Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлено с двухпоровых каналов )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с двухпоровыми калиевыми каналами .
канал с двумя сегментами пор 1
Идентификаторы
Условное обозначениеTPCN1
ИУФАР392
Ген NCBI53373
HGNC18182
OMIM609666
RefSeqNM_017901
UniProtQ9ULQ1
Прочие данные
LocusChr. 12 q24.21
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
канал 2 с двумя поровыми сегментами
Идентификаторы
Условное обозначениеTPCN2
ИУФАР393
Ген NCBI219931
HGNC20820
RefSeqNM_139075
UniProtQ8NHX9
Прочие данные
LocusChr. 11 q13.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Двухпоровые каналы (TPC) представляют собой эукариотические внутриклеточные потенциал-зависимые и лиганд-зависимые катион-селективные ионные каналы . [1] В геноме человека есть два известных паралога , TPC1 и TPC2. [2] У людей TPC1 селективны к натрию, а TPC2 проводят ионы натрия, ионы кальция и, возможно, ионы водорода. TPC1 растений - это неселективные каналы. Экспрессия TPC обнаруживается как в вакуолях растений, так и в кислых органеллах животных . [3] Эти органеллы состоят из эндосом и лизосом . [3]УМП образованны из двух трансмембранных неэквивалентного тандема шейкер -подобных, порообразующие субъединиц, димеризованных с образованием квазих тетрамер . Квазитетрамеры кажутся очень похожими на тетрамеры, но не совсем такими. [1] [3] Некоторые ключевые роли TPC включают кальций-зависимые реакции в сокращении мышц, секреции гормонов, оплодотворении и дифференцировке. [4] Заболевания, связанные с TPC, включают перенос через мембрану , болезнь Паркинсона , лихорадку Эбола и ожирение печени . [5] [6] [7] [8]

Как следует из их названия, каналы TPC имеют две поры и были названы в честь их двух шейкерных повторов, каждый из которых имеет поровый домен. [1] [9] [10] [11] [12] Это контрастирует с калиевыми каналами с двумя поровыми доменами , которые, как ни странно, имеют только одну пору и были названы из-за того факта, что каждая субъединица имеет два P (поровых) домена в своей первичная последовательность. [13] [14]

История и открытия [ править ]

Хотя многое еще предстоит узнать о функции TPC, к настоящему времени они были тщательно изучены. Было поднято много вопросов о конкретной функции каналов TPC, а также об ионах и молекулах, которые, по-видимому, наиболее тесно связаны с этими каналами. Некоторые из этих ионов - это натрий, кальций и НААДФ . Современные знания о TPC получены в результате экспериментов, проведенных на мышах и растениях, особенно на Arabidopsis thaliana . [15] Кроме того, из-за локализации этих каналов у млекопитающих трудно использовать электрофизиологическиезаписи на них. Следовательно, эти каналы TPC должны быть экспрессированы в альтернативных компартментах или органеллах клетки, таких как вакуоли растений, которые должны быть изучены с помощью электрофизиологических методов - особенно техники patch-clamp . Чтобы четко визуализировать вакуоли растений, ученые использовали в своих экспериментах флуоресцентную микроскопию . Используя эти методы, ученые смогли собрать важные качественные данные, чтобы сделать выводы о функциях TPC млекопитающих. В частности, ученые пришли к выводу, что TPC человека представляют собой преимущественно потенциал-зависимые натриевые каналы и что PI (3,5) P2, фосфоинозитид, специфичный для эндолизосом.(PIP), является прямым активатором каналов TPC, тогда как NAADP на самом деле не является активатором, как это когда-то предполагалось. [16]

Структура и домены [ править ]

