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Scramblase является белок , ответственный за транслокацию фосфолипидов между двумя монослоев в липидный бислой из в клеточной мембране . [1] [2] [3] У человека фосфолипидные скрамблазы (PLSCR) составляют семейство из пяти гомологичных белков, которые называются hPLSCR1 – hPLSCR5. Скрамблазы не являются членами общего семейства трансмембранных переносчиков липидов, известных как флиппазы . Скрамбласы отличаются от флиппасов и флоппасов. Скрамблазы, флиппазы и флоппазы представляют собой три различных типа ферментативных групп ферментов, переносящих фосфолипиды. [4]Внутренний листочек, обращенный внутрь клетки, содержит отрицательно заряженные аминофосфолипиды и фосфатидилэтаноламин . Наружная створка, обращенная к внешней среде, содержит фосфатидилхолин и сфингомиелин . Скрамблаза - это фермент , присутствующий в клеточной мембране, который может транспортировать ( перемешивать ) отрицательно заряженные фосфолипиды от внутреннего листочка к внешнему и наоборот.

Выражение [ править ]

В то время как hPLSCR1, -3 и -4 экспрессируются во множестве тканей за некоторыми исключениями, экспрессия hPLSCR2 ограничена только яичком . hPLSCR4 не экспрессируется в лимфоцитах периферической крови , тогда как hPLSCR1 и -3 не обнаруживаются в головном мозге. [5] Однако функциональное значение этой дифференциальной экспрессии гена еще не изучено. Хотя ген и мРНК hPLSCR5 свидетельствуют о его существовании, этот белок еще не описан в литературе.

Структура [ править ]

Белки скрамблазы содержат консервативную область, которая имеет 12-цепочечный бета-ствол, окружающий центральную альфа-спираль . [6] Эта структура показывает сходство с белком Табби .

Активация ферментов [ править ]

Ферментативная активность скрамблазы зависит от концентрации кальция внутри клетки. Концентрация кальция внутри клеток при нормальных условиях очень низкая; следовательно, скрамблаза имеет низкую активность в условиях покоя. Перераспределение фосфолипидов запускается увеличением цитозольного кальция и, по-видимому, зависит от скрамблазы, что приводит к симметричному распределению отрицательно заряженных фосфолипидов между обоими листочками липидного бислоя. Все скрамблазы содержат Ca 2+ -связывающий домен EF, подобный руке, который, вероятно, ответственен за активацию фермента кальцием. Активность скрамблазы не требует энергии, что означает отсутствие вклада аденозинтрифосфата. в процессе.

Scramblases являются пролин -Rich белков , обладающих многих цистеинили сульфгидрильные группы, которые склонны к изменениям. Окисление , нитрозилирование и блокирование этих сульфгидрильных групп вызывают повышенную активность скрамблазы. У пациентов с серповидно-клеточной анемией наблюдается фракция эритроцитов с аберрантно увеличенным воздействием фосфотидилсерина на их поверхность. Поскольку эритроциты этих пациентов имеют повышенный окислительный стресс, вероятно, что повышенная активность скрамблазы может играть роль в этиологии заболевания. Кроме того, хорошо известно, что как активные формы кислорода, так и внутриклеточный Ca 2+потоки влияют на митохондрии в начале программы апоптоза. Сульфгидрильная модификация PLSCR3 в митохондриях во время апоптоза может быть ключевым регулятором, инициирующим внутренние пути апоптоза.

Последовательность ядерной локализации [ править ]

Структура мышиного импортина (рисунок цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) связывала последовательность ядерной локализации скрамблазы PLSCR1 (пурпурная трубка; левая часть рисунка). [7]

Фосфолипидная скрамблаза 1 ( PLSCR1 ), липид-связывающий белок, который проникает в ядро через неклассический NLS (257) GKISKHWTGI (266). Структуру последовательности ядерной локализации скрамблазы PLSCR1, образующей комплекс с импортином, определяли с помощью дифракции рентгеновских лучей с разрешением 2,20 Ангстрем. [7] Он обнаружен у большинства млекопитающих, включая человека. В импортной последовательности отсутствует непрерывный участок положительно заряженных остатков, и она обогащена гидрофобными остатками. Таким образом, скрамблаза может транспортировать отрицательно заряженные фосфолипиды изнутри клетки за пределы клетки. Структура импортина состоит из множества альфа-спиралей, которые интегрируют белок в мембраны. Роль импортина заключается в перемещении белков, таких как скрамблаза, в ядро.

