Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с Syndecans )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Syndecan
PDB 1ejq EBI.jpg
Структура раствора всего цитоплазматического домена Синдекана-4 в присутствии фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата.
Идентификаторы
Условное обозначениеSyndecan
PfamPF01034
ИнтерПроIPR001050
PROSITEPDOC00745
SCOP21ejp / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство535
Белок OPM6с
Мембранома18
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Синдеканы представляют собой белки с одним трансмембранным доменом, которые, как считается, действуют как корецепторы, особенно для рецепторов, связанных с G-белком . Более конкретно, эти коровые белки несут от трех до пяти цепей гепарансульфата и хондроитинсульфата , то есть они являются протеогликанами , которые позволяют взаимодействовать с большим количеством лигандов, включая факторы роста фибробластов , фактор роста эндотелия сосудов , трансформирующий фактор роста -бета, фибронектин и антитромбин -1. Взаимодействие между фибронектином и некоторыми синдеканами может модулироватьсявнеклеточный матрикс белок тенасцина C .

Члены семьи и структура [ править ]

Семейство белков синдекана состоит из четырех членов. Syndecans 1 и 3 и syndecans 2 и 4 , составляя отдельные подсемейства, возникли в результате дупликации генов и дивергентной эволюции из одного предкового гена. [1] Номера синдеканов отражают порядок клонирования кДНК для каждого члена семьи . Все синдеканы имеют N-концевой сигнальный пептид , эктодомен , единственный гидрофобный трансмембранный домен и короткий C-концевой цитоплазматический домен. [2] Все синдеканы прикреплены к плазматической мембране через гидрофобный трансмембранный домен длиной 24-25 аминокислот, в отличие от протеогликанов клеточной поверхности другого типа, которые прикрепляются к клеточной мембране с помощью гликозил-фосфатидилинозитоловой связи. [3] Наиболее очевидные различия между синдеканами включают (вместе с различиями в распространении) подклассификацию семейства в зависимости от наличия сайтов связывания GAG либо на обоих концах эктодомена ( синдекан-1 и -3 ), либо в дистальной части. только ( синдекан-2 и -4 ) и относительно длинная Thr-Ser-Pro-богатая область в середине эктодомена синдекана-3. [3]Эктодомены демонстрируют наименьшую степень консервативности аминокислотной последовательности , не более 10–20%; напротив, трансмембранный и цитоплазматический домены имеют примерно 60-70% идентичности аминокислотных последовательностей. [4] Трансмембранные домены содержат необычный мотив последовательности аланин / глицин , в то время как цитоплазматический домен по существу состоит из двух областей консервативной аминокислотной последовательности (C1 и C2), разделенных центральной вариабельной последовательностью аминокислот, которая различна для каждого из них. член семьи (V).

В клетках млекопитающих синдеканы экспрессируются уникальными генами, расположенными на разных хромосомах. Это общее отсутствие доказательств альтернативного сплайсинга в генах синдекана. Все члены семейства синдеканов имеют 5 экзонов. Разница в размере синдеканов объясняется переменной длиной экзона 3, который кодирует спейсерный домен [1, 14]. У человека длина аминокислоты синдекана 1, 2, 3 и 4 составляет 310, 201, 346 и 198 соответственно. Цепи гликозаминогликанов, входящие в группу гепарансульфата, являются важным компонентом синдекана и отвечают за разнообразный набор функций синдекана. Добавление гликозаминогликанов к синдекану контролируется серией посттрансляционных событий. Предпочтительный сайт для добавления гликозаминогликанов находится на остатке серина, за которым следует остаток глицина,где линкер прикреплен для удлинения гликозаминогликанов α-N-ацетилглюкозаминилтрансферазой I [1]. Линкер состоит из четырех сахаридов, первый из которых представляет собой ксилозу, необычный сахар в уникальном месте, присоединенный к серину ядра белка, за которым последовательно следуют две галактозы и β-D-глюкуроновая кислота [1, 12].

Выражение [ править ]

Синдеканы экспрессируются на клеточной поверхности клеточно-специфическим образом. Например, в клетках и тканях мышей синдекан 1 высоко экспрессируется в фибробластических и эпителиальных клетках. Он особенно высок в кератиноцитах, тогда как низкий в эндотелиальных и нервных клетках. Эти ткани включают кожу, печень, почки и легкие. Синдекан 2 высоко экспрессируется в эндотелиальных, нервных и фибробластных клетках, тогда как он имеет низкие уровни экспрессии в эпителиальных клетках. Он специфичен для таких тканей, как печень, эндотелий и фибробласты. Синдекан 3 высоко экспрессируется в нервных клетках, но имеет низкое или неопределяемое количество в эпителиальных клетках. В тканях он специфичен для мозга и в небольших количествах экспрессируется в печени, почках, легких и тонком кишечнике. Синдекан 4 высоко экспрессируется эпителиальными и фибробластными клетками,но имеет низкие уровни экспрессии в нервных и эндотелиальных клетках. В тканях он преимущественно экспрессируется в печени и легких [11].

