ZMapp - экспериментальный биофармацевтический препарат, содержащий три химерных моноклональных антитела, которые разрабатываются для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола . [1] Два из трех компонентов , изначально разработанных в Агентство общественного здравоохранения Канады «s Национальной лаборатории микробиологии (NML), а третий в армии США медицинских исследований Института инфекционных болезней ; коктейль был оптимизирован Гэри Кобингером, научным сотрудником NML [2], и подвергся дальнейшей разработке по лицензии Mapp Biopharmaceutical . ZMapp был впервые использован на людях во времяВспышка вируса Эбола в Западной Африке в 2014 году, ранее тестировавшаяся только на животных и еще не подвергшаяся рандомизированному контролируемому исследованию . [3] В январе 2015 года NIH провел клиническое испытание с участием субъектов из Сьерра-Леоне, Гвинеи и Либерии с целью охвата 200 человек, но эпидемия пошла на убыль, и испытание было закрыто досрочно, что сделало его слишком статистически недостаточным, чтобы дать значимый результат. работал ли ZMapp. [4]
В 2016 году клиническое исследование, сравнивающее ZMapp с текущими стандартами лечения Эболы, не принесло результатов. [5]
Препарат состоит из трех моноклональных антител (mAb), первоначально полученных от мышей, подвергшихся воздействию белков вируса Эбола, которые были химеризованы с человеческими константными областями . [6] Компоненты представляют собой химерное моноклональное антитело c13C6 из ранее существовавшего коктейля антител под названием «MB-003» и два химерных моноклональных антитела из другого коктейля антител под названием ZMab, c2G4 и c4G7. [7] ZMapp производится в табачных растений Nicotiana benthamiana в биопродукции процессе , известном как « фарминг » по Kentucky биотехнологической, дочерняя Reynolds American . [1] [8] [9]
Как и внутривенная терапия иммуноглобулинами , ZMapp содержит смесь нейтрализующих антител, которые наделяют человека пассивным иммунитетом , усиливая нормальный иммунный ответ, и предназначен для введения после контакта с вирусом Эбола. [10] Такие антитела использовались для лечения и профилактики различных инфекционных заболеваний и предназначены для атаки на вирус, воздействуя на его поверхность и нейтрализуя его, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение. [10] [11]
Два из трех компонентов препарата были первоначально разработаны в Национальной микробиологической лаборатории (NML) Агентства общественного здравоохранения Канады, а третий - в Медицинском научно-исследовательском институте инфекционных заболеваний армии США; [2] коктейль был оптимизирован Гэри Кобингером, тогдашним руководителем филиала NML, и в настоящее время проходит дальнейшую разработку в Leaf Biopharmaceutical (LeafBio, Inc.), подразделении Mapp Biopharmaceutical из Сан-Диего. [12] LeafBio создал ZMapp в сотрудничестве со своей материнской компанией и Defyrus Inc., каждая из которых лицензировала свой собственный коктейль антител, названный MB-003 и ZMab. [13] [ необходима ссылка ]
MB-003 представляет собой смесь трех гуманизированных или химерных mAb человека и мыши: c13C6, h13F6 и c6D8. [7] Исследование, опубликованное в сентябре 2012 года, показало, что макаки-резус, инфицированные вирусом Эбола (EBOV), выживали при получении MB-003 (смесь 3 химерных моноклональных антител) через один час после заражения. При лечении через 24 или 48 часов после заражения четыре из шести животных выжили, практически не имели виремии и почти не имели клинических симптомов. [14]
MB-003 был создан учеными из Медицинского научно-исследовательского института инфекционных заболеваний армии США Джином Олингером и Джейми Петтиттом в сотрудничестве с Mapp Biopharmaceutical при многолетнем финансировании правительственных агентств США, включая Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний , Биомедицинские перспективные исследования. и Управление по развитию и Агентство по снижению оборонной угрозы . [1] [2] [15]
ZMAb представляет собой смесь трех мышиных mAb: m1H3, m2G4 и m4G7. [7] Исследование, опубликованное в ноябре 2013 года, показало, что макаки, инфицированные EBOV, выжили после лечения комбинацией трех моноклональных антител, специфичных к поверхностному гликопротеину EBOV (EBOV-GP) (ZMAb), в течение 24 часов после заражения. Авторы пришли к выводу, что постэкспозиционное лечение привело к устойчивому иммунному ответу с хорошей защитой на срок до 10 недель и некоторой защитой на сроке 13 недель. [16] ZMab был создан NML и предоставлен по лицензии Defyrus, биозащитной компании из Торонто , при дальнейшем финансировании Агентством общественного здравоохранения Канады . [2]
В документе 2014 года описывалось, как Мэпп и его сотрудники, включая исследователей из Агентства общественного здравоохранения Канады , Kentucky BioProcessing и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний , сначала химеризовали три антитела, составляющие ZMAb, а затем тестировали комбинации MB-003 и химерного Антитела к ZMAb у морских свинок, а затем у приматов для определения наилучшей комбинации, которой оказались c13C6 из MB-003 и два химерных mAb из ZMAb, c2G4 и c4G7. Это ZMapp. [7]
В эксперименте, также опубликованном в статье 2014 года, 21 примат макаки-резус был инфицирован конголезским вариантом EBOV Киквит . Трем приматам в контрольной группе дали нефункциональные антитела, и 18 человек в экспериментальной группе были разделены на три группы по шесть человек. Все приматы в группе лечения получали три дозы ZMapp с интервалом в 3 дня. Первая группа лечения получила первую дозу на 3-й день после заражения; вторая группа - на 4-й день после заражения, а третья группа - на 5-й день после заражения. Все три приматы в контрольной группе погибли; все 18 приматов в группе лечения выжили. [7] Затем Мапп показал, что ZMapp ингибирует репликацию гвинейского штамма EBOV в культурах клеток.[17]
