Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Схематическое изображение того, как моноклональные антитела обычно получают из гибридом . Для создания ZMapp гены, кодирующие антитела, были извлечены из гибридом, генетически сконструированы для замены компонентов мыши человеческими компонентами и трансфицированы в растения табака. [1]
Эта статья о препарате. Не следует путать с ZMap .

ZMapp - экспериментальный биофармацевтический препарат, содержащий три химерных моноклональных антитела, которые разрабатываются для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола . [1] Два из трех компонентов , изначально разработанных в Агентство общественного здравоохранения Канады «s Национальной лаборатории микробиологии (NML), а третий в армии США медицинских исследований Института инфекционных болезней ; коктейль был оптимизирован Гэри Кобингером, научным сотрудником NML [2], и подвергся дальнейшей разработке по лицензии Mapp Biopharmaceutical . ZMapp был впервые использован на людях во времяВспышка вируса Эбола в Западной Африке в 2014 году, ранее тестировавшаяся только на животных, но еще не прошедшая рандомизированное контролируемое исследование . [3] В январе 2015 года NIH провел клиническое испытание с участием субъектов из Сьерра-Леоне, Гвинеи и Либерии с целью охвата 200 человек, но эпидемия пошла на убыль, и испытание завершилось досрочно, в результате чего его статистическая база была недостаточной, чтобы дать значимый результат. работал ли ZMapp. [4]

В 2016 году клиническое исследование показало, что ZMapp неэффективен против лихорадки Эбола по сравнению с двумя другими видами лечения. [5]

Химия [ править ]

Лекарство состоит из трех моноклональных антител (mAb), первоначально полученных от мышей, подвергшихся воздействию белков вируса Эбола, которые были химеризованы с человеческими константными областями . [6] Компоненты представляют собой химерное моноклональное антитело c13C6 из ранее существовавшего коктейля антител под названием «MB-003» и два химерных моноклональных антитела из другого коктейля антител под названием ZMab, c2G4 и c4G7. [7] ZMapp производится в табачных растений Nicotiana benthamiana в биопродукции процессе , известном как « фарминг » по Kentucky биотехнологической, дочерняя Reynolds American . [1] [8] [9]

Механизм действия [ править ]

Как и внутривенная терапия иммуноглобулином , ZMapp содержит смесь нейтрализующих антител, которые придают человеку пассивный иммунитет , усиливая нормальный иммунный ответ, и предназначен для введения после контакта с вирусом Эбола. [10] Такие антитела использовались при лечении и профилактике различных инфекционных заболеваний и предназначены для атаки на вирус, воздействуя на его поверхность и нейтрализуя его, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение. [10] [11]

Nicotiana benthamiana растение табака

История [ править ]

Два из трех компонентов препарата были первоначально разработаны в Национальной микробиологической лаборатории (NML) Агентства общественного здравоохранения Канады, а третий - в Медицинском научно-исследовательском институте инфекционных заболеваний армии США; [2] коктейль был оптимизирован Гэри Кобингером, тогдашним руководителем филиала NML, и в настоящее время находится в стадии дальнейшей разработки в Leaf Biopharmaceutical (LeafBio, Inc.), подразделении Mapp Biopharmaceutical из Сан-Диего. [12] LeafBio создал ZMapp в сотрудничестве со своей материнской компанией и Defyrus Inc., каждая из которых лицензировала свой собственный коктейль антител под названием MB-003 и ZMab. [13] [ необходима ссылка ]

MB-003 [ править ]

MB-003 представляет собой смесь трех гуманизированных или химерных mAb человека и мыши: c13C6, h13F6 и c6D8. [7] Исследование, опубликованное в сентябре 2012 года, показало, что макаки-резус, инфицированные вирусом Эбола (EBOV), выживали при получении MB-003 (смесь трех химерных моноклональных антител) через час после заражения. При лечении через 24 или 48 часов после заражения четыре из шести животных выжили, практически не имели виремии и почти не имели клинических симптомов. [14]

MB-003 был создан учеными из Медицинского научно-исследовательского института инфекционных заболеваний армии США Джином Олингером и Джейми Петтиттом в сотрудничестве с Mapp Biopharmaceutical при многолетнем финансировании правительственных агентств США, включая Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний , Биомедицинские перспективные исследования и Управление по развитию и Агентство по снижению оборонной угрозы . [1] [2] [15]

