Slit - это семейство секретируемых белков внеклеточного матрикса, которые играют важную сигнальную роль в нервном развитии большинства билатерий (животных с двусторонней симметрией). В то время как низшие виды животных, включая насекомых и нематод-червей, обладают одним геном Slit, люди, мыши и другие позвоночные обладают тремя гомологами Slit: Slit1 , Slit2 и Slit3 . Было показано, что Human Slits участвует в определенных патологических состояниях, таких как рак и воспаление. [1]
разрез | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Организм | ||||||
Символ | скользить | |||||
Entrez | 36746 | |||||
RefSeq (мРНК) | NM_057381.3 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_476729.1 | |||||
UniProt | P24014 | |||||
Прочие данные | ||||||
Хромосома | 2R: 11.75 - 11.82 Мб | |||||
|
щелевой гомолог 1 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | SLIT1 | |||||
Альт. символы | SLIL1 | |||||
Ген NCBI | 6585 | |||||
HGNC | 11085 | |||||
OMIM | 603742 | |||||
RefSeq | NM_003061 | |||||
UniProt | O75093 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 10 q23,3-q24 | |||||
|
щелевой гомолог 2 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | SLIT2 | |||||
Альт. символы | SLIL3 | |||||
Ген NCBI | 9353 | |||||
HGNC | 11086 | |||||
OMIM | 603746 | |||||
RefSeq | NM_004787 | |||||
UniProt | O94813 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 4 п. 15.2 | |||||
|
щелевой гомолог 3 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | SLIT3 | |||||
Альт. символы | SLIL2 | |||||
Ген NCBI | 6586 | |||||
HGNC | 11087 | |||||
OMIM | 603745 | |||||
RefSeq | NM_003062 | |||||
UniProt | O75094 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 5 q35 | |||||
|
Вентральная срединная линия центральной нервной системы является ключевым местом, где аксоны могут либо пересекать и проецироваться в боковом направлении, либо оставаться на той же стороне мозга. [2] Основная функция белков Slit - действовать как репелленты средней линии, предотвращая пересечение продольных аксонов через среднюю линию центральной нервной системы у большинства видов двустворчатых животных, включая мышей , кур , людей , насекомых , нематодных червей и планарий . [3] Это также предотвращает перекрест комиссуральных аксонов . Его канонический рецептор - Робо, но у него могут быть и другие рецепторы. Белок Slit продуцируется и секретируется клетками внутри пластинки дна (у позвоночных) или срединной глией (у насекомых) и распространяется наружу. Передача сигналов Slit / Robo важна для управления пионерскими аксонами . [4]
Открытие
Щелевые мутации были впервые обнаружены на экране формирования паттерна Nuesslein-Volhard / Wieschaus, где было замечено, что они влияют на внешние структуры средней линии в эмбрионах Drosophila melanogaster , также известной как обыкновенная плодовая мушка. В этом эксперименте исследователи провели скрининг различных мутаций в эмбрионах D. melanogaster, которые повлияли на нервное развитие аксонов в центральной нервной системе. Они обнаружили, что мутации в генах без спайки ( Slit- гены) приводят к тому, что конусы роста, которые обычно пересекают срединную линию, остаются на своей стороне. Результаты этого скрининга предполагают, что гены Slit ответственны за передачу сигналов отталкивания вдоль средней линии нейронов. [5]
Состав
Slit1 , Slit2 и Slit3 имеют одинаковую базовую структуру. Основным отличительным признаком белка Slit являются четыре домена с богатыми лейцином повтора (LRR) и N-конец . Слиты - одно из двух семейств белков, которые содержат несколько доменов LRR. Эти LRRS следуют шесть повторов , подобных эпидермальных факторов роста (EGF), а также в области β-сэндвича , аналогичной ламинина G . Непосредственно после этих последовательностей у беспозвоночных есть один повтор EGF, тогда как у позвоночных есть три повтора EGF. В каждом случае за EGF следует C-концевой домен цистинового узла (CT). [6]
