Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Способность проникать в окружающие ткани и давать метастазы - признак рака.

Признаки рака включают шесть биологических возможностей, приобретенных в ходе многоступенчатого развития опухолей человека. Признаки представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластического заболевания. Они включают поддержание пролиферативной передачи сигналов, уклонение от супрессоров роста, сопротивление гибели клеток, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих отличительных черт лежит нестабильность генома, которая порождает генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множеству отличительных функций. Концептуальный прогресс последнего десятилетия добавил к этому списку два новых признака потенциальной общности - перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного разрушения. Помимо раковых клеток, опухоли обладают еще одним аспектом сложности:они содержат набор рекрутированных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению отличительных черт, создавая «микросреду опухоли». Признание широкой применимости этих концепций будет во все большей степени влиять на разработку новых средств лечения рака человека.[1]

К ноябрю 2010 г. на эту статью ссылались более 15 000 раз в других исследовательских работах, и в период с 2004 по 2007 г. она загружалась 20 000 раз в год. [2] [ самостоятельно опубликованный источник? ] По состоянию на март 2011 года это была самая цитируемая статья Cell . [3]

В обновлении, опубликованном в 2011 году («Признаки рака: следующее поколение»), Вайнберг и Ханахан предложили два новых признака: (1) аномальные метаболические пути и (2) уклонение от иммунной системы, а также две поддерживающие характеристики: (1) геном нестабильность и (2) воспаление. [4]

Список клейм [ править ]

При раке сигнальные пути нарушены. Ханахан и Вайнберг сравнили сигнальные пути с электронными схемами, в которых транзисторы заменены белками. Прототипический путь Ras начинается с внеклеточного сигнала от факторов роста (таких как TGF-α). Другими важными внеклеточными сигналами являются факторы, препятствующие росту (такие как TGF-β), факторы смерти (такие как FASL), цитокины (такие как IL-3/6) и факторы выживания (такие как IGF1). Белки внутри клетки контролируют клеточный цикл, отслеживают повреждения ДНК и другие аномалии и запускают самоубийство клетки (апоптоз). Иллюстрация сигнального пути Ханахана и Вайнберга находится в ячейке 100: 59 [5]

Раковые клетки имеют дефекты в механизмах контроля, которые регулируют частоту их деления, и в системах обратной связи, которые регулируют эти механизмы контроля (т.е. дефекты гомеостаза ).

Нормальные клетки растут и делятся, но этот рост контролируется многими способами. Они растут только тогда, когда их стимулируют факторы роста. Если они повреждены, молекулярный тормоз не дает им делиться до тех пор, пока они не будут восстановлены. Если их невозможно восстановить, они совершают запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Они могут делиться только ограниченное количество раз. Они являются частью тканевой структуры и остаются на своем месте. Им нужно кровоснабжение, чтобы расти.

Все эти механизмы необходимо преодолеть, чтобы клетка превратилась в рак. Каждый механизм контролируется несколькими белками. Важный белок должен работать со сбоями в каждом из этих механизмов. Эти белки становятся нефункциональными или неисправными, когда последовательность ДНК их генов повреждается в результате приобретенных или соматических мутаций (мутации, которые не передаются по наследству, но возникают после зачатия). Это происходит в несколько этапов, которые Ханахан и Вайнберг называют отличительными чертами.

Резюме
ВозможностьПростая аналогия
Самодостаточность в сигналах роста"педаль акселератора застряла"
Нечувствительность к сигналам, препятствующим росту"тормоза не работают"
Избегая апоптозане умрет, когда тело обычно убивает дефектную клетку
Безграничный репликативный потенциалбесконечные поколения потомков
Устойчивый ангиогенезприказывая телу дать ему кровоснабжение
Тканевая инвазия и метастазированиемигрирует и распространяется на другие органы и ткани

Самодостаточность в сигналах роста [ править ]

Раковые клетки не нуждаются в стимуляции внешних сигналов (в виде факторов роста ) для размножения.

