Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Сигнальная молекула активации лимфоцитов
Идентификаторы
СимволSLAM
PfamPF06214
ИнтерПроIPR010407
Мембранома164
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Молекула активации лимфоцитов (SLAM) - это семейство генов. Гомофильное связывание между SLAM участвует в межклеточной адгезии во время презентации антигена. [1] [2]

Сигнальные молекулы активации лимфоцитов представляют собой CD2-связанный поверхностный рецептор, экспрессируемый активированными фагоцитами, Т-хелперами и тромбоцитами. [3] SLAM выполняют множество функций, включая усиление пролиферации Т-клеток путем стимуляции выработки IL-4 и IFN-гамма . [4] Рецепторы семейства SLAM (SLAMF) могут напрямую взаимодействовать с микробами, что может вызывать миграцию фагоцитарных клеток в эту область. [5] Активация SLAMF может вызвать активацию SLAM-ассоциированного белка (SAP), а дефектный SAP может вызвать X-связанный лимфопролиферативный синдром (XLP). [4]

Члены семьи [ править ]

Члены семьи включают:

Расположение и функции [ править ]

SLAMF представляют собой связанные с CD2 поверхностные рецепторы, экспрессируемые активированными В- и Т-клетками, естественными киллерными (NK) клетками, дендритными клетками, макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами и тромбоцитами, хотя разные рецепторы SLAMF имеют различные паттерны экспрессии. [4] Рецепторы SLAMF представляют собой трансмембранные молекулы клеточной поверхности, которые могут напрямую взаимодействовать с микробами, что может вызвать миграцию фагоцитарных клеток в эту область. [11] SLAMF1 и SLAMF6, как известно, напрямую взаимодействуют с поринами внешней мембраны грамотрицательных бактерий. [3] SLAMF1 - известный рецептор вируса кори, а также опсонин.для фагоцитарных клеток усиление фагоцитоза за счет локализации в фагосомах и индукции сигнального каскада, приводящего к усиленному слиянию фагосом и лизосом. [3] [5] SLAMF2, как известно, связывает грамотрицательные бактерии и интернализуется после связывания, способствуя фагоцитозу. [3] SLAMF также участвуют в коммуникации иммунных клеток; SLAMF являются костимулирующими молекулами как для Т-клеток, так и для NK-клеток. SLAM усиливают пролиферацию Т-хелперных клеток за счет увеличения продукции IFN-гамма и IL-4 . [11]

Структура [ править ]

На этой диаграмме показан сигнальный путь для рецептора SLAMF1 в Т-хелперной клетке CD4. На нем изображен SAP (белок, ассоциированный с Slam), превосходящий EAT-2 (транскрипт 2, связанный с саркомой Юинга), с использованием трехстороннего паттерна связывания с ITSM на SLAMF. ITSM не обязательно должны фосфорилироваться для связывания SAP, но они должны фосфорилироваться для связывания EAT-2. Связывание SAP приводит к привлечению Fyn и, в конечном итоге, к высвобождению IL-4 и IFN-гамма.

Все члены семейства SLAMF классифицируются как гликопротеины типа I и имеют общий аминоконцевой вариабельный домен IgV и константный домен IgC2, прилегающий к мембране, а также иммунорецепторные мотивы переключения на основе тирозина (ITSM). [11] [4] Домены IgV и IgC2 расположены во внеклеточной части рецептора, а ITSM используются для передачи сигналов внутри клетки. SLAMF могут подвергаться альтернативному сплайсингу, который может генерировать разные изоформы молекул SLAMF, которые имеют разное количество ITSM и тирозинов, потенциально с разными функциями. [4] Белки с доменами SH2 способны связывать эти ITSM, чтобы инициировать сигнальные каскады внутри клетки. SLAMF2 и SLAMF4взаимодействуют друг с другом, но все другие рецепторы SLAMF являются самолигандами, что означает, что они взаимодействуют с соответствующим рецептором на других клетках гомофильным образом. [3]

Использование в иммунотерапии [ править ]

SLAMF являются потенциальными мишенями для иммунотерапии. Например, элотузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против SLAMF7, используемое для лечения множественной миеломы. SLAMF7 представляет собой собственный лиганд, сверхэкспрессируемый в плазматических клетках пациентов с множественной миеломой. Элотузумаб стимулирует NK-клетки к высвобождению гранзима путем блокирования SLAMF7, запуска антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и активации NK-клеток с помощью транскрипта 2, связанного с саркомой Юинга (EAT-2). [12] EAT-2, как известно, связывается с фосфорилированными тирозинами на ITSM и изменяет продукцию цитокинов. [5] Элотузумаб также блокирует взаимодействие множественных миеломных клеток друг с другом через лиганд SLAMF7. [13]

Связанный с SLAM белок (SAP) [ править ]