Вполне возможно , для Щели быть расщеплена на фрагменты N-конце и С-конце в результате предполагаемой протеолитического сайта между пятым и шестым EGFs в Drosophila щели Caenorhabditis Элеганс щели крыса Slit1 , крысы Slit3 и человеческий Slit2 . [7]
LRR домены
Считается, что Slit LRR-домены помогают контролировать рост нейритов. Домены состоят из пяти-семи LRR, каждый с богатыми дисульфидом кэп-сегментами. Каждый мотив LRR содержит последовательность LXXLXLXXN (где L = лейцин , N = аспарагин , X = любая аминокислота), которая является одной цепью параллельного β-слоя на вогнутой поверхности домена LRR, в то время как обратная сторона домена состоит из неправильных петель. Каждый из четырех доменов Slit соединен короткими «линкерами», которые прикрепляются к доменам через дисульфидный мостик , позволяя LRR-области Slit оставаться очень компактной. [6]
Гомологи позвоночных
Slit1 , Slit2 и Slit3 являются человеческими гомологами гена Slit, обнаруженного у дрозофилы . Каждый из этих генов секретирует белок, содержащий области взаимодействия белок-белок с богатыми лейцином повторами и EFG. Slit2 в основном экспрессируется в спинном мозге, где он отталкивает моторные аксоны. Slit1 функционирует в головном мозге, а Slit3 - в щитовидной железе. И Slit1, и Slit2 обнаруживаются в послеродовой перегородке мышей, а также в неокортексе. Кроме того, Slit2 участвует в ингибировании хемотаксиса лейкоцитов. У крыс Slit1 был обнаружен в нейронах переднего мозга взрослых и плода. Это показывает, что белки Slit у млекопитающих, скорее всего, вносят вклад в процесс формирования и поддержания эндокринной и нервной систем посредством взаимодействия между белками. [8] Slit3 в первую очередь экспрессируется в щитовидной железе, в эндотелиальных клетках пупочной вены человека ( HUVEC ), а также в эндотелиальных клетках легких и диафрагмы мыши. Slit3 взаимодействует с Robo1 и Robo4 . [9]
Функция
Направляющие молекулы
Направляющие молекулы действуют как сигналы, передавая информацию рецептивным клеткам; управление этой информацией, которая сообщает ячейке и ее объектам, как правильно выравниваться. [10] Щелевые белки ведут себя как таковые, работая в направлении аксонов во время развития нервной системы. Точно так же эти белки помогают управлять развитием различных сетей тканей по всему телу. Эта роль, также описываемая как миграция клеток , является основной ролью Slit при взаимодействии с Robo. Чаще всего он действует в нейронах, эндотелиальных и раковых клетках. [10]
Аксонное руководство
Хеморепелленты помогают направлять растущие аксоны в правильные области, направляя их от несоответствующих областей. Слитные гены, а также их обходные рецепторы действуют как хемопелленты, помогая предотвратить пересечение аксонов неправильных типов через среднюю линию центральной нервной системы во время установления или ремоделирования нервных цепей. Связывание Slit с любым членом семейства рецепторов Roundabout приводит к отталкиванию аксонов за счет изменений в конусе роста аксонов. Получающееся в результате отталкивание аксонов в совокупности называется аксональным наведением. Было замечено, что Slit1 и Slit2 разрушают и отталкивают обонятельные аксоны. Дальнейшие данные свидетельствуют о том, что Slit также направляет интернейроны , особенно действуя в коре головного мозга. [11] Положительные эффекты также связаны с прорезями. Slit2 начинает формирование ветвей аксона через гены нервных факторов роста ганглиев дорсальных корешков .