Биологические роли [ править ]

Поддержание митохондриальной мембраны [ править ]

Последние данные свидетельствуют о том, что PLSCR3 участвует в регуляции биосинтеза кардиолипина в митохондриях , а его избыточная экспрессия в культивируемых клетках приводит к увеличению кардиолипиновым - синтазы , [8] [9] активность. Поскольку кардиолипин синтезируется на просветной стороне внутренней митохондриальной мембраны, большая часть этого вновь синтезированного пула кардиолипина должна перемещаться с внутренней на внешнюю митохондриальную мембрану. Предполагается, что PLSCR3 участвует в этой транслокации с внутренней на внешнюю мембрану, которая важна для поддержания митохондриальной архитектуры, массы и трансмембранного потенциала.

Липидный обмен [ править ]

Недавние открытия предполагают, что PLSCR3 и, в меньшей степени, PLSCR1 критичны для нормальной регуляции накопления жира у мышей. Помимо клеток крови, PLSCR3 в значительно более высоком уровне экспрессируется в жировых и мышечных клетках, которые активно участвуют в метаболизме жиров . Мыши с нокаутом PLSCR3 показали аберрантное накопление абдоминального жира, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность и дислипидему по сравнению с контрольными мышами. Культивируемые жировые клетки мышей с нокаутом PLSCR3 были насыщены нейтральными липидами . В плазме крови этих мышей обнаружены повышенные уровни липопротеинов не высокой плотности , холестерина , триглицеридов , неэтерифицированных жирных кислот и лептина., но с низким содержанием адипонектина . Накопление жира в животе с образованием липидов в увеличенном масштабе напитавшихся адипоцитов возникла как ключевой фактор риска для возникновения сахарного диабета 2 -го типа , [10] , который часто является проявлением более широкой , лежащей в основе метаболического расстройства называют как метаболический синдром. Дальнейшие исследования регуляции липидного метаболизма с помощью PLSCR необходимы для понимания риска развития подобных заболеваний у людей, когда гены PLSCR мутируют, что приводит к нарушению экспрессии и / или функции белков PLSCR.

Тромбоз [ править ]

При активации (в тромбоцитах) или повреждении (в эритроцитах, тромбоцитах, эндотелии и других клетках) некоторые клетки обнажают фосфолипид фосфатидилсерин на своей поверхности и действуют как катализаторы, вызывающие каскад коагуляции. Считается, что воздействие на поверхность фосфатидилсерина происходит в результате активации скрамблаз. Несколько ферментных комплексов каскада свертывания крови, такие как теназа и протромбиназаактивируются воздействием фосфатидилсерина на клеточную поверхность. Однако наиболее изученный член семейства скрамблаз PLSCR1 оказался дефектным в транслокации фосфолипидов при восстановлении в протеолипосомы in vitro. Хотя недавние исследования показывают, что PLSCR1 недостаточен и не необходим для экстернализации фосфатидилсерина, участие PLSCR1 в свертывании крови остается неуловимым, поднимая вопрос о дополнительных мембранных компонентах в пути экстернализации. На сегодняшний день нет отчетов об участии каких-либо других идентифицированных членов PLSCR в свертывании крови.

Апоптоз [ править ]

Апоптотическая гибель клеток характеризуется протеолитическим каспазным каскадом, который исходит либо от внешнего, либо от внутреннего пути. Внешний путь инициируется связанными с мембраной рецепторами смерти, что приводит к активации каспазы 8 , тогда как внутренний путь запускается лекарствами, повреждающими ДНК, и УФ-излучением, что приводит к деполяризации митохондрий и последующей активации каспазы 9 . Предполагается, что PLSCR играют важную роль как во внутренних, так и во внешних апоптотических ответах, которые связаны друг с другом через активацию каспазы 8. Активированная каспаза 8 вызывает расщепление аминоконцевой части цитозольного белка Bid.для генерации t-Bid, который перемещается в митохондрии во время апоптоза. hPLSCR1 и его митохондриальный аналог hPLSCR3 фосфорилируются PKC во время PKC-δ-индуцированного апоптоза. Хотя последствия фосфорилирования hPLSCR1 и его механизм действия во время клеточного апоптотического ответа остаются неясными, считается, что фосфорилированный hPLSCR3 способствует митохондриальному нацеливанию t-Bid, что является важным требованием при апоптозе, опосредованном каспазой 8. Показано, что активный фрагмент t-Bid локализуется в митохондриях благодаря положительному взаимодействию с кардиолипином. Этот активированный t-Bid индуцирует активацию белков Bax и Bak с образованием каналов цитохрома с, которые способствуют высвобождению цитохрома с во время апоптоза.