Обычно клеткам тела требуются гормоны и другие молекулы, которые действуют как сигналы для их роста и деления . Однако раковые клетки могут расти без этих внешних сигналов. Есть несколько способов, которыми раковые клетки могут это делать: сами производя эти сигналы, известные как аутокринная передача сигналов ; путем постоянной активации сигнальных путей, отвечающих на эти сигналы; или путем уничтожения «выключателей», которые предотвращают чрезмерное усиление этих сигналов ( отрицательная обратная связь ). Кроме того, деление нормальных, незлокачественных клеток строго контролируется. В раковых клетках эти процессы не регулируются, потому что белки, которые их контролируют, изменяются, что приводит к усилению роста и делению клеток внутри опухоли. [6][7]

Нечувствительность к сигналам, препятствующим росту [ править ]

Раковые клетки обычно устойчивы к сигналам, препятствующим росту, от своих соседей.
Часы клеточного цикла. Клетки не делятся в G 0 и находятся в состоянии покоя. Получив сигналы фактора роста, они готовятся к делению, попадая в G 1 , где все внутри клетки, кроме ДНК, удваивается. Это удвоение включает размер ячейки. Следующая фаза клеточного цикла - это фаза S (синтеза). Это фаза клеточного цикла, когда хромосомы (ДНК) дублируются при подготовке к делению клетки. Переход от G 1к S - контрольно-пропускной пункт. Если клетка имеет поврежденную ДНК или экспрессирует онкогены или другие несоответствующие белки, специализированные белки контрольных точек, супрессоры опухолей, такие как p53 или pRB, прервут переход в S-фазу до тех пор, пока повреждение не будет восстановлено. Если повреждение не может быть восстановлено, клетка инициирует апоптоз, часто называемый клеточным самоубийством, который представляет собой запрограммированную смерть клетки. Если гены-супрессоры опухолей подвергаются мутациям с потерей функции или нокаутируются, поврежденная клетка может продолжать бесконтрольно делиться - один из отличительных признаков рака.
Признаки рака.

Чтобы жестко контролировать деление клеток, в клетках есть процессы, предотвращающие их рост и деление. Эти процессы управляются белками, известными как гены-супрессоры опухолей . Эти гены получают информацию от клетки, чтобы гарантировать, что она готова к делению, и остановят деление в противном случае (например, при повреждении ДНК ). При раке эти белки-супрессоры опухолей изменяются так, что они не могут эффективно предотвращать деление клеток, даже если клетка имеет серьезные аномалии. Другой способ предотвращения чрезмерного деления клеток состоит в том, что нормальные клетки также перестают делиться, когда клетки заполняют пространство, в котором они находятся, и касаются других клеток; известный как контактное торможение. Раковые клетки не имеют контактного торможения и поэтому будут продолжать расти и делиться независимо от своего окружения. [6] [8]

Как избежать запрограммированной гибели клеток [ править ]

Апоптоз - это форма запрограммированной гибели клеток (клеточного самоубийства), механизм, с помощью которого клетки запрограммированы на смерть в случае их повреждения. Раковые клетки обычно способны обходить этот механизм.

Клетки обладают способностью «самоуничтожаться»; процесс, известный как апоптоз . Это необходимо для нормального роста и развития организмов, для поддержания тканей тела, а также инициируется при повреждении или инфицировании клетки. Однако раковые клетки теряют эту способность; даже если клетки могут стать сильно ненормальными, они не подвергаются апоптозу. Раковые клетки могут делать это, изменяя механизмы, обнаруживающие повреждение или аномалии. Это означает, что не может происходить правильная передача сигналов, поэтому апоптоз не может активироваться. Они также могут иметь дефекты в самой нисходящей передаче сигналов или в белках, участвующих в апоптозе, каждый из которых также предотвращает собственно апоптоз. [6] [9]

Безграничный репликативный потенциал [ править ]

Нераковые клетки умирают после определенного количества делений . Раковые клетки выходят за этот предел и, по-видимому, способны к неограниченному росту и делению ( бессмертие ). Но эти бессмертные клетки повредили хромосомы, которые могут стать злокачественными.

Клетки тела обычно не могут делиться бесконечно. У них есть ограниченное количество делений, прежде чем клетки станут неспособными делиться ( старение ) или погибнуть (кризис). Причина этих барьеров в первую очередь связана с ДНК на концах хромосом, известных как теломеры . Теломерная ДНК укорачивается с каждым делением клетки, пока не становится настолько короткой, что активирует старение, поэтому клетка перестает делиться. Раковые клетки обходят этот барьер, манипулируя ферментами (теломеразой), чтобы увеличить длину теломер. Таким образом, они могут делиться бесконечно, не вызывая старения. [6] [10]

Клетки млекопитающих имеют внутреннюю программу, предел Хейфлика , которая ограничивает их размножение примерно до 60–70 удвоений, после чего они достигают стадии старения.