Функции [ править ]

Функциональность синдекана обеспечивается гликозаминогликанами, которые помогают во взаимодействии с различными внеклеточными лигандами. В зависимости от клеточной локализации синдекана гликозаминогликаны имеют разные структуры, чтобы соответствовать функциональным потребностям региона. Известно, что синдеканы образуют гомологичные олигомеры, которые могут быть важны для их функций. [5]

Функции syndecan можно разделить на четыре категории. Во-первых, это активация рецепторов фактора роста. Гликозаминогликаны, присоединенные к синдикану, могут способствовать связыванию различных факторов роста для активации важных клеточных сигнальных механизмов. Факторы роста, такие как FGF2 , HGF , EGF, VEGF, нейрегулины и другие, взаимодействуют с синдеканами [1, 2, 8]. Например, в месте повреждения ткани растворимые эктодомены синдекана-1 расщепляются гепараназами, образуя гепариноподобные фрагменты, которые активируют bFGF [13]. В то время как большинство факторов роста взаимодействуют с синдеканами через гепарансульфатные цепи, просекреторный митоген лакритин требует, чтобы гепараназа как открывала, так и создавала сайт связывания на N-конце синдекана 1. [6][7]

Во-вторых, матричная адгезия. Синдеканы связываются со структурными молекулами внеклеточного матрикса, такими как коллагены I, III, V, фибронектин, тромбоспондин и тенасцин, чтобы обеспечить структурную поддержку адгезии [1, 2].

Третья функция - это межклеточная адгезия. Доказательства роли синдекана в межклеточной адгезии получены из линии клеток миеломы человека. Эти миеломные клетки не обладают способностью прикрепляться друг к другу в матрице агрегации, опосредованной вращением. Этот дефицит объясняется отсутствием экспрессии синдекана 1. Синдекан 4 также взаимодействует с белками интегринов для межклеточной адгезии [1, 2, 12].

Последняя роль - в подавлении и прогрессировании опухоли. Синдеканы действуют как ингибиторы опухолей, предотвращая клеточную пролиферацию линий опухолевых клеток. Например, в линии опухолевых клеток эпителиального происхождения, S115, эктодомен синдекана 1 подавляет рост клеток S115, не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток [7]. Однако экспрессия синдекана 1 также играет роль в прогрессировании опухоли при миеломе и других видах рака [5, 6, 9, 15]. Он связывается с внутриклеточным актиновым цитоскелетом и помогает поддерживать нормальную морфологию слоя эпителия.

Белковые домены [ править ]

Белки синдекана могут содержать следующие белковые домены,

  • Сигнальная последовательность;
  • Внеклеточный домен (эктодомен) переменной длины, последовательность которого эволюционно не консервативна у различных форм синдеканов. Эктодомен содержит сайты присоединения боковых цепей гепарансульфатных гликозаминогликанов;
  • Трансмембранная область;
  • Высококонсервативный цитоплазматический домен из 30–35 остатков, который может взаимодействовать с белками цитоскелета. [8] [9]

Клиническое значение [ править ]

Эндометриоз [ править ]

Синдекан-4 активируется при эндометриозе, а ингибирование синдекана-4 в эндометриоидных клетках человека приводит к снижению инвазивного роста in vitro и изменениям в экспрессии матриксной металлопротеиназы . [10]

Остеоартрит [ править ]

Синдекан-4 активируется при остеоартрите, а ингибирование синдекана-4 снижает разрушение хряща на мышиных моделях ОА. [11]

Метаболическая регуляция и состав тела [ править ]

Гомолог дрозофилы dSdc и человеческий SDC4 вовлечены в энергетический гомеостаз. [12]

Множественная миелома [ править ]

Syndecan1 активируется при множественной миеломе . Высокий уровень shed syndecan1 в сыворотке крови пациента обычно коррелирует с плохим прогнозом.

Синдекан 1 является наиболее изученным из всех синдеканов в исследованиях рака. Многие исследования показали, что синдекан 1 играет важную роль в прогрессировании рака, а также может использоваться в качестве биомаркера рака. Например, экспрессия синдекана 1 выше в костном мозге пациентов, страдающих множественной миеломой [9]. В одном опубликованном исследовании клетки, экспрессирующие растворимый эктодомен синдекана 1, способствовали росту и метастазированию B-лимфоидных опухолей более широко, чем клетки, несущие поверхностный синдекан 1 или лишенные экспрессии синдекана 1 [16]. Сходным образом экспрессия синдекана 1 связана с низкой дифференцировкой плоскоклеточного рака головы и шеи [15].