В устье поры TPC находятся четыре аминокислотных остатка с отрицательными зарядами, которые могут взаимодействовать с проходящими ионами. Этот сайт слишком широк для выбора ионов. Под группой отрицательных зарядов находится фильтр селективности, который в значительной степени гидрофобен. Существуют две неидентичные порообразующие субъединицы типа шейкер. Субблок 1 состоит из области измерения напряжения 1 (VSD1), а субъединица 2 состоит из области измерения напряжения 2 (VSD2). Два домена субъединиц разделены доменом EF-hand, который имеет мотив связывания иона кальция. Этот связывающий мотив может способствовать активации каналов цитозольными ионами кальция. Каждая из двух субъединиц состоит из 12 трансмембранных спиралей. Две центральные поровые области объединены вместе из областей измерения напряжения, VSD1 и VSD2. Оба N-терминаладомен (NTD) и C-концевой домен (CTD) простираются на цитозольной стороне вместе с EF-доменом в центре, который простирается в цитоплазму. Домен EF-hand простирается в цитозоль, расположенный между VSD1 и VSD2, где он может быть активирован цитозольным кальцием. Домен VSD2 является чувствительным к напряжению и может подавляться кальцием в просвете. Это изменение конформации из состояния активации в неактивное состояние. Два кольца гидрофобных остатков закрывают полость поры от цитоплазмы; это приводит к образованию поры. Датчики напряжения, фильтр селективности и затвор работают вместе согласованно, открывая и закрывая TPC для регулирования ионной проводимости. [1]

Изображение двухпорового канала 2 (TPC2). Есть два домена, обозначенные I и II. Пора существует в каждом домене, как обозначено П. Адаптировано из изображения в Grimm, C. et al. «Роль TRPML и двухпоровых каналов в гомеостазе эндолизосомных катионов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии 342.2 (2012): 236-244. Интернет.

Домен VSD2 содержит мотив, воспринимающий нормальное напряжение, остатки аргинина R1, R2 и R3 и альфа-спираль S10, [17] по сравнению с другими структурами потенциалзависимых ионных каналов, но этот домен принимает отчетливую конформацию в состоянии покоя напряжения. датчик. Люминальный кальций действует как ингибитор TPC1, предотвращая ионную проводимость. На просветной стороне есть два сайта связывания кальция для VSD2. Первый сайт не влияет на канал. Сайт 2, состоящий из остатков в VSD2 и поровом домене, ингибирует канал, сдвигая зависимость напряжения в сторону более положительных напряжений. [1]

Активация TPC вызывается снижением трансмембранного потенциала или увеличением концентрации кальция в цитозоле. Низкий pH просвета и низкая концентрация кальция могут вызвать угнетение этих каналов. TPC также являются каналами, управляемыми фосфорилированием, как у животных, так и у растений. Сайты фосфорилирования находятся в N-концевом и C-концевом доменах. Эти терминалы расположены так, чтобы обеспечивать аллостерические изменения для активации кальцием из цитозоля. [1]

ТПК человека и растений многомодальны по проводимости. Механизм открытия канала, вероятно, вносит вклад в комбинацию концентрации кальция, напряжения и интеграции фосфорегуляции, чтобы управлять проводимостью ионов через TPC. [1]

Биологические роли (функция / дисфункция) [ править ]

Двухпоровые каналы были проанализированы с использованием клеточных биологических методов, эндолизосомных методов фиксации заплат и множества других методов для изучения их функций. Исходя из этого, было высказано предположение, что TPC обладают некоторой способностью контролировать pH просвета в эндолизосомных пузырьках. Когда экспрессия TPC2 снижается или нокаутируется, возникает результирующее увеличение продукции меланина и, следовательно, pH меланосомы, а когда экспрессия TPC2 увеличивается, продукция меланина уменьшается. [18]

TPC также участвуют в обнаружении питательных веществ, поскольку они становятся активными при определении статуса питательных веществ. Это осуществляется путем прямой связи между TPC и млекопитающими / механистическими мишенями рапамицина (mTOR), которые связаны с определением уровней кислорода, питательных веществ и энергии в клетках и, таким образом, помогают регулировать метаболизм. Вот как TPC играют роль в этой физиологической регуляции посредством этого взаимодействия. [18]