ZMAb [ править ]

ZMAb представляет собой смесь трех мышиных mAb: m1H3, m2G4 и m4G7. [7] Исследование, опубликованное в ноябре 2013 года, показало, что инфицированные EBOV макаки выжили после лечения комбинацией трех моноклональных антител, специфичных к поверхностному гликопротеину EBOV (EBOV-GP) (ZMAb), в течение 24 часов после заражения. Авторы пришли к выводу, что постэкспозиционное лечение привело к устойчивому иммунному ответу с хорошей защитой до 10 недель и некоторой защитой на 13 неделе. [16] ZMab был создан NML и предоставлен по лицензии Defyrus, биозащитной компании из Торонто , при дальнейшем финансировании Агентством общественного здравоохранения Канады . [2]

ZMapp [ править ]

В документе 2014 года описывалось, как Мэпп и его сотрудники, включая исследователей из Агентства общественного здравоохранения Канады , Kentucky BioProcessing и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний , сначала химеризовали три антитела, составляющие ZMAb, а затем тестировали комбинации MB-003 и химерного Антитела к ZMAb у морских свинок, а затем у приматов, чтобы определить лучшую комбинацию, которой оказались c13C6 из MB-003 и два химерных mAb из ZMAb, c2G4 и c4G7. Это ZMapp. [7]

В эксперименте, также опубликованном в статье 2014 года, 21 примат макаки-резус был инфицирован конголезским вариантом EBOV Киквит . Трем приматам в контрольной группе дали нефункциональные антитела, и 18 человек в экспериментальной группе были разделены на три группы по шесть человек. Все приматы в группе лечения получали три дозы ZMapp с интервалом в 3 дня. Первая группа лечения получила первую дозу на 3-й день после заражения; вторая группа - на 4-й день после заражения, а третья группа - на 5-й день после заражения. Все три приматы в контрольной группе погибли; все 18 приматов в группе лечения выжили. [7] Затем Мапп показал, что ZMapp ингибирует репликацию гвинейского штамма EBOV в культурах клеток.[17]

Mapp по-прежнему участвует в производстве препарата по контрактам с Kentucky BioProcessing, дочерней компанией Reynolds American . [1] Для получения лекарственного средства гены, кодирующие химерные mAb, были вставлены в вирусные векторы , и растения табака инфицировали вирусным вектором, кодирующим антитела, с использованием культур Agrobacterium . [18] [19] [20] Впоследствии из растений извлекаются и очищаются антитела. Считается, что после получения генов, кодирующих химерные mAb, весь цикл производства табака займет несколько месяцев. [3] Разработка этих методов производства финансировалась США.Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов в рамках усилий по биологической защите после террористических атак 11 сентября. [21] [22]

Использование во время вспышки Эболы в Западной Африке в 2014–2016 годах [ править ]

Смотрите также: Эпидемия вируса Эбола в Западной Африке

ZMapp был впервые использован во время вспышки вируса Эбола в Западной Африке в 2014 году, поскольку ранее он не проходил никаких клинических испытаний на людях для определения его эффективности или потенциальных рисков. [3] К октябрю 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование нескольких экспериментальных препаратов, включая ZMapp, для лечения пациентов, инфицированных вирусом Эбола. Использование таких препаратов во время эпидемии также было признано Всемирной организацией здравоохранения этичным . [23] В 2014 г. ограниченный запас ZMapp был использован для лечения 7 человек, инфицированных вирусом Эбола; из них 2 умерли. [24] [25] Результат не считается статистически значимым.. В августе 2014 года Mapp объявил, что запасы ZMapp исчерпаны. [26]

Противоречие [ править ]

