Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Синаптотагмин
Exocytosis-machinery.jpg
Молекулярный механизм, управляющий экзоцитозом при высвобождении нейромедиаторов: основной комплекс SNARE (образованный четырьмя α-спиралями, созданными синаптобревином , синтаксином и SNAP-25 ) и сенсорный синаптотагмин Ca 2+ . [1]
Идентификаторы
СимволSYT
OPM суперсемейство45
Белок OPM3хн8
Мембранома199

Синаптотагмины (SYT) составляют семейство белков , переносящих мембрану , которые характеризуются N-концевой трансмембранной областью (TMR), вариабельным линкером и двумя C-концевыми доменами C2 - C2A и C2B. В семействе синаптотагминов млекопитающих 17 изоформ . [2] Существует несколько семейств белков, содержащих C2-домен, которые связаны с синаптотагминами, в том числе трансмембранные (ферлины, мембранные белки с расширенным синаптотагмином (E-Syt) и MCTP) и растворимые ( RIMS1 и RIMS2 , UNC13D , белки, связанные с синаптотагмином. и B / K) белки. В семью входятsynaptotagmin 1 , датчик Ca 2+ в мембране пресинаптического конца аксона, кодируемый геном SYT1 . [3]

Функции [ править ]

На основании их мозгового / эндокринного распределения и биохимических свойств, в частности C2-доменов некоторых синаптотагминов, связанных с кальцием, синаптотагмины были предложены как сенсоры кальция в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров и секреции гормонов. Хотя синаптотагмины имеют сходную доменную структуру и высокую степень гомологии в доменах C2, не все синаптотагмины связываются с кальцием. Фактически, только восемь из пятнадцати синаптотагминов способны связывать кальций. Синаптотагмины, связывающие кальций, включают синаптотагмины 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 и 10. Остальные семь синаптотагминов не связываются с кальцием из-за отсутствия координирующих кальций остатков или пространственной ориентации кислотных остатков (см. раздел о доменах C2 для подробностей).

Кальций-связывающие синаптотагмины действуют как сенсоры Ca 2+ и участвуют в обоих:

  1. ранняя стыковка синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной через взаимодействие с β-нейрексином [4] или SNAP-25 [5]
  2. поздняя стадия Ca 2+ -evoked синаптической везикулы слияния с пресинаптической мембраной . [6] [7] [8] Также было показано, что синаптотагмин 1 может вытеснять комплексин из комплекса SNARE в присутствии кальция. Считается, что это один из последних этапов экзоцитоза . [9] Связанный с кальцием синаптотагмин, связывающийся с комплексом SNARE, вызывает высвобождение эффекта зажима слияния комплексина , позволяя слияние везикул и протекание экзоцитоза. [10]

Синаптотагмины напрямую влияют на синхронность кальций-зависимой нейротрансмиссии. Хотя подавление Syt1 блокирует быструю синхронную нейротрансмиссию, оно также усиливает медленную асинхронную нейротрансмиссию. [11] С другой стороны, подавление Syt7 препятствует более медленному, асинхронному высвобождению нейромедиаторов. Это говорит о том, что синаптотагмин-7 отвечает за медленную форму высвобождения, запускаемого Ca (2 +), в то время как более быстрое высвобождение индуцируется синаптотагмином-1. Эти расхождения иллюстрируют важные различия между изоформами синаптотагмина и то, как они лежат в основе кинетики нейротрансмиссии и долгосрочной потенциации .

C-концевые C2-домены [ править ]

Домен C2 представляет собой широко распространенный мотив консервативной последовательности из 130-140 аминокислотных остатков, который сначала был определен как вторая константная последовательность в изоформах PKC . [12]Впервые было показано, что домен C2 связывается с кальцием в синаптотагмине-1. Последующий анализ атомной структуры синаптотагмина-1 с разрешением 1,9 Å показал, что его домены C2 состоят из стабильного восьмицепочечного β-сэндвича с гибкими петлями, выходящими сверху и снизу. Исследования синаптотагмина-1 с помощью ядерного магнитного резонанса показали, что кальций связывается исключительно с верхними петлями, а связывающие карманы координируются пятью консервативными остатками аспартата: три иона кальция связываются с C2A через D172, D178, D230, D232, S235 и D238, и два иона кальция связываются с C2B через D303, D309, D363, 365 и D371. Не все домены C2 синаптотагмина связываются с кальцием. Фактически, на основании сходства последовательностей и последующего подтверждения биохимическим анализом, только восемь синаптотагминов связываются с кальцием, а именно синаптотагмин-1, -2, -3, -5, -6, -7,-9 и -10. Отсутствие критических остатков, участвующих в связывании кальция, является причиной большинства нарушений связывания кальция другими синаптотагминами. Сюда входят как C2-домены синаптотагмина-11, -12, -13, -14 и -15, так и C2A-домен синаптотагмина-4 и -8. Синаптотагмин-4 и -11 домены C2B, которые содержат все пять кислотных остатков в верхних петлях, однако, не связываются с кальцием из-за пространственной ориентации кальциевых лигандов, которые не могут образовывать правильные сайты связывания кальция. Для кальций-связывающих синаптотагминов, хотя аминокислотные остатки в верхних петлях, кроме упомянутых выше, не участвуют напрямую в координации связывания кальция, они влияют на аффинность связывания кальция, такую ​​как R233 в синаптотагмине-1.Разнообразие последовательностей и структур, фланкирующих координирующие кальций аминокислотные остатки, заставляет восемь синаптотагминов связываться с кальцием с различным сродством, покрывая весь спектр потребностей в кальции для регулируемого экзоцитоза.