TPC регулируют проводимость ионов натрия и кальция, внутривазикулярный pH и возбудимость транспорта. Второй мессенджер никотиновой кислоты адениндинуклеотидфосфат ( NAADP ), как было показано, опосредует высвобождение кальция из этих кислых органелл через TPC. [3] [19] TPC2 - это каналы высвобождения кальция, управляемые NAADP, в которых токи TPC могут блокироваться антагонистами NAADP. [19] TCP2 играет важную роль в эндоцитозе, позволяя вирусу SARS-CoV-2 проникать в клетки. [20]

В результате нарушения работы этих каналов могут возникнуть различные заболевания, от метаболических и общих инфекционных заболеваний до даже рака. Патологические состояния из-за отсутствия TPC описаны в следующих разделах. [18]

Мембранная торговля [ править ]

TPC играют неотъемлемую роль в путях мембранного переноса . Они разделены на эндосомы и лизосомы , особенно функционирующие в эндолизосомных слияниях. Было отмечено, что деятельность по незаконному обороту TPC сохраняется; но изменение TPC влияет на транспортировку в эндоцитозныхпуть. Точные роли TPC зависят от типа ячейки и контекста. Эти каналы проницаемы для кальция, поэтому они функционируют как каналы для ионов Ca2 +. При стимуляции NAADP - вторым посредником для TPC - кальций высвобождается в цитозоль. Приток кальция - это то, что регулирует слияние между эндосомой и лизосомами и то, что опосредует события трафика. Когда функция TPC теряется, субстраты накапливаются, создавая скопление. Когда функция TPC увеличивается, лизосома увеличивается, что логически связано с увеличением числа случаев слияния эндосомы с лизосомой. [5]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Одно из следствий дисфункции мембранного транспорта приводит к болезни Паркинсона . Мутации LRRK2 фермента альтер аутофагию зависимого от NAADP и TPC2. Мутация увеличивает поток Ca2 + через TPC2 с помощью сигналов, вызванных NAADP. Это усиление передачи сигналов приводит к увеличению размера лизосом из-за увеличения скорости и количества слияния. Следовательно, лизосома не может расщеплять компоненты должным образом. Эта неспособность связана с началом болезни. Поскольку TPC2 играет жизненно важную роль в этом специфическом механизме развития болезни Паркинсона, он потенциально может быть терапевтической мишенью. [5]

Эбола [ править ]

Ebolavirus воспользовался преимуществом клетки - хозяина эндоцитозной мембранной, оставляя УМП в качестве потенциальной мишени для лекарственного средства. Эболавирус проникает в клетки посредством микропиноцитоза с эндосомальными пузырьками. После входа в эндосомный пузырек мембрана эболавируса сливается с эндосомальной мембраной, чтобы высвободить вирусное содержимое в цитозоль до того, как эндосома сможет слиться с лизосомой. Для передвижения вируса в эндосомах необходим Са2 +. Поскольку NAADP регулирует созревание эндосом за счет высвобождения кальция через TPC, нормальное функционирование TPC позволяет эболавирусу ускользать. Следовательно, когда TPC не функционируют, эболавирус не может ускользнуть до слияния эндосомы с лизосомой. Фактически, когда мышей лечили тетрадиноминфекция подавляется. Это связано с тем, что тетрадин блокирует функционирование TPC по высвобождению кальция и, таким образом, эболавирусы содержатся в эндосомной сети, предназначенной для разложения лизосомами. [6] [7]

Жирная печень [ править ]

