Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Семья Sir2
1SZD.png
Кристаллографическая структура дрожжей sir2 ( рисунок цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с ADP ( модель заполнения пространства , углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый) и гистон Пептид H4 (пурпурный), содержащий остаток ацилированного лизина (отображается в виде сфер). [1]
Идентификаторы
СимволSIR2
PfamPF02146
Клан пфамCL0085
ИнтерПроIPR003000
PROSITEPS50305
SCOP21j8f / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
PDB1ici , 1j8f , 1m2g , 1m2h , 1m2j , 1m2k , 1m2n , 1ma3 , 1q14 , 1q17 , 1q1a , 1s5p , 1s7g , 1szc , 1szd , 1yc2 , 1yc5

Сиртуины представляют собой класс белков, которые обладают активностью либо моно- АДФ-рибозилтрансферазы , либо деацилазы , включая активность деацетилазы, десукцинилазы, демалонилазы, демиристоилазы и депальмитоилазы. [2] [3] [4] Название Sir2 происходит от гена дрожжей « ы ilent типа спаривания я нформация г егуляция 2 », [5] ген , ответственный за клеточную регуляцию в дрожжах .

Из в пробирке исследований, сиртуины участвуют во влиянии на клеточные процессы , как старение , транскрипции , апоптоз , воспаление [6] и устойчивость к стрессу, а также эффективности использования энергии и бдительности во время низкокалорийных ситуациях . [7] По состоянию на 2018 год не было клинических доказательств того, что сиртуины влияют на старение человека. [8]

Дрожжи Sir2 и некоторые, но не все сиртуины являются протеиндеацетилазами . В отличии от других известных белковых деацетилаз, которые просто гидролиз ацетила - лизин остатки Sirtuin-опосредованной реакции деацетилирования семейного пара лизина деацетилирование к NAD + гидролизу. [9] В результате гидролиза образуется О-ацетил-АДФ- рибоза , деацетилированный субстрат и никотинамид , который сам является ингибитором активности сиртуина. Эти белки используют НАД + для поддержания здоровья клеток и превращают НАД + в никотинамид (NAM) . [10] Зависимость сиртуинов от НАД + связывает их ферментативную активность напрямую с энергетическим статусом клетки через клеточное соотношение НАД +: НАДН, абсолютные уровни НАД +, НАДН или НАМ или комбинацию этих переменных.

Сиртуины, деацетилирующие гистоны, структурно и механически отличаются от других классов гистондеацетилаз (классы I, IIA, IIB и IV), которые имеют другую укладку белка и используют Zn 2+ в качестве кофактора . [11] [12]

Действия и распространение видов [ править ]

Сиртуины - это семейство сигнальных белков, участвующих в регуляции метаболизма. [13] [14] Они древние по эволюции животных и, кажется, обладают хорошо сохранившейся структурой во всех царствах жизни. [13] В то время как бактерии и археи кодируют один или два сиртуина, эукариоты кодируют несколько сиртуинов в своих геномах. У дрожжей, круглых червей и плодовых мух sir2 - это название одного из белков сиртуинового типа (см. Таблицу ниже). [15] Млекопитающие обладают семью сиртуинами (SIRT1-7), которые занимают разные субклеточные компартменты: SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно находятся в ядре, SIRT2 в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 в митохондриях. [13]

История [ править ]

Исследования белка сиртуина были начаты в 1991 году Леонардом Гуаренте из Массачусетского технологического института . [16] [17] Интерес к метаболизму НАД + возрос после того, как в 2000 году Шинитиро Имаи и его коллеги из лаборатории Гуаренте обнаружили, что сиртуины являются НАД + -зависимыми протеиндеацетилазами. [18]

Типы [ править ]

Первый сиртуин был идентифицирован у дрожжей (низший эукариот) и назван sir2. У более сложных млекопитающих известно семь ферментов, которые участвуют в клеточной регуляции, как sir2 у дрожжей. Эти гены обозначены как принадлежащие к разным классам (I-IV) в зависимости от структуры их аминокислотной последовательности. [19] Несколько грамположительных прокариот, а также грамотрицательная гипертермофильная бактерия Thermotoga maritima обладают сиртуинами, которые занимают промежуточное положение по последовательности между классами, и они помещены в «недифференцированный» или «U» класс. Кроме того, несколько грамположительных бактерий, включая Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , а также несколько грибов несут макродомены.-связанные сиртуины (называемые сиртуинами "класса M"). [4]