Домен C2A регулирует стадию слияния экзоцитоза синаптических везикул . [13] [14] В соответствии с этим кинетика Са 2+ -зависимой активности связывания фосфолипидов в домене C2A in vitro совместима с очень быстрой природой высвобождения нейромедиатора (в пределах 200 мкс). [15] Было показано, что домен C2A связывает отрицательно заряженные фосфолипиды Ca 2+ -зависимым образом. Связывание с Ca 2+ изменяет белок-белковые взаимодействия синаптотагмина, такие как повышение сродства синаптотагмина к синтаксину .

Домен C2B связывается с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом (PIP3) в отсутствие ионов кальция и с фосфатидилинозитолбисфосфатом (PIP2) в их присутствии, [16], что позволяет предположить, что во время деполяризации происходит переключение липидного взаимодействия. . Связывание Ca 2+ с доменом C2B вызывает димеризацию синаптотагмина, участвующую в стадии слияния синаптических везикул, посредством Ca 2+ -зависимой самокластеризации через домен C2B. [17] Ca 2+ -независимым является взаимодействие между доменом C2B и SNAP-25.и между доменом C2B и мотивом «синпринт» (взаимодействие синаптических белков) порообразующей субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов . Домен C2B регулирует также стадию рециклинга синаптических везикул путем связывания с белком сборки клатрина , AP-2.

Пластичность и обучение [ править ]

Варианты синаптотагмина участвуют в усилении нервных связей, что приводит к долговременной потенциации (ДП) в синапсах. Локализация синаптотагмина в эндоплазматическом ретикулуме в цитоплазме стимулирует рост этих синапсов. [18] Синаптогмины, такие как Syt1 и Syt7, также играют роль в кальций-зависимом экзоцитозе AMPA в мембране нейрона. [19] Этот процесс инициирует формирование LTP и лежит в основе обучения. Более того, синаптотагмины способны реагировать на повышенные уровни кальция в синапсах во время единичных потенциалов действия путем дальнейшего повышения уровня кальция за счет вывода из внутриклеточных запасов. [18] Это приводит к более сильному ответу в постсинаптической клетке.

Другие важные роли [ править ]

Было показано, что синаптотагмины регулируют экзоцитоз в других внутриклеточных органеллах, таких как лизосомы . [20] Подавление Syt7 в астроцитах предотвращает заживление повреждений за счет ослабления экзоцитоза лизосом, что предполагает роль синаптотагминовых белков в опосредовании восстановления после повреждения мозга путем взаимодействия с лизосомами.

Помимо молекулярных событий, опосредованных синаптотагминами, эти белки также играют большую роль в когнитивной сфере. Биполярное расстройство является примером одного из таких случаев, когда синаптотагмины проявляют свои эффекты в более широком контексте. Нокаут белков синаптотагмина на животных моделях вызывал как маниакальные, так и депрессивные симптомы, характерные для BD. [21] Это говорит о том, что истощение синаптотагмина связано с патологией BD.