Ранним морфологическим событием как внешнего, так и внутреннего путей апоптоза является воздействие на поверхность фосфолипида фосфатидилсерина , около 96% которого обычно находится в цитозольном листке плазматической мембраны. Фосфатидилсерин перемещается в экзоплазматический листок за счет активации скрамблаз, что приводит к прокоагулянтным свойствам и обеспечивает фагоцитарный сигнал макрофагам, которые поглощают и очищают апоптотические клетки. Нельзя исключать участие других ассоциированных белков, способствующих скремблирующей активности.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Sahu SK, Gummadi С.Н., Манодж N, Aradhyam ГК (июнь 2007). «Фосфолипидные скрамблазы: обзор». Arch. Биохим. Биофиз . 462 (1): 103–14. DOI : 10.1016 / j.abb.2007.04.002 . PMID  17481571 .
  2. ^ Zwaal РФ, Comfurius P, Bevers EM (май 2005). «Поверхностное воздействие фосфатидилсерина в патологических клетках». Клетка. Мол. Life Sci . 62 (9): 971–88. DOI : 10.1007 / s00018-005-4527-3 . PMID 15761668 . S2CID 20860439 .  
  3. ^ Симс PJ, Wiedmer Т (июль 2001 г.). «Раскрывая тайны скремблирования фосфолипидов» . Тромб. Гемост . 86 (1): 266–75. DOI : 10,1055 / с-0037-1616224 . PMID 11487015 . Архивировано из оригинала на 2008-12-30 . Проверено 3 декабря 2008 . 
  4. ^ Дево, Филипп Ф .; Херрманн, Андреас; Ольвейн, Нина; Козлов, Михаил М. (2008). «Как липидные флиппазы могут модулировать структуру мембраны». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1778 (7–8): 1591–1600. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2008.03.007 . PMID 18439418 . 
  5. ^ Wiedmer Т, Чжоу Q, Kwoh и DY, Sims PJ (июль 2000 г.). «Идентификация трех новых членов семейства генов фосфолипид скрамблазы». Биохим. Биофиз. Acta . 1467 (1): 244–53. DOI : 10.1016 / S0005-2736 (00) 00236-4 . PMID 10930526 . 
  6. ^ Бэтемэн А, Финн РД, Sims PJ, Wiedmer Т, Biegert А, Зёдинг J (январь 2009 г.). «Фосфолипидные скрамблазы и Tubby-подобные белки принадлежат к новому суперсемейству связанных с мембраной факторов транскрипции» . Биоинформатика . 25 (2): 159–62. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btn595 . PMC 2639001 . PMID 19010806 .  
  7. ^ a b PDB : 1Y2A ; Чен MH, Бен-Эфраим I, Mitrousis G, Walker-Kopp N, Sims PJ, Cingolani G (март 2005 г.). «Фосфолипидная скрамблаза 1 содержит неклассический сигнал ядерной локализации с уникальным сайтом связывания в импортине альфа» . J. Biol. Chem . 280 (11): 10599–606. DOI : 10.1074 / jbc.M413194200 . PMID 15611084 . 
  8. ^ М. Новицкий & М. Френтцен (2005). «Кардиолипинсинтаза Arabidopsis thaliana» . Письма FEBS . 579 (10): 2161–2165. DOI : 10.1016 / j.febslet.2005.03.007 . PMID 15811335 . S2CID 21937549 .  
  9. ^ М. Новицкий (2006). «Характеристика кардиолипинсинтазы из Arabidopsis thaliana» . Кандидат наук. Диссертация, RWTH-Aachen University . Архивировано из оригинала на 2011-10-05 . Проверено 11 июля 2011 .
  10. Перейти ↑ Greenberg AS, McDaniel ML (июнь 2002 г.). «Выявление связи между ожирением, инсулинорезистентностью и функцией бета-клеток: потенциальная роль цитокинов, полученных из адипоцитов, в патогенезе диабета 2 типа». Евро. J. Clin. Инвестируйте . 32 Дополнение 3: 24–34. DOI : 10.1046 / j.1365-2362.32.s3.4.x . PMID 12028372 . S2CID 41305977 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Фосфолипид + скрамблаз в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)