Учебный классПодклассРазновидностьВнутриклеточное
расположение		МероприятияФункция
БактерииДрожжиМышьЧеловек
яаSir2 или Sir2p,
Hst1 или Hst1p		Sirt1SIRT1Ядро, цитоплазмаДеацетилазаВоспаление метаболизма
бHst2 или Hst2pSirt2SIRT2Ядро и цитоплазмаДеацетилазаКлеточный цикл, туморогенез
Sirt3SIRT3МитохондрииДеацетилазаМетаболизм
cHst3 или Hst3p,
Hst4 или Hst4p
IISirt4SIRT4МитохондрииАДФ-рибозилтрансферазаСекреция инсулина
IIISirt5SIRT5МитохондрииДемалонилаза, десукцинилаза и деацетилазаДетоксикация аммиака
IVаSirt6SIRT6ЯдроДемиристоилаза, депальмитоилаза, АДФ-рибозилтрансфераза и деацетилазаРемонт ДНК, метаболизм, секреция TNF
бSirt7SIRT7ЯдрышкоДеацетилаза транскрипция рРНК
UcobB [20]Регулирование ацетил-КоА синтетазы [21]метаболизм
MSirTM [4]АДФ-рибозилтрансферазаДетоксикация от АФК

SIRT3, митохондриальная протеин-деацетилаза, играет роль в регуляции множества метаболических белков, таких как изоцитратдегидрогеназа, цикла TCA. Он также играет роль в скелетных мышцах в качестве адаптивного метаболического ответа. Поскольку глутамин является источником a-кетоглутарата, используемого для восполнения цикла TCA, SIRT4 участвует в метаболизме глутамина. [22]

Старение [ править ]

Хотя предварительные исследования с ресвератрол , активатором деацетилазами , таких как SIRT1 , [23] привели некоторых ученых предположить , что ресвератрол может продлить срок службы, не было никаких клинических доказательств для такого эффекта, как и в 2018. [8] Несмотря на то, что ресвератрол было показано Для увеличения продолжительности жизни мышей, страдающих ожирением на диете с высоким содержанием жиров, ресвератрол не показал увеличения продолжительности жизни нормальных мышей, получавших ресвератрол, с четырехмесячного возраста. [24]

Независимо от того, могут ли активаторы сиртуина увеличивать продолжительность жизни, генетически модифицированные мыши с повышенной экспрессией гена сиртуина показали увеличенную продолжительность жизни. [25] Более того, добавление молекулы под названием никотинамидмононуклеотид (NMN), которая увеличивает уровень NAD + у старых грызунов, рекламируется как активатор сиртуина с антивозрастными свойствами. [26]

Исследования in vitro показали, что ограничение калорий регулирует окислительно-восстановительную систему плазматической мембраны, участвующую в митохондриальном гомеостазе, и уменьшение воспаления за счет перекрестных переговоров между SIRT1 и AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK), [27] [28] [29], но роль сиртуинов в долголетии до сих пор неясна, [23] [27] [29] поскольку ограничение калорийности дрожжей может продлить продолжительность жизни в отсутствие Sir2 или других сиртуинов, в то время как активация Sir2 in vivo путем ограничения калорий или ресвератрола продлевает продолжительность жизни была поставлена ​​под сомнение у многих организмов. [30]

Фиброз тканей [ править ]

Обзор 2018 года показал, что уровни SIRT ниже в тканях людей со склеродермией , и такие сниженные уровни SIRT могут увеличить риск фиброза за счет модуляции сигнального пути TGF-β . [31]

Ремонт ДНК [ править ]

Белки SIRT1 , SIRT6 и SIRT7 используются в репарации ДНК . [32] Белок SIRT1 способствует гомологичной рекомбинации в клетках человека и участвует в рекомбинационной репарации разрывов ДНК . [33]

SIRT6 является хроматин -associated белок и в клетках млекопитающих требуется для основного вырезание ремонта на повреждения ДНК . [34] Дефицит SIRT6 у мышей приводит к дегенеративному фенотипу, похожему на старение. [34] Кроме того, SIRT6 способствует восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК. [35] Кроме того, сверхэкспрессия SIRT6 может стимулировать гомологичную рекомбинационную репарацию. [36]

Мыши с нокаутом SIRT7 демонстрируют признаки преждевременного старения . [37] Белок SIRT7 необходим для восстановления двухцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов . [37]

Ингибиторы [ править ]

