Бета-лактамазы - это ферменты ( EC 3.5.2.6 ), продуцируемые бактериями, которые обеспечивают множественную устойчивость к β-лактамным антибиотикам, таким как пенициллины , цефалоспорины , цефамицины и карбапенемы ( эртапенем ), хотя карбапенемы относительно устойчивы к бета-лактамазе. Бета-лактамаза обеспечивает устойчивость к антибиотикам, разрушая структуру антибиотиков . Все эти антибиотики имеют общий элемент в их молекулярной структуре: четырехатомное кольцо, известное как β-лактам . Через гидролизфермент лактамаза разрывает β-лактамное кольцо, деактивируя антибактериальные свойства молекулы.
Бета-лактамаза | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||
Символ | β-лактамазный домен | |||||||||
Pfam | PF00144 | |||||||||
Клан пфам | CL0013 | |||||||||
ИнтерПро | IPR001466 | |||||||||
ПРОФИЛЬ | PS00146 | |||||||||
SCOP2 | 56601 / Scope / SUPFAM | |||||||||
|
β-лактамаза | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
ЕС нет. | 3.5.2.6 | |||||||
№ CAS | 9073-60-3 | |||||||
Базы данных | ||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
BRENDA | BRENDA запись | |||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
MetaCyc | метаболический путь | |||||||
ПРИАМ | профиль | |||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | |||||||
|
Бета-лактамные антибиотики обычно используются для лечения широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Бета-лактамазы, продуцируемые грамотрицательными организмами, обычно секретируются, особенно когда в окружающей среде присутствуют антибиотики. [1]
Состав
Структура β-лактамазы Streptomyces представлена 1BSG .
Пенициллиназа
Пенициллиназу представляет собой тип специфики беты-лактамазы, показывающий специфичность в отношении пенициллинов , снова гидролиза в β-лактамное кольцо. Молекулярные массы различных пенициллиназ имеют тенденцию к кластеризации около 50 килодальтон.
Пенициллиназа была первой идентифицированной β-лактамазой. Впервые он был выделен Абрахамом и Чейном в 1940 году из грамотрицательной кишечной палочки еще до того, как пенициллин стал применяться в клинической практике [2], но продукция пенициллиназы быстро распространилась на бактерии, которые раньше не производили ее или производили ее лишь изредка. Были разработаны устойчивые к пенициллиназе бета-лактамы, такие как метициллин , но в настоящее время широко распространена устойчивость даже к ним.
Устойчивость к грамотрицательным бактериям
Среди грамотрицательных бактерий серьезную озабоченность вызывает появление устойчивости к цефалоспоринам расширенного спектра. Первоначально он появился у ограниченного числа видов бактерий ( E. cloacae , C. freundii , S. marcescens и P. aeruginosa ), которые могли мутировать с гиперпродукцией β-лактамазы хромосомного класса C. Несколько лет спустя резистентность появилась у видов бактерий, не продуцирующих ферменты AmpC естественным образом ( K. pneumoniae , Salmonella spp., P. mirabilis ) из-за продукции ESBL TEM- или SHV-типа (бета-лактамаз расширенного спектра). Характерно, что такое сопротивление включало oxyimino- (например , цефтизоксим , цефотаксим , цефтриаксон и цефтазидим , а также оксиимино-монобактам Aztreonam ), но не 7-альфа-метокси-цефалоспоринов ( цефамицины , другими словами, Cefoxitin и cefotetan ) ; блокируется ингибиторами, такими как клавуланат , сульбактам или тазобактам, и не включает карбапенемы и темоциллин . Хромосомно-опосредованные β-лактамазы AmpC представляют собой новую угрозу, поскольку они придают устойчивость к 7-альфа- метоксицефалоспоринам ( цефамицинам ), таким как цефокситин или цефотетан, но на них не влияют коммерчески доступные ингибиторы β-лактамаз, и могут в штаммах с потеря поринов наружной мембраны, обеспечивающих устойчивость к карбапенемам. [3]