Mapp по-прежнему участвует в производстве препарата через свои контракты с Kentucky BioProcessing, дочерней компанией Reynolds American . [1] Для получения лекарственного средства гены, кодирующие химерные mAb, были вставлены в вирусные векторы , и растения табака инфицировали вирусным вектором, кодирующим антитела, с использованием культур Agrobacterium . [18] [19] [20] Впоследствии из растений извлекаются и очищаются антитела. Считается, что после получения генов, кодирующих химерные mAb, весь цикл производства табака займет несколько месяцев. [3] Разработка этих методов производства финансировалась США.Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов в рамках усилий по биологической защите после террористических атак 11 сентября. [21] [22]
ZMapp был впервые использован во время вспышки вируса Эбола в Западной Африке в 2014 году, поскольку ранее он не проходил никаких клинических испытаний на людях для определения его эффективности или потенциальных рисков. [3] К октябрю 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование нескольких экспериментальных препаратов, включая ZMapp, для лечения пациентов, инфицированных вирусом Эбола. Использование таких препаратов во время эпидемии также было признано Всемирной организацией здравоохранения этичным . [23] В 2014 г. ограниченный запас ZMapp был использован для лечения 7 человек, инфицированных вирусом Эбола; из них 2 умерли. [24] [25] Результат не считается статистически значимым.. В августе 2014 года Mapp объявил, что запасы ZMapp исчерпаны. [26]
Отсутствие лекарств и недоступность экспериментального лечения в наиболее пострадавших регионах от вспышки вируса Эбола в Западной Африке вызвали определенные споры. [3] Тот факт, что наркотик впервые был дан американцам и европейцам, а не африканцам, согласно Los Angeles Times , «вызвал возмущение, подпитывая африканские представления о бесчувственности и высокомерии Запада, с глубоким чувством недоверия и предательства. все еще сохраняющиеся из-за эксплуатации и злоупотреблений колониальной эпохи ". [27] Салим С. Абдул Карим, директор исследовательского центра СПИДа в Южной Африке, поместила этот вопрос в контекст истории эксплуатации и злоупотреблений. Отвечая на вопрос о том, как люди могли бы отреагировать, если бы ZMapp и другие препараты впервые были применены к африканцам, он сказал: «Это был бы кричащий заголовок на первой полосе:« Африканцев использовали в качестве подопытных кроликов для медицины американской фармацевтической компании » ». [3]
В начале августа Всемирная организация здравоохранения призвала к созыву группы медицинских властей, «чтобы рассмотреть, следует ли более широко выпускать экспериментальные препараты». В своем заявлении Питер Пиот (один из первооткрывателей вируса Эбола); Джереми Фаррар, директор Wellcome Trust ; и Дэвид Хейманн из Центра глобальной безопасности в области здравоохранения Chatham House призвал к выпуску экспериментальных лекарств для пострадавших африканских стран . [27]
На 6 августа 2014 года пресс - конференции, Барак Обама , то президент Соединенных Штатов , была поставлена под сомнение относительно того , коктейль должен быть быстро отслеживаются для утверждения или быть доступны для больных пациентов за пределами Соединенных Штатов. Он ответил: «Я думаю, мы должны позволить науке направлять нас. Я не думаю, что вся информация связана с тем, полезно ли это лекарство». [28]
Национальные институты здравоохранения объявила 27 февраля 2015 года начало рандомизированного контролируемого испытания ZMapp будет проводиться в Либерии и Соединенных Штатах. [29] С марта 2015 года по ноябрь 2015 года в испытании приняли участие 72 человека, инфицированных вирусом Эбола; Исследователи прекратили набор новых субъектов в январе 2016 года, не достигнув цели набора в 200 человек из-за ослабления вспышки Эболы . В результате, хотя для тех, кто получал ZMapp, был рассчитан на 40% более низкий риск смерти, разница не была статистически значимой, и в конечном итоге нельзя было определить, превосходит ли использование ZMapp только оптимизированный стандарт лечения. Однако ZMapp оказался безопасным и хорошо переносимым.[4] [30] [31]
Коктейль ZMapp был оценен Всемирной организацией здравоохранения для использования в экстренных случаях в соответствии с этическим протоколом MEURI . Группа согласилась с тем, что «преимущества ZMapp перевешивают его риски», отметив при этом, что он создает логистические проблемы, в частности, необходимость наличия холодовой цепи для распределения и хранения. [32] Четыре альтернативных метода лечения ( ремдесивир , продукт Regeneron - атолтивимаб / мафтивимаб / одезивимаб , фавипиравир и ансувимаб ) также рассматривались для использования, но они находятся на более ранних стадиях разработки. [32]В августе 2019 года национальные органы здравоохранения Демократической Республики Конго, Всемирная организация здравоохранения и Национальные институты здравоохранения объявили о прекращении использования ZMapp вместе со всеми другими видами лечения Эболы, кроме атолтивимаба / мафтивимаба / одесивимаба и ансувимаба, в своих продолжаются клинические испытания, в которых отмечается более высокий уровень смертности пациентов, не получавших атолтивимаб / мафтивимаб / одезивимаб и ансувимаб. [33] [34]
В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило атолтивимаб / мафтивимаб / одесивимаб с показанием для лечения инфекции, вызванной эболавирусом Заира . [35]