Отсутствие лекарств и недоступность экспериментального лечения в наиболее пострадавших регионах от вспышки вируса Эбола в Западной Африке вызвали определенные споры. [3] Тот факт, что препарат впервые был введен американцам и европейцам, а не африканцам, согласно Los Angeles Times , «вызвал возмущение, подпитывая африканские представления о бесчувственности и высокомерии Запада, а также глубокое чувство недоверия и предательства. все еще сохраняющиеся из-за эксплуатации и злоупотреблений колониальной эпохи ". [27] Салим С. Абдул Карим, директор исследовательского центра СПИДа в Южной Африке, поместила вопрос в контекст истории эксплуатации и злоупотреблений. Отвечая на вопрос о том, как люди могли бы отреагировать, если бы ZMapp и другие препараты впервые были применены к африканцам, он сказал: «Это был бы кричащий заголовок на первой полосе:« Африканцев использовали в качестве подопытных кроликов для медицины американской фармацевтической компании » ». [3]

В начале августа Всемирная организация здравоохранения призвала к созыву группы медицинских властей, «чтобы решить, следует ли более широко выпускать экспериментальные препараты». В своем заявлении Питер Пиот (один из первооткрывателей вируса Эбола); Джереми Фаррар, директор Wellcome Trust ; и Дэвид Хейманн из Центра глобальной безопасности здравоохранения Chatham House призвали к выпуску экспериментальных лекарств для пострадавших африканских стран . [27]

На 6 августа 2014 года пресс - конференции, Барак Обама , то президент Соединенных Штатов , была поставлена под сомнение относительно того , коктейль должен быть быстро отслеживаются для утверждения или быть доступны для больных пациентов за пределами Соединенных Штатов. Он ответил: «Я думаю, мы должны позволить науке направлять нас. Я не думаю, что вся информация связана с тем, полезно ли это лекарство». [28]

Клиническое испытание [ править ]

Национальные институты здравоохранения объявила 27 февраля 2015 года начало рандомизированного контролируемого испытания ZMapp будет проводиться в Либерии и Соединенных Штатах. [29] С марта 2015 г. по ноябрь 2015 г. в испытании приняли участие 72 человека, инфицированных вирусом Эбола; Исследователи прекратили набор новых субъектов в январе 2016 г., так как не смогли достичь цели набора в 200 человек из-за ослабления вспышки Эболы . В результате, хотя для тех, кто получал ZMapp, был рассчитан на 40% более низкий риск смерти, разница не была статистически значимой, и в конечном итоге нельзя было определить, превосходит ли использование ZMapp только оптимизированный стандарт лечения. Однако ZMapp оказался безопасным и хорошо переносимым.[4] [30] [31]

Использование во время вспышки Эболы Киву в Демократической Республике Конго в 2018-19 гг. [ Править ]

Коктейль ZMapp был оценен Всемирной организацией здравоохранения для использования в экстренных случаях в соответствии с этическим протоколом MEURI . Группа согласилась с тем, что «преимущества ZMapp перевешивают его риски», отметив при этом, что он создает логистические проблемы, в частности, необходимость наличия холодовой цепи для распределения и хранения. [32] Четыре альтернативных методов лечения ( Remdesivir , то Regeneron продукт REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479), Favipiravir и mAb114 ) также были рассмотрены для использования, но они находятся на ранних стадиях развития. [32]В августе 2019 года национальные органы здравоохранения Демократической Республики Конго, Всемирная организация здравоохранения и Национальные институты здравоохранения объявили о прекращении использования ZMapp вместе со всеми другими препаратами для лечения Эболы, кроме REGN-EB3 и mAb114, в текущих клинических условиях. клинических испытаний, в которых указывается более высокий уровень смертности пациентов, не получавших REGN-EB3 и мАт114. [33] [34]

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило атолтивимаб / мафтивимаб / одесивимаб (Inmazeb, ранее REGN-EB3) с показанием для лечения инфекции, вызванной эболавирусом Заира . [35]

См. Также [ править ]

  • Бринцидофовир
  • Терапия моноклональными антителами
  • Паливизумаб
  • Доклиническая разработка
  • ТКМ-Эбола
  • VSV-EBOV