Бета-лактамаза расширенного спектра действия (БЛРС)
Члены этого семейства обычно экспрессируют β-лактамазы (например, ТЕМ-3, ТЕМ-4 и SHV-1), которые придают устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра (расширенного спектра). В середине 1980-х годов эта новая группа ферментов, β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), была обнаружена (впервые обнаружена в 1979 году). [4] Распространенность бактерий, продуцирующих БЛРС, в больницах неотложной помощи постепенно увеличивается. [5] БЛРС представляют собой бета-лактамазы, которые гидролизуют цефалоспорины расширенного спектра с оксиимино-боковой цепью. Эти цефалоспорины включают цефотаксим , цефтриаксон и цефтазидим , а также оксимино-монобактам азтреонам . Таким образом, БЛРС придают множественную резистентность к этим антибиотикам и родственным оксиимино-бета-лактамам. В типичных обстоятельствах они происходят из генов TEM-1, TEM-2 или SHV-1 путем мутаций, которые изменяют конфигурацию аминокислот вокруг активного сайта этих β-лактамаз. Более широкий набор β-лактамных антибиотиков подвержен гидролизу этими ферментами. Недавно было описано все большее количество ESBL, не принадлежащих к линии TEM или SHV. [6] ESBL часто кодируются плазмидами. Плазмиды, ответственные за продукцию ESBL, часто несут гены, кодирующие устойчивость к другим классам лекарств (например, аминогликозидам). Следовательно, варианты антибиотиков при лечении организмов, продуцирующих БЛРС, крайне ограничены. Карбапенемы являются препаратом выбора для лечения серьезных инфекций из-за организмов, продуцирующих БЛРС, однако недавно появились сообщения об изолятах, устойчивых к карбапенему (в первую очередь, устойчивых к эртапенему ). Организмы, продуцирующие БЛРС, могут оказаться чувствительными к некоторым цефалоспоринам расширенного спектра действия . Однако лечение такими антибиотиками было связано с высокой частотой неудач. [ необходима цитата ]
Типы
Бета-лактамазы ТЕМ (класс А)
ТЕМ-1 является наиболее часто встречающейся бета-лактамазой у грамотрицательных бактерий. До 90% устойчивости E. coli к ампициллину происходит из-за продукции ТЕМ-1. [7] Также ответственны за резистентность к ампициллину и пенициллину, которая наблюдается у H.influenzae и N. gonorrhoeae во все большей степени. Хотя бета-лактамазы ТЕМ-типа чаще всего обнаруживаются у E. coli и K. pneumoniae , они также все чаще обнаруживаются у других видов грамотрицательных бактерий. Аминокислотные замены, ответственные за фенотип бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), группируются вокруг активного сайта фермента и изменяют его конфигурацию, обеспечивая доступ к субстратам оксиимино-бета-лактама. Открытие активного сайта для бета-лактамных субстратов также обычно увеличивает чувствительность фермента к ингибиторам бета-лактамаз, таким как клавулановая кислота. Единичные аминокислотные замены в положениях 104, 164, 238 и 240 вызывают фенотип БЛРС, но БЛРС с самым широким спектром обычно имеют более одной аминокислотной замены. На основании различных комбинаций изменений в настоящее время описано 140 ферментов типа ТЕМ. ТЕМ-10, ТЕМ-12 и ТЕМ-26 являются одними из самых распространенных в США. [8] [9] [10] Термин ТЕА происходит от имени афинского пациента (Темониера), от которого изолят был извлечен в 1963 году. [11]
Бета-лактамазы SHV (класс A)
SHV-1 делит 68 процентов своих аминокислот с ТЕМ-1 и имеет аналогичную общую структуру. Бета-лактамаза SHV-1 чаще всего обнаруживается у K. pneumoniae и отвечает за до 20% опосредованной плазмидой резистентности к ампициллину у этого вида. ESBL в этом семействе также имеют аминокислотные изменения вокруг активного сайта, чаще всего в положениях 238, 238 и 240. Известно более 60 разновидностей SHV. ШВ-5 и ШВ-12 - одни из самых распространенных. [8]