Этот предел можно преодолеть, отключив их белки-супрессоры опухоли pRB и p53, что позволяет им продолжать удваиваться, пока они не достигнут стадии, называемой кризисом, с апоптозом, кариотипическим беспорядком и случайным ( 10-7 ) появлением иммортализованной клетки, которая двойной без ограничений. Большинство опухолевых клеток бессмертно.

Счетным устройством для удвоения клеток является теломер, который уменьшается в размере (теряет нуклеотиды на концах хромосом) в течение каждого клеточного цикла. Около 85% раковых заболеваний активируют теломеразу для увеличения своих теломер, а остальные 15% используют метод, называемый альтернативным удлинением теломер. [11]

Устойчивый ангиогенез [ править ]

Ангиогенез - это процесс образования новых кровеносных сосудов. Раковые клетки, по-видимому, могут запустить этот процесс, обеспечивая постоянное снабжение таких клеток кислородом и другими питательными веществами.

В нормальных тканях тела проходят кровеносные сосуды, доставляющие кислород из легких. Клетки должны находиться близко к кровеносным сосудам, чтобы получать достаточно кислорода для выживания. Новые кровеносные сосуды образуются во время развития эмбриона, во время заживления ран и во время женского репродуктивного цикла. Расширяющейся опухоли требуются новые кровеносные сосуды для доставки адекватного кислорода к раковым клеткам, и, таким образом, эти нормальные физиологические процессы используются в своих интересах. Для этого раковые клетки приобретают способность управлять образованием новой сосудистой сети, активируя «ангиогенный переключатель». При этом они контролируют незлокачественные клетки, присутствующие в опухоли, которые могут образовывать кровеносные сосуды, уменьшая производство факторов, которые ингибируют производство кровеносных сосудов,и увеличение выработки факторов, способствующих образованию кровеносных сосудов.[6] [12]

Тканевая инвазия и метастазирование [ править ]

Раковые клетки могут оторваться от своего участка или органа происхождения, проникнуть в окружающие ткани и распространиться ( метастазировать ) в отдаленные части тела.

Одно из наиболее известных свойств раковых клеток - их способность проникать в соседние ткани. Это то, что определяет, является ли опухоль доброкачественной или злокачественной, и это свойство, которое делает возможным их распространение по всему телу. Раковые клетки должны претерпеть множество изменений, чтобы они приобрели способность метастазировать в многоступенчатом процессе, который начинается с локального вторжения клеток в окружающие ткани. Затем они должны вторгнуться в кровеносные сосуды, выжить в суровых условиях кровеносной системы, выйти из этой системы и затем начать деление в новой ткани. [6] [13]

Обновления [ править ]

В своем выступлении на конференции NCRI 2010 года Ханахан предложил два новых признака и две новые характеристики. Позже они были систематизированы в обновленной обзорной статье под названием «Признаки рака: следующее поколение». [4]

Новые клейма [ править ]

Дерегулированный метаболизм [ править ]

Большинство раковых клеток используют альтернативные метаболические пути для выработки энергии, факт, признанный с начала двадцатого века с постулатом гипотезы Варбурга , [14] [15], но только сейчас вызывает новый интерес исследователей. [16] Раковые клетки, проявляющие эффект Варбурга, активируют гликолиз и ферментацию молочной кислоты в цитозоле и не позволяют митохондриям завершить нормальное аэробное дыхание (окисление пирувата , цикл лимонной кислоты и цепь переноса электронов).). Вместо того, чтобы полностью окислять глюкозу и производить как можно больше АТФ , раковые клетки скорее превратят пируват в строительные блоки для большего количества клеток. Фактически, низкое соотношение АТФ: АДФ, вызванное этим эффектом, вероятно, способствует дезактивации митохондрий. Потенциал митохондриальной мембраны гиперполяризован для предотвращения запуска апоптоза чувствительными к напряжению порами перехода проницаемости (PTP) . [17] [18]

Жирами рацион исследуется в качестве адъювантной терапии для некоторых видов рака, [19] [20] [21] в том числе глиома, [22] [23] из - за неэффективности рака в метаболизировать кетоновые тела .