Х- связанный белок, связанный с SLAM (SAP), кодируемый геном SH2D1A, состоит в основном из домена SH2, который может взаимодействовать с ITSM, присутствующими на большинстве рецепторов SLAMF. [3] [4] В отличие от большинства связывающих SH2 белков, SAP не требует фосфорилирования тирозинов на ITSM перед связыванием. [4] SAP экспрессируется в лимфоцитах (в частности, NK-клетках и Т-клетках, но не обычно в B-клетках), эозинофилах и тромбоцитах. [4] [3] Дефектный белок, связанный с SLAM (SAP), вызывает Х-связанный лимфопролиферативный синдром (XLP), часто летальный мононуклеоз, характеризующийся неспособностью реагировать на инфекцию вирусом Эпштейна-Барра.(EBV), что приводит к неспособности очистить B-клетки, инфицированные вирусом, что может быть фатальным. [3]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "СЕМЬЯ ХЛОПКА, ЧЛЕН 1" . OMIM . Проверено 19 марта 2014 .
  2. ^ Rosenbach Т, Чато М, Czarnetzki ВМ (январь 1988). «Исследования роли лейкотриенов при аллергическом и раздражающем контактном дерматите у мышей». Британский журнал дерматологии . 118 (1): 1–6. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.1988.tb01743.x . PMID 2829957 . S2CID 1164113 .  
  3. ^ a b c d e f g h Детре, Синтия; Кешей, Мартон; Ромеро, Ксавьер; Цокос, Джордж С .; Терхорст, Кокс (01.06.2010). «Рецепторы семейства SLAM и белок, ассоциированный с SLAM (SAP), модулируют функции Т-клеток» . Семинары по иммунопатологии . 32 (2): 157–171. DOI : 10.1007 / s00281-009-0193-0 . ISSN 1863-2300 . PMC 2868096 . PMID 20146065 .   
  4. ^ a b c d e f g h i j Cannons, Jennifer L .; Tangye, Stuart G .; Шварцберг, Памела Л. (23.04.2011). «Рецепторы семейства SLAM и адаптеры SAP в иммунитете». Ежегодный обзор иммунологии . 29 (1): 665–705. DOI : 10,1146 / annurev-Immunol-030409-101302 . ISSN 0732-0582 . PMID 21219180 .  
  5. ^ a b c ван Дриэль Б.Дж., Ляо Г., Энгель П., Терхорст К. (20 января 2016 г.). «Ответы на микробные вызовы рецепторами SLAMF» . Границы иммунологии . 7 : 4. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00004 . PMC 4718992 . PMID 26834746 .  
  6. ^ Синтес J Энгель P (февраль 2011). «SLAM (CD150) - многозадачный иммунорецептор: от передачи сигналов до распознавания бактериями» . Иммунология и клеточная биология . 89 (2): 161–3. DOI : 10.1038 / icb.2010.145 . PMID 21102539 . 
  7. ↑ Chatterjee M, Kis-Toth K, Thai TH, Terhorst C, Tsokos GC (май 2011). «Управляемая SLAMF6 костимуляция периферических Т-клеток человека является дефектной в Т-клетках СКВ» . Аутоиммунитет . 44 (3): 211–8. DOI : 10.3109 / 08916934.2010.530627 . PMC 4465387 . PMID 21231893 .  
  8. ^ Ким JR, Horton NC, Mathew SO, Mathew PA (август 2013). «CS1 (SLAMF7) подавляет выработку провоспалительных цитокинов активированными моноцитами». Исследование воспаления . 62 (8): 765–72. DOI : 10.1007 / s00011-013-0632-1 . PMID 23695528 . S2CID 11918450 .  
  9. ↑ Wang G, Abadía-Molina AC, Berger SB, Romero X, O'Keeffe MS, Rojas-Barros DI, Aleman M, Liao G, Maganto-García E, Fresno M, Wang N, Detre C, Terhorst C (июнь 2012 г. ). «Передний край: Slamf8 - негативный регулятор активности Nox2 в макрофагах» . Журнал иммунологии . 188 (12): 5829–32. DOI : 10.4049 / jimmunol.1102620 . PMC 3370125 . PMID 22593622 .  
  10. ^ Pott S, Камрани NK, Бурк G, S Петерсон, Лю ET (2012). Джоти Р. (ред.). «Пейзажи связывания PPARG в макрофагах предполагают вклад PU.1 в расхождение в связывании PPARG у человека и мыши» . PLOS ONE . 7 (10): e48102. Bibcode : 2012PLoSO ... 748102P . DOI : 10.1371 / journal.pone.0048102 . PMC 3485280 . PMID 23118933 .  
  11. ^ a b c ван Дриэль, Вооз Иов; Ляо, Гунсянь; Энгель, Пабло; Терхорст, Кокс (20 января 2016 г.). «Ответы на микробные вызовы рецепторами SLAMF» . Границы иммунологии . 7 : 4. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00004 . ISSN 1664-3224 . PMC 4718992 . PMID 26834746 .   
  12. ^ Ричи, Дэвид; Колонна, Марко (май 2018 г.). «Механизмы действия и клиническая разработка элотузумаба: разработка элотузумаба при миеломе» . Клиническая и трансляционная наука . 11 (3): 261–266. DOI : 10.1111 / cts.12532 . PMC 5944582 . PMID 29272564 .  
  13. ^ Продай, Стюарт (июнь 2017). "Иммунотерапия рака: прорыв или" дежавю, снова и снова "?" . Биология опухоли . 39 (6): 101042831770776. DOI : 10,1177 / 1010428317707764 . ISSN 1010-4283 . PMID 28639883 .