Бета-лактамазы CTX-M (класс A)
Эти ферменты были названы из-за их большей активности против цефотаксима, чем другие субстраты оксиимино-бета-лактама (например, цефтазидим , цефтриаксон или цефепим ). Вместо того, чтобы возникать в результате мутации, они представляют собой примеры приобретения плазмид генов бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых на хромосоме видов Kluyvera , группы редко патогенных комменсальных организмов. Эти ферменты не очень тесно связаны с бета-лактамазами TEM или SHV в том смысле, что они показывают только приблизительно 40% идентичности с этими двумя обычно изолированными бета-лактамазами. В настоящее время известно более 80 ферментов CTX-M. Несмотря на свое название, некоторые из них более активны при приеме цефтазидима, чем цефотаксим . В основном они были обнаружены в штаммах серовара Typhimurium Salmonella enterica и E. coli , но также были описаны у других видов Enterobacteriaceae и являются преобладающим типом ESBL в некоторых частях Южной Америки. (Они также встречаются в Восточной Европе) CTX-M-14, CTX-M-3 и CTX-M-2 являются наиболее распространенными. CTX-M-15 в настоящее время (2006 г.) является наиболее распространенным типом кишечной палочки в Великобритании и широко распространен среди населения. [12] Недавно было обнаружено, что бета-лактамаза CTX-M-15 вместе с IS Ecp1 транспонировалась на хромосому Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146. [13]
Бета-лактамазы OXA (класс D)
Бета-лактамазы OXA долгое время считались менее распространенной, но также опосредованной плазмидами разновидностью бета-лактамаз, которая могла гидролизовать оксациллин и родственные антистафилококковые пенициллины. Эти бета-лактамазы отличаются от ферментов ТЕМ и SHV тем, что они принадлежат к молекулярному классу D и функциональной группе 2d. Бета-лактамазы OXA-типа придают устойчивость к ампициллину и цефалотину и характеризуются высокой гидролитической активностью в отношении оксациллина и клоксациллина, а также тем фактом, что они плохо ингибируются клавулановой кислотой . Аминокислотные замены в ферментах OXA также могут давать фенотип БЛРС. В то время как большинство БЛРС было обнаружено у E. coli , K. pneumoniae и других энтеробактерий , БЛРС типа OXA были обнаружены в основном у P. aeruginosa . БЛРС OXA-типа были обнаружены в основном в изолятах Pseudomonas aeruginosa из Турции и Франции. Семейство бета-лактамаз OXA было первоначально создано как фенотипическая, а не генотипическая группа для нескольких бета-лактамаз, которые имели специфический профиль гидролиза. Следовательно, гомология последовательностей среди некоторых членов этого семейства составляет всего 20%. Однако недавние дополнения к этому семейству показывают некоторую степень гомологии с одним или несколькими существующими членами семейства бета-лактамаз OXA. Некоторые придают устойчивость преимущественно к цефтазидиму, но OXA-17 придает большую устойчивость к цефотаксиму и цефепиму, чем к цефтазидиму.
Другие
Другие опосредованные плазмидой ESBL, такие как PER, VEB, GES и бета-лактамазы IBC, описаны, но встречаются редко и обнаруживаются в основном у P. aeruginosa и в ограниченном количестве географических участков. PER-1 в изолятах в Турции, Франции и Италии; ВЭБ-1 и ВЭБ-2 у штаммов из Юго-Восточной Азии; и GES-1, GES-2 и IBC-2 в изолятах из Южной Африки, Франции и Греции. PER-1 также распространен среди видов acinetobacter с множественной устойчивостью в Корее и Турции. Некоторые из этих ферментов также обнаружены в Enterobacteriaceae, тогда как другие необычные ESBL (такие как BES-1, IBC-1, SFO-1 и TLA-1) были обнаружены только у Enterobacteriaceae.