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Кролл, Дэвид (5 августа 2014 г.). "Секретная сыворотка вируса Эбола: малая биофарма, армия и большой табак" . Forbes .
  2. ^ a b c d Брансуэлл, Хелен (21 сентября 2014 г.). «Как лаборатория Виннипега стала центром исследований Эболы» . CBC News . Канадская пресса . Проверено 23 ноября 2015 года .
  3. ^ a b c d e Поллак, Эндрю (8 августа 2014 г.). «Кто должен получить экспериментальное лекарство во время вспышки Эболы?» . Нью-Йорк Таймс .
  4. ^ a b «Пресс-релиз: исследование показывает, что лечение от Эболы ZMapp обещает, хотя результаты не являются окончательными | NIH: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний» . Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний . 12 октября 2016 г.
  5. ^ ПРЕОБЛАДАТЬ II (Октябрь 13, 2016 г.). «Рандомизированное контролируемое испытание ZMapp при заражении вирусом Эбола» . NEJM . 375 (15): 1448–1456. DOI : 10.1056 / NEJMoa1604330 . PMC 5086427 . PMID 27732819 .  
  6. ↑ Поллак, Эндрю (29 августа 2014 г.). «Экспериментальный препарат поможет бороться с лихорадкой Эбола, если предложение увеличится, как показывают исследования» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 1 сентября 2014 года .
  7. ^ а б в г д Цю Х, Вонг Дж., Одет Дж. и др. (Октябрь 2014 г.). «Реверсия распространенной болезни, вызванной вирусом Эбола, у нечеловеческих приматов с помощью ZMapp» . Природа . 514 (7520): 47–53. Bibcode : 2014Natur.514 ... 47Q . DOI : 10,1038 / природа13777 . PMC 4214273 . PMID 25171469 .  
  8. ^ Parshley, Лоис (8 августа 2014). «ZMapp: объяснение экспериментального лечения лихорадки Эбола» . Популярная наука .
  9. ^ Даниэль, Фрэн (12 августа 2014 г.). «Препарат от Эболы предоставил двум американцам американский филиал компании Reynolds» . Журнал Уинстон-Салем .
  10. ^ a b «Коктейль от Эболы, разработанный в лабораториях Канады и США» . CBC News. 2014-08-05.
  11. ^ Keller MA, Stiehm ER (октябрь 2000). «Пассивный иммунитет в профилактике и лечении инфекционных заболеваний» . Clin. Microbiol. Ред . 13 (4): 602–14. DOI : 10.1128 / CMR.13.4.602-614.2000 . PMC 88952 . PMID 11023960 .  
  12. ^ «Терапевтический филовирус на основе моноклональных антител, лицензированный Leaf Biopharmaceutical» (PDF) . 15 июля 2014 г.
  13. ^ Дэвидсон Э, Брайан С, Фонг Р. Х. и др. (Ноябрь 2015 г.). «Механизм связывания гликопротеина вируса Эбола с помощью коктейльных антител ZMapp, ZMAb и MB-003» . J. Virol . 89 (21): 10982–92. DOI : 10,1128 / JVI.01490-15 . PMC 4621129 . PMID 26311869 .  
  14. ^ Олингер Г.Г., Петтитт Дж., Ким Д. и др. (Октябрь 2012 г.). «Отсроченное лечение инфекции вируса Эбола моноклональными антителами растительного происхождения обеспечивает защиту макак-резус» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 109 (44): 18030–5. Bibcode : 2012PNAS..10918030O . DOI : 10.1073 / pnas.1213709109 . PMC 3497800 . PMID 23071322 .  
  15. ^ «Вопросы и ответы по экспериментальным методам лечения и вакцинам от Эболы» . Центры по контролю и профилактике заболеваний. 29 августа 2014 г.
  16. ^ Qiu X, Audet J, Wong G и др. (Ноябрь 2013). «Устойчивая защита от заражения вирусом Эбола после лечения инфицированных нечеловеческих приматов ZMAb» . Sci Rep . 3 : 3365. Bibcode : 2013NatSR ... 3E3365Q . DOI : 10.1038 / srep03365 . PMC 3842534 . PMID 24284388 .  
  17. ^ Geisbert TW (август 2014). «Медицинское исследование: терапия лихорадкой Эбола защищает тяжело больных обезьян» . Природа . 514 (7520): 41–43. Bibcode : 2014Natur.514 ... 41G . DOI : 10,1038 / природа13746 . PMC 4469351 . PMID 25171470 .  
  18. ^ «Магнифекция - массовое производство наркотиков в рекордно короткие сроки» . Национальная география. 2008-08-16 . Проверено 11 сентября 2014 года .