TPC вовлечены в развитие жировых заболеваний печени, таких как НАЖБП и НАСГ . Поскольку TPC2 является катионным каналом для переноса эндоцитотических мембран, TPC вносят вклад в перенос LDL.молекулы для их распада и переработки. В первую очередь это происходит в печени. Путь деградации заставляет ЛПНП попадать в эндосомы и лизосомы, где расположены ТПК. Механизм TPC снова позволяет притоку кальция для слияния эндосом и лизосом (где деградируют ЛПНП). Когда TPC отсутствуют или не функционируют должным образом, путь деградации приводит к нарушению трафика. Без слияния ЛПНП накапливается в клетках печени. Было обнаружено, что потеря TPC является причиной желтой окраски печени, выражением ожирения печени, которое указывает на повреждение печени. [8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г Kintzer AF, Страуд RM (март 2016). «Структура, ингибирование и регуляция двухпорового канала TPC1 из Arabidopsis thaliana» . Природа . 531 (7593): 258–62. Bibcode : 2016Natur.531..258K . DOI : 10.1038 / nature17194 . PMC  4863712 . PMID  26961658 .Помимо каналов Ca2 + и Na +, которые образованы четырьмя внутримолекулярными повторами, вместе образующими поры тетрамерного канала, новый канал имел только два шейкер-подобных повтора, каждый из которых был снабжен одним поровым доменом. Из-за этой необычной топологии этот канал, присутствующий как у животных, так и у растений, был назван двухпоровым каналом1 (TPC1).
  2. ↑ Yu FH, Catterall WA (октябрь 2004 г.). «VGL-chanome: суперсемейство белков, специализирующееся на передаче электрических сигналов и ионном гомеостазе». STKE науки . 2004 (253): re15. DOI : 10.1126 / stke.2532004re15 . PMID 15467096 . S2CID 19506706 .  
  3. ^ a b c d Patel S (июль 2015 г.). «Функция и дисфункция двухпоровых каналов». Научная сигнализация . 8 (384): re7. DOI : 10.1126 / scisignal.aab3314 . PMID 26152696 . S2CID 27822899 .  
  4. ^ Ruas МЫ, Galione А, Parrington J (июнь 2015). "Двухпоровые каналы: уроки моделей мутантных мышей" . Посланник . 4 (1): 4–22. DOI : 10.1166 / msr.2015.1041 . PMC 4910865 . PMID 27330869 .  
  5. ^ a b c Marchant JS, Patel S (июнь 2015 г.). «Двухпоровые каналы на пересечении движения эндолизосомальной мембраны» . Труды биохимического общества . 43 (3): 434–41. DOI : 10.1042 / BST20140303 . PMC 4730950 . PMID 26009187 .  
  6. ^ a b Falasca L, Agrati C, Petrosillo N, Di Caro A, Capobianchi MR, Ippolito G, Piacentini M (август 2015 г.). «Молекулярные механизмы патогенеза вируса Эбола: внимание к гибели клеток» . Смерть и дифференциация клеток . 22 (8): 1250–9. DOI : 10.1038 / cdd.2015.67 . PMC 4495366 . PMID 26024394 .  
  7. ^ a b Сакурай Ю., Колокольцов А.А., Чен С.К., Тидвелл М.В., Баута В.Е., Клугбауэр Н., Гримм С., Уол-Шотт С., Биль М., Дэйви Р.А. (февраль 2015 г.). «Вирус Эбола. Двухпоровые каналы контролируют проникновение вируса Эбола в клетки-хозяева и являются мишенями для лечения болезней» . Наука . 347 (6225): 995–8. DOI : 10.1126 / science.1258758 . PMC 4550587 . PMID 25722412 .  
  8. ^ a b Гримм С., Холдт Л.М., Чен С.К., Хассан С., Мюллер С., Йёрс С., Куни Х., Поцелуй С., Шредер Б., Бутц Е., Нортофф Б., Кастонгуай Дж., Любер К.А., Мозер М., Спан С., Люльманн- Rauch R, Fendel C, Klugbauer N, Griesbeck O, Haas A, Mann M, Bracher F, Teupser D, Saftig P, Biel M, Wahl-Schott C (август 2014 г.). «Высокая восприимчивость к жировой болезни печени у мышей с дефицитом двухпорового канала 2». Nature Communications . 5 (2): 4699. Bibcode : 2014NatCo ... 5.4699G . CiteSeerX 10.1.1.659.8695 . DOI : 10.1038 / ncomms5699 . PMID 25144390 .  