Уход
В то время как организмы, продуцирующие БЛРС, ранее были связаны с больницами и учреждениями, в настоящее время эти организмы все чаще встречаются в обществе. CTX-M-15-позитивные E. coli являются причиной внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Великобритании [12] и, как правило, устойчивы ко всем пероральным β-лактамным антибиотикам, а также к хинолонам и сульфаниламидам . Варианты лечения могут включать нитрофурантоин , фосфомицин , мециллинам и хлорамфеникол . В отчаянии можно также использовать инъекции эртапенема или гентамицина один раз в день .
Устойчивые к ингибиторам β-лактамазы
Хотя резистентные к ингибиторам β-лактамазы не являются БЛРС, их часто обсуждают с БЛРС, поскольку они также являются производными классических ферментов типа ТЕМ или SHV. Эти ферменты сначала получили обозначение IRT для резистентной к ингибитору ТЕМ β-лактамазы; однако впоследствии все они были переименованы в числовые обозначения ТЕА. Существует по крайней мере 19 различных устойчивых к ингибиторам β-лактамаз ТЕА. Устойчивые к ингибиторам β-лактамазы ТЕА были обнаружены в основном в клинических изолятах E. coli , а также в некоторых штаммах K. pneumoniae , Klebsiella oxytoca , P. mirabilis и Citrobacter freundii . Хотя ингибиторы устойчивые варианты TEM устойчивы к ингибированию клавулановой кислоты и сульбактам , показывая тем самым клиническую резистентность к комбинации ингибитора бета-лактам-лактамазы из амоксициллин - клавуланат ( ко-амоксиклав ), тикарциллин - клавуланата ( ко-ticarclav ), и ампициллин / сульбактам , они обычно остаются чувствительными к ингибированию тазобактама и впоследствии комбинация пиперациллина / тазобактама , [ править ] , хотя сопротивление было описано. Это уже не в первую очередь европейская эпидемиология, она часто встречается в северных частях Америки и должна быть проверена на наличие сложных ИМП. [9]
Β-лактамазы AmpC-типа (класс C)
Β-лактамазы типа AmpC обычно выделяют из устойчивых к цефалоспоринам грамотрицательных бактерий с расширенным спектром действия. Β-лактамазы AmpC (также называемые классом C или группой 1) обычно кодируются на хромосоме многих грамотрицательных бактерий, включая виды Citrobacter , Serratia и Enterobacter, экспрессия которых обычно индуцируется ; он также может возникать на Escherichia coli, но обычно не индуцируется, хотя может быть гиперэкспрессирован. Β-лактамазы типа AmpC также могут переноситься на плазмидах. [3] β-лактамазы AmpC, в отличие от БЛРС, гидролизуют цефалоспорины широкого и расширенного спектра (цефамицины, а также оксиимино-β-лактамы), но не ингибируются ингибиторами β-лактамаз, такими как клавулановая кислота . Организмы β-лактамазы AmpC-типа часто клинически сгруппированы по аббревиатуре «SPACE»: Serratia , Pseudomonas или Proteus , Acinetobacter , Citrobacter и Enterobacter .
Карбапенемазы
Как известно, карбапенемы устойчивы к β-лактамазам AmpC и β-лактамазам расширенного спектра действия. Карбапенемазы представляют собой разнообразную группу β-лактамаз, которые активны не только против оксиимино-цефалоспоринов и цефамицинов, но также и против карбапенемов. Азтреонам устойчив к металло-β-лактамазам, но многие продуценты IMP и VIM устойчивы из-за других механизмов. Ранее считалось, что карбапенемазы происходят только из классов A, B и D, но была описана карбапенемаза класса C.