Активность сиртуина подавляется никотинамидом , который связывается со специфическим участком рецептора. [38]

См. Также [ править ]

  • Биологическое бессмертие
  • Гистоновые деацетилазы или HDAC
  • Трихостатин А

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1сзд ; Чжао К., Харшоу Р., Чай Х, Марморштейн Р. (июнь 2004 г.). «Структурная основа расщепления никотинамида и переноса ADP-рибозы с помощью NAD (+) - зависимых Sir2 гистон / протеин деацетилаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (23): 8563–8. Bibcode : 2004PNAS..101.8563Z . DOI : 10.1073 / pnas.0401057101 . PMC  423234 . PMID  15150415 .
  2. ^ Du J, Zhou Y, Su X, Yu JJ, Khan S, Jiang H, Kim J, Woo J, Kim JH, Choi BH, He B, Chen W, Zhang S, Cerione RA, Auwerx J, Hao Q, Lin H (ноябрь 2011 г.). «Sirt5 представляет собой НАД-зависимую протеин лизин демалонилазу и десукцинилазу» . Наука . 334 (6057): 806–9. Bibcode : 2011Sci ... 334..806D . DOI : 10.1126 / science.1207861 . PMC 3217313 . PMID 22076378 .  
  3. ↑ Jiang H, Khan S, Wang Y, Charron G, He B, Sebastian C, Du J, Kim R, Ge E, Mostoslavsky R, Hang HC, Hao Q, Lin H (апрель 2013 г.). «SIRT6 регулирует секрецию TNF-α посредством гидролиза длинноцепочечного жирного ациллизина» . Природа . 496 (7443): 110–3. Bibcode : 2013Natur.496..110J . DOI : 10,1038 / природа12038 . PMC 3635073 . PMID 23552949 .  
  4. ^ a b c Rack JG, Morra R, Barkauskaite E, Kraehenbuehl R, Ariza A, Qu Y, Ortmayer M, Leidecker O, Cameron DR, Matic I, Peleg AY, Leys D, Traven A, Ahel I (июль 2015 г.). «Идентификация класса белковых ADP-рибозилирующих сиртуинов в микробных патогенах» . Молекулярная клетка . 59 (2): 309–20. DOI : 10.1016 / j.molcel.2015.06.013 . PMC 4518038 . PMID 26166706 .  
  5. ^ EntrezGene 23410
  6. ^ Preyat N, O Лео (май 2013). «Сиртуиндеацилазы: молекулярное звено между метаболизмом и иммунитетом». Журнал биологии лейкоцитов . 93 (5): 669–80. DOI : 10,1189 / jlb.1112557 . PMID 23325925 . 
  7. ^ Сато A, Скоба CS, Бен-Йосеф G, West T, Возняк DF, Гольцман DM, Herzog ED, Имаи S (июль 2010). «SIRT1 способствует центральному адаптивному ответу на ограничение диеты за счет активации дорсомедиального и латерального ядер гипоталамуса» . Журнал неврологии . 30 (30): 10220–32. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1385-10.2010 . PMC 2922851 . PMID 20668205 .  
  8. ^ a b Шетти, Ашок К .; Кодали, Махидхар; Упадхья, Рагхавендра; Мадху, Лилавати Н. (2018). «Новые стратегии против старения - научное обоснование и эффективность (Обзор)» . Старение и болезни . 9 (6): 1165–1184. DOI : 10.14336 / ad.2018.1026 . ISSN 2152-5250 . PMC 6284760 . PMID 30574426 .   
  9. ^ Клейн М., Denu JM (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для низкомолекулярных модуляторов» . Журнал биологической химии . 295 (32): 11021–11041. DOI : 10.1074 / jbc.REV120.011438 . PMC 7415977 . PMID 32518153 .  
  10. ^ «NMN против NR: различия между этими двумя предшественниками NAD +» . www.nmn.com . Проверено 2021 января .
  11. ^ Бюргера М, Chory J (2018). «Структурная и химическая биология деацетилаз углеводов, белков, малых молекул и гистонов» . Биология коммуникации . 1 : 217. DOI : 10.1038 / s42003-018-0214-4 . PMC 6281622 . PMID 30534609 .  
  12. Перейти ↑ Marks PA, Xu WS (июль 2009 г.). «Ингибиторы гистон-деацетилазы: потенциал в терапии рака» . Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 600–8. DOI : 10.1002 / jcb.22185 . PMC 2766855 . PMID 19459166 .  
