В доисторический период через территорию Ирака проходили древнейшие миграции кроманьонцев в сторону Индостана и Восточной Азии. Позднее, около 36 тыс. лет назад, на территории современных Ирака и Ирана появляется барадостская культура верхнего палеолита. Около 18 тыс. лет назад её сменяет зарзийская культура, а в эпоху мезолита, около 9 тыс. лет до н. э., на северо-востоке Ирака появляется шанидар-карим-шахирская культура.
Около 6 тыс. лет до н. э. в центральном Ираке появляется неолитическая культура Хассуна. Почти одновременно с ней существует весьма сходная самаррская культура, которая в конце 5 тыс. до н. э. переходит в убайдскую культуру, распространившуюся далеко за пределы Ирака, на территорию юга Анатолии. Убайдская культура враждовала с халафской культурой (север современной Сирии) и в конце концов поглотила её.
Плодородная область Месопотамии, в долине Тигра и Евфрата, стала местом зарождения нескольких древних цивилизаций, таких как Шумер, Аккад, Вавилония и Ассирия.
Изображения салазок с колёсиками (3000 г. до н. э.) найдены в Месопотамии в шумерском городе Урук. К 2700 году до н. э. там же появляются рисунки повозок. В это же время шумеры начинают хоронить своих царей вместе с колесницами. Эти погребения найдены в Кише, Уре.
В 539 г. до н. э. Кир II Великий разгромил халдеев и включил Месопотамию в состав персидского государства Ахеменидов. Правление Ахменидов продолжалось до распада монархии в результате завоеваний Александра Македонского в период между 334 и 327 годом до н. э. После смерти Александра Македонского Месопотамия вошла в состав государства Селевкидов.
Около 170—138/137 до н. э. Месопотамия вошла в состав Парфянского царства. На небольшой части территории Месопотамии существовала Харакена — древнее царство на берегу Персидского залива, одно из первых арабских государств (до III века н. э.). В 115 г. н. э. Месопотамия была завоёвана Траяном и стала провинцией Римской империи.