Карбапенемазы типа IMP (металло-β-лактамазы) (класс B)
Плазмидопосредованные карбапенемазы IMP-типа (IMP означает активный на имипенеме), 19 разновидностей которых в настоящее время известны, были установлены в Японии в 1990-х годах как у кишечных грамотрицательных организмов, так и у видов Pseudomonas и Acinetobacter . Ферменты IMP медленно распространились в другие страны Дальнего Востока, были зарегистрированы из Европы в 1997 году и были обнаружены в Канаде и Бразилии.
VIM (Веронская интегрон-кодируемая металло-β-лактамаза) (класс B)
Второе растущее семейство карбапенемаз, семейство VIM, было зарегистрировано в Италии в 1999 году и теперь включает 10 членов, которые имеют широкое географическое распространение в Европе, Южной Америке и на Дальнем Востоке и были обнаружены в Соединенных Штатах. VIM-1 был обнаружен у P. aeruginosa в Италии в 1996 г .; с тех пор ВИМ-2 - теперь преобладающий вариант - неоднократно обнаруживался в Европе и на Дальнем Востоке; VIM-3 и -4 - второстепенные варианты VIM-2 и -1 соответственно. Ферменты VIM встречаются в основном у P. aeruginosa , также у P. putida и, в меньшей степени, у Enterobacteriaceae. [14]
Разнообразие аминокислотных последовательностей составляет до 10% в семействе VIM, 15% в семействе IMP и 70% между VIM и IMP. Тем не менее ферменты обоих семейств схожи. Оба они связаны с интегроном, иногда внутри плазмид. Оба гидролизуют все β-лактамы, кроме монобактамов, и уклоняются от всех ингибиторов β-лактама. Ферменты VIM являются одними из наиболее широко распространенных MBL, о которых сообщается> 40 вариантов VIM. Биохимические и биофизические исследования показали, что варианты VIM имеют лишь небольшие вариации кинетических параметров, но существенные различия в их термической стабильности и профилях ингибирования. [15]
OXA (оксациллиназа) группа β-лактамаз (класс D)
Группа β-лактамаз OXA встречается в основном у видов Acinetobacter и делится на два кластера. OXA-карбапенемазы очень медленно гидролизуют карбапенемы in vitro , и высокие МИК, наблюдаемые для некоторых хозяев Acinetobacter (> 64 мг / л), могут отражать вторичные механизмы. Иногда они усиливаются в клинических изолятах за счет дополнительных механизмов резистентности, таких как непроницаемость или отток. OXA-карбапенемазы также обладают пониженной гидролитической эффективностью по отношению к пенициллинам и цефалоспоринам. [16]
KPC ( карбапенемаза K. pneumoniae ) (класс А)
Некоторые ферменты класса A, наиболее известные из которых являются ферментами KPC, опосредованными плазмидами, также являются эффективными карбапенемазами. Известно десять вариантов, от KPC-2 до KPC-11, и они отличаются одной или двумя аминокислотными заменами (KPC-1 был повторно секвенирован в 2008 году и оказался на 100% гомологичным опубликованным последовательностям KPC-2). KPC-1 был обнаружен в Северной Каролине, KPC-2 в Балтиморе и KPC-3 в Нью-Йорке. Они имеют только 45% гомологии с ферментами SME и NMC / IMI и, в отличие от них, могут кодироваться самотрансмиссивными плазмидами.
По состоянию на февраль 2009 г.[Обновить]карбапенемаза Klebsiella pneumoniae класса A ( KPC ) во всем мире является наиболее распространенной карбапенемазой и впервые была обнаружена в 1996 году в Северной Каролине , США. [17] В публикации 2010 г. указано, что KPC, продуцирующие Enterobacteriaceae, становятся обычным явлением в Соединенных Штатах. [18]
CMY (класс C)
Карбапенемаза первого класса С была описана в 2006 году и была выделена из вирулентного штамма Enterobacter aerogenes . [19] Он находится на плазмиде pYMG-1 и поэтому передается другим бактериальным штаммам. [20]
SME (ферменты Serratia marcescens), IMI (β-лактамаза, гидролизующая IMIpenem), NMC и CcrA
В общем, они не имеют большого клинического значения.