Синдекан 1 также связан с прогрессированием рака, опосредуя эффекты факторов роста в клетках. Например, экспрессия синдекана 1 повышена при карциномах протоков молочной железы и связана с факторами ангиогенеза и лимфангиогенеза [5]. Исследования пациентов, страдающих раком эндометрия, показали, что у этих пациентов повышена экспрессия синдекана 1, а также что экспрессия этого белка положительно регулирует гиперплазию эндометрия, которая может прогрессировать до рака эндометрия [6].

Ссылки [ править ]

  1. ^ Кэри, ди-джей (1997). «Синдеканы: многофункциональные корецепторы клеточной поверхности» . Биохим. Дж . 327 (Pt 1): 1–16. DOI : 10.1042 / bj3270001 . PMC  1218755 . PMID  9355727 .
  2. ^ Бернфилд М., Кокеньеси Р. и др. (1992). «Биология синдеканов: семейство трансмембранных протеогликанов гепарансульфата». Анну. Rev. Cell Biol . 8 : 365–393. DOI : 10.1146 / annurev.cb.08.110192.002053 . PMID 1335744 . 
  3. ^ а б Клаус Элениус и Маркку Ялканен (1994). «Функция синдеканов - семейства протеогликанов клеточной поверхности». Журнал клеточной науки . 107 : 2975–2982. PMID 7698997 . 
  4. ^ Дэвид, Г. (1 августа 1993 г.). «Интегральные мембранные гепарансульфат-протеогликаны» . FASEB J . 7 (11): 1023–1030. DOI : 10.1096 / fasebj.7.11.8370471 . PMID 8370471 . 
  5. ^ Сунгмун Чой ‡ 1; Lee, E .; Kwon, S .; Парк, H .; Yi, JY; Kim, S .; Han, I.-O .; Yun, Y .; Ой, Э.-С .; и другие. (2005). «Олигомеризация, индуцированная трансмембранным доменом, имеет решающее значение для функций Syndecan-2 и Syndecan-4 *» . Журнал биологической химии . 280 (52): 42573–42579. DOI : 10.1074 / jbc.M509238200 . PMID 16253987 . 
  6. ↑ Ma P, Beck SL, Raab RW, McKown RL, Coffman GL, Utani A, Chirico WJ, Rapraeger AC, Laurie GW (сентябрь 2006 г.). «Гепараназная дегликанизация синдекана-1 необходима для связывания ограниченного эпителием просекреторного митогена лакритина» . Журнал клеточной биологии . 174 (7): 1097–106. DOI : 10,1083 / jcb.200511134 . PMC 1666580 . PMID 16982797 .  
  7. ↑ Zhang Y, Wang N, Raab RW, McKown RL, Ирвин JA, Kwon I, van Kuppevelt TH, Laurie GW (март 2013 г.). «Нацеливание на модифицированный гепараназой синдекан-1 просекреторным митогеном лакритином требует консервативного ядра GAGAL плюс гепаран и хондроитинсульфат в качестве нового гибридного сайта связывания, который увеличивает селективность» . Журнал биологической химии . 288 (17): 12090–101. DOI : 10.1074 / jbc.M112.422717 . PMC 3636894 . PMID 23504321 .  
  8. ↑ Lee D, Oh ES, Woods A, Couchman JR, Lee W (май 1998). «Структура раствора цитоплазматического домена синдекана-4 и его взаимодействие с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом» . J. Biol. Chem . 273 (21): 13022–9. DOI : 10.1074 / jbc.273.21.13022 . PMID 9582338 . 
  9. ↑ Shin J, Lee W, Lee D, Koo BK, Han I, Lim Y, Woods A, Couchman JR, Oh ES (июль 2001 г.). «Структура раствора димерного цитоплазматического домена синдекана-4». Биохимия . 40 (29): 8471–8. DOI : 10.1021 / bi002750r . PMID 11456484 . 
  10. ^ Chelariu-Raicu, A; Wilke, C; Марка, М; Старзински-Повиц, А; Кизель, L; Schüring, AN; Гётте, М. (2016). «Экспрессия Syndecan-4 активируется при эндометриозе и способствует инвазивному фенотипу» . Фертильность и бесплодие . 106 (2): 378–85. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2016.03.032 . PMID 27041028 . 
  11. ^ "SDC4: OA Joint усилия" 2009 г.
  12. ↑ Де Лука, Мария; Янн К. Климентидис; Криста Касацца; Мишель Мозес Чемберс; Рут Чо; Сьюзен Т. Харбисон; Патрисия Джамбо-Лучони; Шаоянь Чжан; Джефф Лейпс; Хосе Р. Фернандес (июнь 2010 г.). Бергманн, Андреас (ред.). «Сохраненная роль членов семьи Syndecan в регуляции энергетического метаболизма всего тела» . PLOS ONE . 5 (6): e11286. DOI : 10.1371 / journal.pone.0011286 . PMC 2890571 . PMID 20585652 .  