Уклонение от иммунной системы [ править ]

Несмотря на то, что раковые клетки вызывают усиление воспаления и ангиогенеза, они также, по-видимому, могут избегать взаимодействия с иммунной системой организма за счет потери иммунной системы интерлейкина-33 . (См. Иммунологию рака )

Включение характеристик [ править ]

В обновленном документе также определены две новые характеристики. Они помечены как таковые, поскольку их приобретение приводит к развитию гипотетических «отличительных черт».

Нестабильность генома [ править ]

Раковые клетки обычно имеют серьезные хромосомные аномалии, которые ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Клетки HeLa , например, чрезвычайно плодовиты и имеют тетраплоидию 12, трисомию 6, 8 и 17 и модальное число хромосом 82 (вместо нормального диплоидного числа 46). [24] Небольшие генетические мутации, скорее всего, начинают онкогенез , но как только клетки начинают цикл разрыва-слияния (BFB) , они могут мутировать с гораздо большей скоростью. (См. Нестабильность генома )

Воспаление [ править ]

Недавние открытия подчеркнули роль местного хронического воспаления в возникновении многих типов рака. Воспаление приводит к ангиогенезу и еще большей иммунной реакции. Деградация внеклеточного матрикса, необходимая для образования новых кровеносных сосудов, увеличивает вероятность метастазирования. (См. Воспаление при раке )

Критика [ править ]

В статье, опубликованной в журнале Nature Reviews Cancer в 2010 году, отмечалось, что пять «отличительных черт» также характерны для доброкачественных опухолей . [25] Единственным признаком злокачественного заболевания было его способность проникать и метастазировать . [25]

В статье в Journal of Biosciences за 2013 год утверждается, что исходные данные по большинству этих признаков отсутствуют. [26] Утверждалось, что рак - это заболевание на тканевом уровне, и эти признаки на клеточном уровне вводят в заблуждение.

Примечания и ссылки [ править ]