CcrA (CfiA). Его ген встречается ок. 1–3% изолятов B. fragilis , но меньше продуцируют фермент, поскольку экспрессия требует соответствующей миграции инсерционной последовательности. CcrA был известен до того, как был введен имипенем, и производители не показали его дальнейшего увеличения.
NDM-1 (металло-β-лактамаза Нью-Дели) (класс B)
Первоначально описанный в Нью-Дели в 2009 году, этот ген в настоящее время широко распространен у Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae из Индии и Пакистана. По состоянию на середину 2010 года бактерии, несущие NDM-1, были завезены в другие страны (включая США и Великобританию), скорее всего, из-за большого количества туристов, путешествующих по миру, которые, возможно, подхватили штамм из окружающей среды. поскольку штаммы, содержащие ген NDM-1, были обнаружены в образцах окружающей среды в Индии. [21] NDM имеет несколько вариантов, которые имеют разные свойства. [15]
Лечение ESBL / AmpC / карбапенемаз
Общий обзор
Обычно предполагается, что изолят является продуцентом БЛРС, если он демонстрирует in vitro чувствительность к цефалоспоринам второго поколения ( цефокситин , цефотетан ), но устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения и азтреонаму . Более того, следует подозревать эти штаммы, если лечение грамотрицательными инфекциями этими агентами не дает результатов, несмотря на сообщенную чувствительность in vitro . После обнаружения штамма, продуцирующего БЛРС, лаборатория должна сообщить о нем как о «устойчивом» ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму, даже если он проверен (in vitro) как чувствительный. [ необходима цитата ] Сопутствующая устойчивость к аминогликозидам и триметоприму - сульфаметоксазол , а также высокая частота сосуществования устойчивости к фторхинолонам создают проблемы. Ингибиторы бета-лактамазы, такие как клавуланат , сульбактам и тазобактам in vitro, ингибируют большинство БЛРС, но нельзя постоянно полагаться на клиническую эффективность комбинаций ингибиторов бета-лактам / бета-лактамаз для лечения. Цефамицины ( цефокситин и цефотетан ) не гидролизуются большинством БЛРС, но гидролизуются связанной β-лактамазой AmpC-типа. Кроме того, комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз могут быть неэффективными против организмов, продуцирующих β-лактамазу AmpC-типа. Иногда эти штаммы снижают экспрессию белков внешней мембраны, делая их устойчивыми к цефамицинам. Исследования in vivo дали неоднозначные результаты в отношении K. pneumoniae, продуцирующей БЛРС . ( Цефепим , цефалоспорин четвертого поколения, продемонстрировал стабильность in vitro в присутствии многих штаммов ESBL / AmpC.) В настоящее время карбапенемы в целом считаются предпочтительным средством для лечения инфекций, вызванных организмами, продуцирующими ESBL. Карбапенемы устойчивы к опосредованному БЛРС гидролизу и проявляют превосходную активность in vitro против штаммов энтеробактерий, экспрессирующих БЛРС. [ необходима цитата ]
По генам
БЛРС
Штаммы, продуцирующие только БЛРС, чувствительны к цефамицинам и карбапенемам in vitro и практически не проявляют инокулятивного эффекта с этими агентами.
Для организмов, продуцирующих БЛРС TEM и SHV типа, очевидная чувствительность in vitro к цефепиму и пиперациллину / тазобактаму является обычным явлением, но оба препарата проявляют эффект инокулята с пониженной чувствительностью по мере увеличения размера инокулята с 10 5 до 10 7 организмов.
Штаммы с некоторыми CTX-M - типа и окса - типа ESBLs устойчивы к цефепима по тестированию, несмотря на использование стандартного посевного материала .