Члены [ править ]

  • Синаптотагмин 1 (SYT1)
  • Синаптотагмин 2 (SYT2)
  • Синаптотагмин 3 (SYT3)
  • Синаптотагмин 4 (SYT4)
  • Синаптотагмин 5 (SYT5)
  • Синаптотагмин 6 (SYT6)
  • Синаптотагмин 7 (SYT7)
  • Синаптотагмин 8 (SYT8)
  • Синаптотагмин 9 (SYT9)
  • Синаптотагмин 10 (SYT10)
  • Синаптотагмин 11 (SYT11)
  • Синаптотагмин 12 (SYT12)
  • Синаптотагмин 13 (SYT13)
  • Синаптотагмин 14 (SYT14)
  • Синаптотагмин 15 (SYT15)
  • Синаптотагмин 16 (SYT16)
  • Синаптотагмин 17 (SYT17)

Ссылки и примечания [ править ]

  1. ↑ Георгиев Д.Д., Глейзбрук Дж. Ф. (2007). «Субнейронная обработка информации уединенными волнами и случайными процессами». В Лышевском С.Е. (ред.). Справочник по нано- и молекулярной электронике . Серия нано- и микротехники. CRC Press. С. 17–1–17-41. DOI : 10.1201 / 9781315221670-17 . ISBN 978-0-8493-8528-5.
  2. ↑ Dean C, Dunning FM, Liu H, Bomba-Warczak E, Martens H, Bharat V, et al. (Май 2012 г.). «Аксональные и дендритные изоформы синаптотагмина, выявленные с помощью функционального скрининга pHluorin-syt» . Молекулярная биология клетки . 23 (9): 1715–27. DOI : 10,1091 / mbc.E11-08-0707 . PMC 3338438 . PMID 22398727 .  
  3. ^ "NIH VideoCast - датчики Ca2 + для экзоцитоза" . videocast.nih.gov . Проверено 16 апреля 2018 года .
  4. ^ Фукуда МЫ, Морейра JE, Лю В, СУГИМОРИТЕ М, Mikoshiba К, Llinas РР (декабрь 2000 г.). «Роль консервативного мотива WHXL на С-конце синаптотагмина в стыковке синаптических везикул» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14715–9. Bibcode : 2000PNAS ... 9714715F . DOI : 10.1073 / pnas.260491197 . PMC 18984 . PMID 11114192 .  
  5. ^ Schiavo G, Стенбек G, Ротман JE, Söllner TH (февраль 1997). «Связывание синаптических пузырьков v-SNARE, синаптотагмина, с t-SNARE, SNAP-25 плазматической мембраны, может объяснить пристыкованные пузырьки в синапсах, обработанных нейротоксином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (3): 997–1001. Bibcode : 1997PNAS ... 94..997S . DOI : 10.1073 / pnas.94.3.997 . PMC 19628 . PMID 9023371 .  
  6. ^ Пэнг З.П., Меликофф Э., Пэджетт Д., Лю Й., Тейч А.Ф., Дики Б.Ф. и др. (Декабрь 2006 г.). «Синаптотагмин-2 необходим для выживания и способствует запуску Са2 + нейромедиатора в центральных и нервно-мышечных синапсах» . Журнал неврологии . 26 (52): 13493–504. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3519-06.2006 . PMC 6674714 . PMID 17192432 .  
  7. ^ Максимова А, Südhof TC (ноябрь 2005). «Автономная функция синаптотагмина 1 при запуске синхронного выпуска независимо от асинхронного выпуска». Нейрон . 48 (4): 547–54. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.09.006 . PMID 16301172 . 
  8. Перейти ↑ O'Connor V, Lee AG (сентябрь 2002 г.). «Слияние синаптических пузырьков и синаптотагмин: 2B или нет 2B?». Природа Неврологии . 5 (9): 823–4. DOI : 10.1038 / nn0902-823 . PMID 12196805 . 
  9. Перейти ↑ Tang J, Maximov A, Shin OH, Dai H, Rizo J, Südhof TC (сентябрь 2006 г.). «Переключатель комплексин / синаптотагмин 1 контролирует быстрый экзоцитоз синаптических везикул». Cell . 126 (6): 1175–87. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.08.030 . PMID 16990140 . 
  10. Перейти ↑ Maximov A, Tang J, Yang X, Pang ZP, Südhof TC (январь 2009 г.). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к мембранам в слиянии» . Наука . 323 (5913): 516–21. Bibcode : 2009Sci ... 323..516M . DOI : 10.1126 / science.1166505 . PMC 3235366 . PMID 19164751 .  