  1. ^ https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(11)00127-9#:~:text=The%20hallmarks%20constitute%20an%20organizing,and%20activating%20invasion%20and%20metastasis. Отсутствует или пусто |title=( справка )
  2. ^ Знаки рака, Блог Исследований рака UK Science Update, ноябрь 2010 г.
  3. ^ «Ученые пересматривают« признаки рака » » . Science Daily . 16 марта 2011 . Проверено 4 апреля 2011 года .
  4. ^ a b Hanahan, D .; Вайнберг, РА (2011). «Признаки рака: следующее поколение» . Cell . 144 (5): 646–674. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.02.013 . PMID 21376230 . 
  5. ^ Ячейка 100: 59
  6. ^ a b c d e е Ханахан, Д; Вайнберг, РА (4 марта 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Cell . 144 (5): 646–74. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.02.013 . PMID 21376230 . 
  7. ^ Эван, GI; Vousden, KH (17 мая 2001 г.). «Пролиферация, клеточный цикл и апоптоз при раке». Природа . 411 (6835): 342–8. Bibcode : 2001Natur.411..342E . DOI : 10.1038 / 35077213 . PMID 11357141 . 
  8. ^ Макклатчи, AI; Яп, А.С. (октябрь 2012 г.). «Контактное ингибирование (распространения) редукции». Текущее мнение в клеточной биологии . 24 (5): 685–94. DOI : 10.1016 / j.ceb.2012.06.009 . PMID 22835462 . 
  9. Перейти ↑ Elmore, S (июнь 2007 г.). «Апоптоз: обзор запрограммированной гибели клеток» . Токсикологическая патология . 35 (4): 495–516. DOI : 10.1080 / 01926230701320337 . PMC 2117903 . PMID 17562483 .  
  10. Перейти ↑ Greenberg, RA (март 2005 г.). «Теломеры, кризис и рак». Современная молекулярная медицина . 5 (2): 213–8. DOI : 10.2174 / 1566524053586590 . PMID 15974875 . 
  11. ^ Чезаре, Энтони Дж .; Реддел, Роджер Р. (2010). «Альтернативное удлинение теломер: модели, механизмы и последствия». Природа Обзоры Генетики . 11 (5): 319–330. DOI : 10.1038 / nrg2763 . PMID 20351727 . 
  12. ^ Бергерс, G; Бенджамин, Л. Е. (июнь 2003 г.). «Онкогенез и ангиогенный переключатель». Обзоры природы. Рак . 3 (6): 401–10. DOI : 10.1038 / nrc1093 . PMID 12778130 . 
  13. ^ ван Зейл, Ф; Крупица, Г; Микулиц, W (2011). «Начальные этапы метастазирования: клеточная инвазия и эндотелиальная трансмиграция» . Мутационные исследования . 728 (1–2): 23–34. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.05.002 . PMC 4028085 . PMID 21605699 .  
  14. ^ Альфарук, нокаут; Verduzco, D; Rauch, C; Муддатир, AK; Адиль, HH; Эльхассан, GO; Ибрагим, Мэн; Дэвид Поло Ороско, Дж; Кардоне, РА; Решкин, SJ; Харгинди, S (2014). «Гликолиз, метаболизм опухоли, рост и распространение рака. Новая этиопатогенная перспектива на основе pH и терапевтический подход к старому вопросу рака» . Онкология . 1 (12): 777–802. DOI : 10.18632 / oncoscience.109 . PMC 4303887 . PMID 25621294 .  
  15. ^ О. Варбург, К. Posener, Е. Negelein: "Ueber ден Stoffwechsel дер Tumoren" Biochemische Zeitschrift , 152 , стр 319-344, 1924. (немецком).. Перепечатано на английском языке в книгеО. Варбурга « О метаболизме опухолей », издательство: Констебль, Лондон, 1930.
  16. ^ "Ориентация на метаболизм опухоли". Обзоры природы Открытие лекарств . 9 (7): 503–504. 2010. DOI : 10.1038 / nrd3215 . ISSN 1474-1776 . PMID 20592733 .  
  17. ^ Форрест MD. «Почему раковые клетки обладают более гиперполяризованным потенциалом митохондриальной мембраны и открываются новые перспективы терапии». bioRxiv 10.1101 / 025197 . 
  18. Перейти ↑ Gottlieb E, Armor SM, Harris MH, Thompson CB (2003). «Потенциал митохондриальной мембраны регулирует конфигурацию матрикса и высвобождение цитохрома с во время апоптоза» . Смерть клетки отличается . 10 (6): 709–717. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401231 . PMID 12761579 . 
  19. ^ Шварц, L; Супуран, CT; Альфарук, КО (2017). «Эффект Варбурга и признаки рака». Противораковые средства в медицинской химии . 17 (2): 164–170. DOI : 10.2174 / 1871520616666161031143301 . PMID 27804847 . 
  20. ^ Barañano KW, Хартман AL (2008). «Кетогенная диета: применение при эпилепсии и других неврологических заболеваниях» . Варианты лечения Curr Neurol . 10 (6): 410–9. DOI : 10.1007 / s11940-008-0043-8 . PMC 2898565 . PMID 18990309 .  
  21. ^ Аллен Б.Г., Бхатия С.К., Андерсон С.М. и др. (Октябрь 2011 г.). «Кетогенные диеты как адъювантная терапия рака: история и потенциальный механизм». Редокс Биол . 2С (3): 327–337. DOI : 10.1016 / j.eplepsyres.2011.09.022 . PMID 22019313 . 
  22. ^ Шварц, L; Сейфрид, Т; Альфарук, нокаут; Да Вейга Морейра, Дж .; Фейс, С. (апрель 2017 г.). «Эффект вне Варбурга: эффективное лечение рака, направленное на специфический метаболизм опухоли и нарушение регуляции pH». Семинары по биологии рака . 43 : 134–138. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2017.01.005 . PMID 28122260 . 
  23. ^ Scheck AC, Абдельвахаб MG, Фентон KE, Стаффорд P (октябрь 2011). «Кетогенная диета для лечения глиомы: выводы из генетического профилирования». Epilepsy Res . 100 (3): 327–37. DOI : 10.1016 / j.eplepsyres.2011.09.022 . PMID 22019313 . 
  24. ^ "Лизат ядерного экстракта HeLa (ab14655)" . abcam .
  25. ^ a b Лазебник Y (апрель 2010 г.). «Какие признаки рака?». Nat. Преподобный Рак . 10 (4): 232–3. DOI : 10.1038 / nrc2827 . PMID 20355252 . 
  26. ^ Sonnenschein C, Soto AM (сентябрь 2013). «Старение обзоров по признакам рака 2000 и 2011 годов: критика» (PDF) . J. Biosci . 38 (3): 651–63. DOI : 10.1007 / s12038-013-9335-6 . PMC 3882065 . PMID 23938395 .   

Библиография [ править ]

  • Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9 . PMID  10647931 ..
  • Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Cell . 144 (5): 646–74. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.02.013 . PMID  21376230 ..