  19. ^ Whaley KJ и др. (2014). «Новые продукты на основе антител». Растительные вирусные векторы . Curr Top Microbiol Immunol . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 375 . С. 107–26. DOI : 10.1007 / 82_2012_240 . ISBN 978-3-642-40828-1. PMID  22772797 .
  20. ^ Giritch А, Marillonnet S, Энглер С. и др. (Октябрь 2006 г.). «Быстрая высокопроизводительная экспрессия полноразмерных антител IgG в растениях, коинфицированных неконкурентными вирусными векторами» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (40): 14701–6. DOI : 10.1073 / pnas.0606631103 . PMC 1566189 . PMID 16973752 .  
  21. ^ Тилль, Брайан (9 сентября 2014 г.). «У DARPA есть способ остановить лихорадку Эбола» . Новая Республика .
  22. ^ Шеннон Петтипис для Bloomberg News. 23 октября 2014 г. Чейни в послании «Эпоха событий 11 сентября», возможно, стоит поблагодарить за вакцину против Эболы
  23. ^ Лай, KK Ребекка (2014-10-23). «Лечение лихорадки Эбола: охота за лекарством» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Проверено 15 ноября 2017 . 
  24. ^ «Испания импортирует в США экспериментальное лекарство от Эболы, чтобы лечить священника, эвакуированного из Либерии» . Первое слово Фарма . 11 августа 2014 г.
  25. ^ "США подписывают контракт с производителем ZMapp для ускорения разработки препарата от Эболы". BMJ. BMJ. 2014. DOI : 10.1136 / bmj.g5488 .
  26. ^ «Как мы узнаем, подействовали ли препараты от Эболы?» . Forbes . Проверено 10 сентября 2014 года .
  27. ^ a b Диксон, Робин (6 августа 2014 г.). «Трое ведущих экспертов по Эболе призывают к выпуску экспериментального препарата» . Лос-Анджелес Таймс .
  28. ^ «Обама:« преждевременно »говорить, что США должны дать зеленый свет новому препарату от Эболы» . NBC News. 6 августа 2014 г.
  29. ^ «Партнерство по клиническим исследованиям Либерии и США открывает испытание для тестирования лечения Эболы» . Национальные институты здоровья (NIH) . Проверено 27 февраля 2015 года .
  30. ^ Bixler, Sandra L .; Duplantier, Allen J .; Бавари, Сина (2017). «Открытие лекарств для лечения вируса Эбола» . Современные варианты лечения инфекционных заболеваний . 9 (3): 299–317. DOI : 10.1007 / s40506-017-0130-Z . ISSN 1534-6250 . PMC 5570806 . PMID 28890666 .   
  31. ^ Davey RT, Dodd L, Proschan MA и др. (Октябрь 2016 г.). «Рандомизированное контролируемое испытание ZMapp при заражении вирусом Эбола» . N. Engl. J. Med . 375 (15): 1448–1456. DOI : 10.1056 / NEJMoa1604330 . PMC 5086427 . PMID 27732819 .  
  32. ^ a b «Примечания для протокола: Консультации по контролируемому экстренному использованию незарегистрированных и исследовательских вмешательств при болезни, вызванной вирусом Эбола (БВВЭ)» (PDF) . Всемирная организация здоровья. 17 мая 2018 . Проверено 25 мая 2018 .
  33. ↑ Макнил-младший, Дональд Г. (12 августа 2019 г.). «Лекарство от Эболы? Два новых метода лечения оказались высокоэффективными в Конго» . Нью-Йорк Таймс . Дата обращения 13 августа 2019 .
  34. ^ Молтени, Меган (12 августа 2019). «Эбола теперь излечима. Вот как работают новые методы лечения» . Проводной . Дата обращения 13 августа 2019 .
  35. ^ «FDA одобряет первое лечение вируса Эбола» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 14 октября 2020 . Дата обращения 14 октября 2020 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Мадлен В., Нгуен Т.Х., Оливо А. и др. (Август 2016 г.). «Инфекция, вызванная вирусом Эбола: обзор фармакокинетических и фармакодинамических свойств лекарственных средств, рассматриваемых для тестирования в испытаниях эффективности на людях» . Clin Pharmacokinet . 55 (8): 907–23. DOI : 10.1007 / s40262-015-0364-1 . PMC  5680399 . PMID  26798032 .