  11. ^ Bacaj, Taulant; Ву, Дик; Ян, Сяофэй; Моришита, Уэйд; Чжоу, Пэн; Сюй, Вэй; Malenka, Robert C .; Зюдхоф, Томас К. (2013-11-20). «Синаптотагмин-1 и синаптотагмин-7 запускают синхронную и асинхронную фазы высвобождения нейромедиатора» . Нейрон . 80 (4): 947–959. DOI : 10.1016 / j.neuron.2013.10.026 . ISSN 1097-4199 . PMC 3888870 . PMID 24267651 .   
  12. ^ Kohout, Susy C .; Корбалан-Гарсия, Сенена; Торресильяс, Алехандро; Гомес-Фернандес, Хуан К.; Фальке, Джозеф Дж. (24 сентября 2002 г.). «C2 домены изоформ протеинкиназы C альфа, бета и гамма: параметры активации и стехиометрия кальция в мембраносвязанном состоянии» . Биохимия . 41 (38): 11411–11424. DOI : 10.1021 / bi026041k . ISSN 0006-2960 . PMC 3640336 . PMID 12234184 .   
  13. ^ Zimmerberg J, Акимов С. А., Фролов V (апрель 2006). "Синаптотагмин: фузогенная роль сенсора кальция?" . Структурная и молекулярная биология природы . 13 (4): 301–3. DOI : 10.1038 / nsmb0406-301 . PMID 16715046 . 
  14. ↑ Fernández-Chacón R, Königstorfer A, Gerber SH, García J, Matos MF, Stevens CF и др. (Март 2001 г.). «Синаптотагмин I действует как кальциевый регулятор вероятности высвобождения». Природа . 410 (6824): 41–9. Bibcode : 2001Natur.410 ... 41F . DOI : 10.1038 / 35065004 . PMID 11242035 . 
  15. ↑ Chapman ER (июль 2002 г.). «Синаптотагмин: датчик Ca (2+), запускающий экзоцитоз?». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 3 (7): 498–508. DOI : 10.1038 / nrm855 . PMID 12094216 . 
  16. Перейти ↑ Bai J, Tucker WC, Chapman ER (январь 2004 г.). «PIP2 увеличивает скорость ответа синаптотагмина и направляет его активность проникновения через мембрану в направлении плазматической мембраны». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (1): 36–44. DOI : 10.1038 / nsmb709 . PMID 14718921 . 
  17. ^ Гаффани, Джон Д .; Даннинг, Ф. Марк; Ван, Чжао; Хуэй, Энфу; Чепмен, Эдвин Р. (14 ноября 2008 г.). «Домен C2B синаптотагмина регулирует слияние, инициируемое Ca2 +, in vitro: критические остатки, обнаруженные при сканировании мутагенеза аланина» . Журнал биологической химии . 283 (46): 31763–31775. DOI : 10.1074 / jbc.M803355200 . ISSN 0021-9258 . PMC 2581593 . PMID 18784080 .   
  18. ^ а б Кикума, Кото; Ли, Силин; Ким, Дэниел; Саттер, Дэвид; Дикман, Дион К. (ноябрь 2017 г.). «Расширенный синаптотагмин локализуется в пресинаптическом ER и способствует нейротрансмиссии и синаптическому росту у дрозофилы» . Генетика . 207 (3): 993–1006. DOI : 10.1534 / genetics.117.300261 . ISSN 1943-2631 . PMC 5676231 . PMID 28882990 .   
  19. ^ Ву, Дик; Бакаж, Таулант; Моришита, Уэйд; Госвами, Дебанджан; Арендт, Кристин Л .; Сюй, Вэй; Чен, Лу; Malenka, Robert C .; Зюдхоф, Томас К. (20 апреля 2017 г.). «Постсинаптические синаптотагмины опосредуют экзоцитоз рецептора AMPA во время ДП» . Природа . 544 (7650): 316–321. DOI : 10,1038 / природа21720 . ISSN 1476-4687 . PMC 5734942 . PMID 28355182 .   
  20. ^ Сритама, Южная Каролина; Takano, T .; Nedergaard, M .; Саймон, С.М.; Джайсвал, JK (апрель 2016 г.). «Поврежденные астроциты восстанавливаются с помощью экзоцитоза лизосом, регулируемого синаптотагмином XI» . Смерть и дифференциация клеток . 23 (4): 596–607. DOI : 10.1038 / cdd.2015.124 . ISSN 1476-5403 . PMC 4986631 . PMID 26450452 .   
  21. ^ Шен, Вэй; Ван, Цю-Вэнь; Лю, Яо-Нань; Маркетто, Мария Ч .; Линкер, Сара; Лу, Си-Яо; Чен, Юнь; Лю, Чуйхун; Го, Чонье; Син, Чжикай; Ши, Вэй (25 февраля 2020 г.). «Синаптотагмин-7 является ключевым фактором биполярных поведенческих аномалий у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (8): 4392–4399. DOI : 10.1073 / pnas.1918165117 . ISSN 1091-6490 . PMC 7049155 . PMID 32041882 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • Синаптотагмины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)