  9. Перейти ↑ Spalding EP, Harper JF (декабрь 2011 г.). «Все плюсы и минусы клеточного транспорта Ca (2+)» . Текущее мнение в биологии растений . 14 (6): 715–20. DOI : 10.1016 / j.pbi.2011.08.001 . PMC 3230696 . PMID 21865080 . Лучшим кандидатом на роль вакуолярного канала высвобождения Ca2 + является TPC1, гомолог потенциалзависимого канала Ca2 + млекопитающих, который имеет две поры и двенадцать мембранных участков.  
  10. ^ Браун Б.М., Нгуен Х.М., Вульф Х. (2019-01-30). «Последние достижения в нашем понимании структуры и функций более необычных катионных каналов» . F1000 Исследования . 8 : 123. DOI : 10,12688 / f1000research.17163.1 . PMC 6354322 . PMID 30755796 . Органелларные двухпоровые каналы (ТПК) представляют собой интересный тип каналов, которые, как следует из названия, имеют две поры.  
  11. ^ Jammes F, Х HC, Вилья F, Bouten R, Квак JM (ноябрь 2011). «Кальций-проницаемые каналы в растительных клетках». Журнал FEBS . 278 (22): 4262–76. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2011.08369.x . PMID 21955583 . S2CID 205884593 . Было предсказано, что двухпоровый канал Arabidopsis (AtTPC1) имеет 12 трансмембранных спиралей и две поры (красные линии).  
  12. ^ Роберт Хупер (сентябрь 2011 г.). Молекулярная характеристика NAADP-управляемых двухпоровых каналов (PDF) (Диссертация). Считается, что TPC с их двумя порами димеризуются с образованием функционального канала.
  13. ^ "Два калиевых канала P домена" . Руководство по фармакологии . Проверено 28 мая 2019 .
  14. Перейти ↑ Rang, HP (2003). Фармакология (8-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 59. ISBN 978-0-443-07145-4.
  15. ^ Lagostena L, M Феста, Пуш M, Carpaneto A (март 2017). «Человеческий двухпоровый канал 1 модулируется цитозольным и просветным кальцием» . Научные отчеты . 7 : 43900. Bibcode : 2017NatSR ... 743900L . DOI : 10.1038 / srep43900 . PMC 5333365 . PMID 28252105 .  
  16. ^ Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X, Goschka A, Shen D, Zhou Y, Harlow J, Zhu MX, Clapham DE, Ren D, Xu H (октябрь 2012 г.). «Белки TPC представляют собой активируемые фосфоинозитидом натрий-селективные ионные каналы в эндосомах и лизосомах» . Cell . 151 (2): 372–83. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.08.036 . PMC 3475186 . PMID 23063126 .  
  17. ^ Варгас E, F Безания, Roux B (декабрь 2011). «В поисках консенсусной модели состояния покоя чувствительного к напряжению домена» . Нейрон . 72 (5): 713–20. DOI : 10.1016 / j.neuron.2011.09.024 . PMC 3268064 . PMID 22153369 .  
  18. ^ a b c Гримм С., Чен С.К., Валь-Шотт К., Биль М. (01.01.2017). «Двухпоровые каналы: катализаторы эндолизосомального транспорта и функции» . Границы фармакологии . 8 : 45. DOI : 10.3389 / fphar.2017.00045 . PMC 5293812 . PMID 28223936 .  
  19. ^ a b Galione A (январь 2011 г.). «Рецепторы НААДФ» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (1): a004036. DOI : 10.1101 / cshperspect.a004036 . PMC 3003455 . PMID 21047915 .  
  20. ^ Джин Х, Чжан У, Alharbi А, Parrington J (2020). «Ориентация на двухпоровые каналы: текущий прогресс и будущие задачи» . Направления фармакологических наук . 41 (8): 582–594. DOI : 10.1016 / j.tips.2020.06.002 . PMC 7365084 . PMID 32679067 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • TPCN1 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Канал AtTPC1 +, + Arabidopsis в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • «CatSper и двухпоровые каналы» . База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.