  13. ^ a b c Ye, X; Ли, М; Хоу, Т; Гао, Т; Zhu, WG; Ян, Y (3 января 2017 г.). «Сиртуины в метаболизме глюкозы и липидов» . Oncotarget (Обзор). 8 (1): 1845–1859. DOI : 10.18632 / oncotarget.12157 . PMC 5352102 . PMID 27659520 .  
  14. ^ Yamamoto H, K Schoonjans, Auwerx J (август 2007). «Сиртуин действует в отношении здоровья и болезней» . Молекулярная эндокринология . 21 (8): 1745–55. DOI : 10.1210 / me.2007-0079 . PMID 17456799 . 
  15. ^ Бландер G, Guarente L (2004). «Семейство Sir2 деацетилаз протеина» . Ежегодный обзор биохимии . 73 (1): 417–35. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073651 . PMID 15189148 . S2CID 27494475 .  
  16. Перейти ↑ Wade N (2008-11-08). «В поисках выхода из старения» . Здоровье и наука . Интернэшнл Геральд Трибюн . Проверено 30 ноября 2008 .
  17. ^ "Исследователи Массачусетского технологического института раскрывают новую информацию о гене против старения" . Массачусетский технологический институт, служба новостей. 2000-02-16 . Проверено 30 ноября 2008 .
  18. ^ Имаи S, Armstrong CM, Kaeberlein M, L Guarente (2000). «Белок подавления транскрипции и долголетия Sir2 представляет собой НАД-зависимую гистоновую деацетилазу». Природа . 403 (6771): 795–800. Bibcode : 2000Natur.403..795I . DOI : 10.1038 / 35001622 . PMID 10693811 . S2CID 2967911 .  
  19. ^ Драйден SC, Nahhas FA, Новак JE, Goustin А.С., Tainsky М.А. (май 2003). «Роль человеческой SIRT2 НАД-зависимой активности деацетилазы в контроле выхода из митоза в клеточном цикле» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (9): 3173–85. DOI : 10.1128 / MCB.23.9.3173-3185.2003 . PMC 153197 . PMID 12697818 .  
  20. Перейти ↑ Zhao K, Chai X, Marmorstein R (март 2004 г.). «Структура и свойства связывания субстрата cobB, гомолога Sir2 протеина деацетилазы из Escherichia coli». Журнал молекулярной биологии . 337 (3): 731–41. DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.01.060 . PMID 15019790 . 
  21. ^ Schwer B, Verdin E (февраль 2008). «Сохраненные метаболические регуляторные функции сиртуинов». Клеточный метаболизм . 7 (2): 104–12. DOI : 10.1016 / j.cmet.2007.11.006 . PMID 18249170 . 
  22. ^ Choi JE, Mostoslavsky R (июнь 2014). «Сиртуины, метаболизм и репарация ДНК» . Текущее мнение в области генетики и развития . 26 : 24–32. DOI : 10.1016 / j.gde.2014.05.005 . PMC 4254145 . PMID 25005742 .  
  23. ^ а б Онан, младший; Уотсон, ММ; Хагланд, HR; Сёрейде, К. (январь 2016 г.). «Молекулярные и биологические признаки старения» . Британский журнал хирургии (обзор (in vitro)). 103 (2): e29-46. DOI : 10.1002 / bjs.10053 . PMID 26771470 . S2CID 12847291 .  
  24. Перейти ↑ Strong R, Miller RA, Nadon NL, Harrison DE (2013). «Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, щавелевоуксусной кислоты и масла триглицеридов со средней длиной цепи на продолжительности жизни генетически гетерогенных мышей» . Журналы геронтологии # Журнал геронтологии: биологические науки . 68 (1): 6–16. DOI : 10,1093 / герона / gls070 . PMC 3598361 . PMID 22451473 .  
  25. ^ Чжоу С, Тан X, Чен Х (2018). «Сиртуины и инсулинорезистентность» . Границы эндокринологии . 9 : 748. DOI : 10,3389 / fendo.2018.00748 . PMC 6291425 . PMID 30574122 .  
  26. ^ "Что такое NMN?" . www.nmn.com . Проверено 5 января 2021 .
  27. ^ а б Лопес-Ллуч, G; Navas, P (15 апреля 2016 г.). «Ограничение калорий как средство против старения» . Журнал физиологии (обзор). 594 (8): 2043–60. DOI : 10,1113 / JP270543 . PMC 4834802 . PMID 26607973 .  