Органогенез
Несколько исследований показали, что взаимодействие Slit с его рецепторами имеет решающее значение для регулирования процессов, связанных с формированием органов. Как обсуждалось ранее, эти взаимодействия играют ключевую роль в миграции клеток. Неудивительно, что этот ген экспрессируется во время развития строго регулируемых тканей, таких как сердце, легкие, гонады и яичники. Напр., На раннем этапе развития сердечной трубки у Drosophila Slit и два его рецептора Robo направляют мигрирующие кардиобласты и клетки перикарда в дорсальную срединную линию. [7] Кроме того, исследования на мышах показали, что Slit3 и его взаимодействие с Robo1 могут иметь решающее значение для развития и созревания легочной ткани. Аналогично, выражение Slit3 является повышалось при выравнивании в дыхательных путях эпителия с эндотелием . [10] Из-за его регулирующей функции в развитии тканей, отсутствие или мутации в экспрессии этих генов могут привести к аномалиям в этих тканях. Несколько исследований на мышах и других позвоночных показали, что этот дефицит приводит к смерти почти сразу после рождения.
Ангиогенез
Slit2 белок , недавно было обнаружено, связано с развитием новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов, или ангиогенез . В недавних исследованиях ведутся дискуссии о том, тормозит или стимулирует этот ген этот процесс. Существуют убедительные доказательства того, что оба утверждения верны, в зависимости от контекста. Был сделан вывод, что роль Slit в этом процессе зависит от того, с каким рецептором он связывается, клеточного контекста его клеток-мишеней и / или других факторов окружающей среды. [12] Slit2 участвует в стимулировании ангиогенеза у мышей (как in vitro, так и in vivo ), в плаценте человека [12] и в онкогенезе. [13]
Клиническое значение
Поскольку они участвуют в развитии переднего мозга , во время которого они участвуют в управлении аксонами и управляют сигналами в движении корковых интернейронов, механизмы передачи сигналов Slit-Robo могут быть использованы в терапии и лечении неврологических расстройств и некоторых типов рака. [11] Были найдены процедуры, в которых гены Slit позволяют точно контролировать сосудистые направляющие сигналы, влияющие на организацию кровеносных сосудов во время развития. [14] Слит также играет большую роль в ангиогенезе . С более глубоким знанием этой взаимосвязи можно разработать методы лечения осложнений, связанных с развитием сосудистой сети эмбриона, репродуктивным циклом у женщин, ростом опухоли и метастазами , ишемическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или нарушениями зрения . [15]
Рак
Из-за его ключевой роли в контроле миграции клеток аномалии или отсутствие экспрессии Slit1 , Slit2 и Slit3 связаны с множеством видов рака. В частности, взаимодействие Slit-Robo было связано с репродуктивным и гормонозависимым раком, особенно у женщин. При нормальном функционировании эти гены действуют как опухолевые супрессоры . Следовательно, делеция или отсутствие экспрессии этих генов связано с онкогенезом , особенно с опухолями в эпителии яичников, эндометрия и шейки матки . Образцы поверхностного эпителия пораженных раком яичников показали, что эти клетки демонстрируют сниженную экспрессию Slit2 и Slit3 . Кроме того, отсутствие этих генов способствует миграции раковых клеток и, таким образом, связано с усилением прогрессирования рака и увеличением метастазов . [7] Роль этого гена и его место в лечении и развитии рака становится все более непонятной, но все более сложной.
Рекомендации
- ^ Hohenester E (апрель 2008). «Структурное понимание сигнализации Slit-Robo». Biochem. Soc. Пер . 36 (Pt 2): 251–6. DOI : 10.1042 / BST0360251 . PMID 18363568 .
- ^ Эрскин Л., Уильямс С.Е., Брозе К., Кидд Т., Рэйчел Р.А., Гудман С.С., Тесье-Лавин М., Мейсон, Калифорния (июль 2000 г.). «Направление аксонов ганглиозных клеток сетчатки в перекрестье зрительных нервов мыши: выражение и функция роботов и щелей» . J. Neurosci . 20 (13): 4975–82. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.20-13-04975.2000 . PMC 6772295 . PMID 10864955 .