  • Гётте, Мартин; Керстинг, Кристиан; Радке, Изабель; Кизель, Людвиг; Вюльфинг, Пиа (2007). «Сигнатура экспрессии синдекана-1 (CD138), E-кадгерина и c-met связана с факторами ангиогенеза и лимфангиогенеза при протоковой карциноме молочной железы in situ» . Исследование рака груди . 9 (1): R8. DOI : 10.1186 / bcr1641 . PMC  1851383 . PMID  17244359 .
  • Kim, H; Чой, DS; Чанг, SJ; Хан, JH; Мин, СК; Чанг, KH; Рю, HS (2010). «Экспрессия синдекана-1 связана с риском прогрессирования гиперплазии эндометрия в карциному эндометрия» . Журнал гинекологической онкологии . 21 (1): 50–55. DOI : 10,3802 / jgo.2010.21.1.50 . PMC  2849949 . PMID  20379448 .
  • Мали, М; Андтфолк, H; Miettinen, HM; Ялканен, М. (1994). «Подавление роста опухолевых клеток эктодоменом синдекана-1». Журнал биологической химии . 269 (45): 27795–27798. PMID  7961703 .
  • Rapraeger AC (2000). «Синдекан-регулируемая передача сигналов рецептора» . Журнал клеточной биологии . 149 (5): 995–998. DOI : 10,1083 / jcb.149.5.995 . PMC  2174822 . PMID  10831602 .
  • Зайдель, К; Børset, M; Hjertner, O; Цао, Д; Abildgaard, N; Hjorth-Hansen, H; Сандерсон, РД; Waage, A; Сундан, А (2000). «Высокие уровни растворимого синдекана-1 в костном мозге миеломного происхождения: модуляция активности фактора роста гепатоцитов». Кровь . 96 (9): 3139–3146. DOI : 10.1182 / blood.V96.9.3139 . PMID  11049995 .
  • Стэнфорд, штат Кентукки; Бишоп, младший; Фоли, EM; Gonzales, JC; Niesman, IR; Witztum, JL; Эско, JD (2009). «Синдекан-1 является первичным гепарансульфатным протеогликаном, опосредующим печеночный клиренс липопротеинов, богатых триглицеридами, у мышей» . Журнал клинических исследований . 119 (11): 3236–3245. DOI : 10.1172 / JCI38251 . PMC  2769193 . PMID  19805913 .
  • Ким, CW; Гольдбергер, О.А.; Галло, РЛ; Бернфилд, М. (1994). «Члены семейства синдеканов гепарансульфатных протеогликанов экспрессируются в различных клеточных, тканевых и специфичных для развития паттернах» . Молекулярная биология клетки . 5 (7): 797–805. DOI : 10.1091 / mbc.5.7.797 . PMC  301097 . PMID  7812048 .
  • Шин, Дж; Ли, Вт; Ли, Д; Ку, Б.К .; Хан, я; Lim, Y; Вудс, А; Couchman, JR; О, ES (2001). «Структура раствора димерного цитоплазматического домена синдекана-4». Биохимия . 40 (29): 8471–8478. DOI : 10.1021 / bi002750r . PMID  11456484 .
  • Като, М; Wang, H; Кайнулайнен, В; Фитцджеральд, ML; Ледбеттер, S; Орниц, DM; Бернфилд, М. (1998). «Физиологическая деградация превращает растворимый эктодомен синдекана-1 из ингибитора в мощный активатор FGF-2». Природная медицина . 4 (6): 691–697. DOI : 10.1038 / nm0698-691 . PMID  9623978 .
  • Сондерс, S; Ялканен, М; О'Фаррелл, S; Бернфилд, М. (1989). «Молекулярное клонирование синдекана, интегрального мембранного протеогликана» . Журнал клеточной биологии . 108 (4): 1547–1556. DOI : 10,1083 / jcb.108.4.1547 . PMC  2115498 . PMID  2494194 .
  • Анттонен, А; Kajanti, M; Heikkilä, P; Ялканен, М; Йоэнсуу, H (1999). «Экспрессия Syndecan-1 имеет прогностическое значение при раке головы и шеи» . Британский журнал рака . 79 (3–4): 558–564. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6690088 . PMC  2362450 . PMID  10027330 .
  • Ян, Y; Якоби, S; Лю, Вт; Langford, JK; Pumphrey, CY; США; Эпштейн, Дж; Сандерсон, Р. Д. (2002). «Растворимый синдекан-1 способствует росту миеломных опухолей in vivo» . Кровь . 100 (2): 610–617. DOI : 10.1182 / blood.V100.2.610 . PMID  12091355 .

Внешние ссылки [ править ]

  • MBInfo: Syndecans