  28. ^ Ван, Y; Лян, Y; Ванхаутте, PM (6 апреля 2011 г.). «SIRT1 и AMPK в регуляции старения млекопитающих: критический обзор и рабочая модель». Письма FEBS (обзор). 585 (7): 986–94. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.11.047 . hdl : 10722/142456 . PMID 21130086 . S2CID 185902 .  
  29. ^ a b Пак, Сонджун; Мори, Рёичи; Симокава, Исао (8 мая 2013 г.). «Способствуют ли сиртуины долголетию млекопитающих ?: Критический обзор его значимости для эффекта долголетия, вызванного ограничением калорийности» . Молекулы и клетки (обзор). 35 (6): 474–480. DOI : 10.1007 / s10059-013-0130-х . PMC 3887872 . PMID 23661364 .  
  30. ^ Смит DL, младший; Надь, TR; Эллисон, ДБ (май 2010 г.). «Ограничение калорий: что недавние результаты говорят о будущем исследований старения» . Европейский журнал клинических исследований (обзор). 40 (5): 440–50. DOI : 10.1111 / j.1365-2362.2010.02276.x . PMC 3073505 . PMID 20534066 .  
  31. ↑ Wyman AE, Atamas SP (март 2018 г.). «Сиртуины и ускоренное старение при склеродермии» . Текущие отчеты ревматологии . 20 (4): 16. DOI : 10.1007 / s11926-018-0724-6 . PMC 5942182 . PMID 29550994 .  
  32. Перейти ↑ Vazquez BN, Thackray JK, Serrano L (март 2017). «Сиртуины и восстановление повреждений ДНК: в игру вступает SIRT7» . Ядро . 8 (2): 107–115. DOI : 10.1080 / 19491034.2016.1264552 . PMC 5403131 . PMID 28406750 .  
  33. ^ Uhl M, Csernok A, S Айдын, Kreienberg R, L Wiesmüller, Gatz SA (апрель 2010). «Роль SIRT1 в гомологичной рекомбинации». Ремонт ДНК . 9 (4): 383–93. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.12.020 . PMID 20097625 . 
  34. ^ a b Мостославский Р., Чуа К.Ф., Ломбард Д.Б., Панг В.В., Фишер М.Р., Геллон Л., Лю П., Мостославский Г., Франко С., Мерфи М.М., Миллс К.Д., Патель П., Сюй Дж. , Kennedy C, Nunez N, Bronson R, Frendewey D, Auerbach W., Valenzuela D, Karow M, Hottiger MO, Hursting S, Barrett JC, Guarente L, Mulligan R, Demple B, Yancopoulos GD, Alt FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, похожий на старение в отсутствие SIRT6 у млекопитающих». Cell . 124 (2): 315–29. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.11.044 . PMID 16439206 . S2CID 18517518 .  
  35. ↑ McCord RA, Michishita E, Hong T, Berber E, Boxer LD, Kusumoto R, Guan S, Shi X, Gozani O, Burlingame AL, Bohr VA, Chua KF (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу на хроматине для репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Старение . 1 (1): 109–21. DOI : 10.18632 / старение.100011 . PMC 2815768 . PMID 20157594 .  
  36. ^ Мао Z, Тянь Х, Ван Метер М, Ke Z, Горбунова В, Seluanov А (июль 2012). «Сиртуин 6 (SIRT6) устраняет снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11800–5. Bibcode : 2012PNAS..10911800M . DOI : 10.1073 / pnas.1200583109 . PMC 3406824 . PMID 22753495 .  
  37. ^ a b Васкес Б.Н., Такрей Дж. К., Симонет Н. Г., Кейн-Голдсмит Н., Мартинес-Редондо П., Нгуен Т., Бантинг С., Вакеро А., Тишфилд Дж. А., Серрано Л. (июль 2016 г.). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует репарацию ДНК с негомологичным присоединением концов» . Журнал EMBO . 35 (14): 1488–503. DOI : 10.15252 / embj.201593499 . PMC 4884211 . PMID 27225932 .  
  38. ^ Авалос JL, Bever К.М., Wolberger C (март 2005). «Механизм ингибирования сиртуина никотинамидом: изменение NAD (+) косубстратной специфичности фермента Sir2». Молекулярная клетка . 17 (6): 855–68. DOI : 10.1016 / j.molcel.2005.02.022 . PMID 15780941 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Сиртуины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)