- ^ Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W., Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Kidd T. (март 1999 г.). «Щелевые белки связывают рецепторы робо и играют эволюционно законсервированную роль в отталкивающем управлении аксонами» . Cell . 96 (6): 795–806. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80590-5 . PMID 10102268 . S2CID 16301178 .
- ^ Фермер В. Т., Алтик А. Л., Нурал Х. Ф., Дуган Дж. П., Кидд Т., Чаррон Ф., Мастик Г. С. (ноябрь 2008 г.). «Пионерские продольные аксоны перемещаются с помощью донных пластин и сигналов Slit / Robo» . Развитие . 135 (22): 3643–53. DOI : 10.1242 / dev.023325 . PMC 2768610 . PMID 18842816 .
- ^ Сигер М., Слеза Г., Феррес-Марко Д., Гудман С.С. (март 1993 г.). «Мутации, влияющие на наведение конуса роста у Drosophila: гены, необходимые для наведения к средней линии или от нее». Нейрон . 10 (3): 409–26. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (93) 90330-T . PMID 8461134 . S2CID 21594847 .
- ^ а б Hohenester E, Hussain S, Howitt JA (июнь 2006 г.). «Взаимодействие направляющей молекулы Slit с клеточными рецепторами». Biochem. Soc. Пер . 34 (Pt 3): 418–21. DOI : 10.1042 / BST0340418 . PMID 16709176 .
- ^ а б в Дикинсон RE, Дункан WC (апрель 2010 г.). «Путь SLIT-ROBO: регулятор функции клеток, влияющий на репродуктивную систему» . Репродукция . 139 (4): 697–704. DOI : 10.1530 / REP-10-0017 . PMC 2971463 . PMID 20100881 .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 603746
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 603745
- ^ а б в Насарре П., Потирон В., Драбкин Н., Рош Дж. (2010). «Направляющие молекулы при раке легких» . Cell Adh Migr . 4 (1): 130–45. DOI : 10.4161 / cam.4.1.10882 . PMC 2852570 . PMID 20139699 .
- ^ а б Эндрюс В.Д., Барбер М., Парнавелас Дж. Г. (август 2007 г.). «Взаимодействие Slit-Robo во время коркового развития» . J. Anat . 211 (2): 188–98. DOI : 10.1111 / j.1469-7580.2007.00750.x . PMC 2375773 . PMID 17553100 .
- ^ а б Ляо В.Х., Крыло DA, Гэн Дж. Г., Чен Д. Б. (сентябрь 2010 г.). «Перспективы передачи сигналов SLIT / ROBO в плацентарном ангиогенезе» (PDF) . Histol. Histopathol . 25 (9): 1181–90. PMID 20607660 .
- ^ Клагсбрун М, Эйхманн А (2005). «Роль рецепторов и лигандов наведения аксонов в развитии кровеносных сосудов и ангиогенезе опухолей». Цитокина фактора роста Rev . 16 (4–5): 535–48. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.05.002 . PMID 15979925 .
- ^ Смолл Э.М., Сазерленд Л. Б., Раджагопалан К. Н., Ван С., Олсон Е. Н. (ноябрь 2010 г.). «MicroRNA-218 регулирует формирование сосудистого паттерна путем модуляции передачи сигналов Slit-Robo» . Circ. Res . 107 (11): 1336–44. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.110.227926 . PMC 2997642 . PMID 20947829 .
- ^ Чен Х, Чжан М., Тан С., Лондон, Нью-Йорк, Ли Д.Й., Чжан К. (2010). «Передача сигналов Slit-Robo в глазном ангиогенезе». Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 664 : 457–63. DOI : 10.1007 / 978-1-4419-1399-9_52 . ISBN 978-1-4419-1398-2. PMID 20238047 .