Устойчивые к ингибиторам β-лактамазы
Хотя ингибиторы устойчивые варианты TEM устойчивы к ингибированию клавулановой кислоты и сульбактам , показывая тем самым клиническую резистентность к бета-лактамным-бета комбинации ингибитора лактамазы из амоксициллина - клавуланата ( Co-амоксиклава ), тикарциллин - клавуланат и ампициллин / сульбактам , они остаются чувствительными к ингибированию тазобактамом и, следовательно, комбинацией пиперациллин / тазобактам .
AmpC
Штаммы, продуцирующие AmpC, обычно устойчивы к оксиимино-бета-лактамам и цефамицинам и чувствительны к карбапенемам ; однако пониженная экспрессия порина может также сделать такой штамм устойчивым к карбапенему.
Карбапенемазы
Штаммы с карбапенемазами IMP-, VIM- и OXA- типа обычно остаются чувствительными. Устойчивость к небета-лактамным антибиотикам является обычным явлением для штаммов, производящих любой из этих ферментов, поэтому альтернативные варианты небета-лактамной терапии необходимо определять путем прямого тестирования чувствительности. Особенно высока устойчивость к фторхинолонам и аминогликозидам .
По видам
Кишечная палочка или клебсиелла
При инфекциях, вызванных бактериями Escherichia coli или Klebsiella , продуцирующими БЛРС , лечение имипенемом или меропенемом было связано с лучшими результатами с точки зрения выживаемости и бактериологического клиренса. Цефепим и пиперациллин / тазобактам оказались менее успешными. Цефтриаксон , цефотаксим и цефтазидим оказывались неэффективными даже чаще, несмотря на чувствительность организма к антибиотику in vitro . В нескольких отчетах документально подтверждена неэффективность терапии цефамицином в результате резистентности из-за потери порина. Некоторые пациенты ответили на терапию аминогликозидами или хинолонами , но при недавнем сравнении ципрофлоксацина и имипенема при бактериемии с участием K. pneumoniae , продуцирующей БЛРС , имипенем дал лучший результат.
Синегнойная палочка
Было проведено несколько клинических исследований для определения оптимальной терапии инфекций, вызванных штаммами Pseudomonas aeruginosa, продуцирующими ESBL .
Использование в качестве лекарственного средства
В 1957 году, на фоне опасений по поводу аллергических реакций на пенициллин-содержащие антибиотики, бета-лактамаза была продана в качестве антидота под торговой маркой нейтрапен. [22] Было высказано предположение, что расщепление пенициллина ферментом лечит аллергическую реакцию. [23] Хотя он не был полезен при остром анафилактическом шоке, он показал положительные результаты в случаях крапивницы и боли в суставах, предположительно вызванной аллергией на пенициллин. [24] [25] Его использование было предложено в педиатрических случаях, когда аллергия на пенициллин была обнаружена при введении вакцины против полиомиелита, в которой пенициллин использовался в качестве консерванта. [26] Однако у некоторых пациентов развилась аллергия на нейтрапен. [27] [28] Олбаните больницы удалили его из фармакологических в 1960 году, только через два года после добавления, ссылаясь на отсутствие использования. [29] Некоторые исследователи продолжали использовать его в экспериментах по изучению устойчивости к пенициллину вплоть до 1972 года. [30] Он был добровольно изъят с американского рынка компанией 3M Pharmaceuticals в 1997 году. [31]
Обнаружение
Ферментативная активность бета-лактамазы может быть обнаружена с помощью нитроцефина , хромогенного субстрата цефалоспорина, который меняет цвет с желтого на красный при гидролизе, опосредованном бета-лактамазой. [32]
Эволюция
Бета-лактамазы - это древние бактериальные ферменты. Бета-лактамазы класса B (металло-бета-лактамазы) делятся на три подкласса: B1, B2 и B3. Предполагается, что подклассы B1 и B2 возникли около миллиарда лет назад, а подкласс B3s возник до расхождения грамположительных и грамотрицательных эубактерий около двух миллиардов лет назад. [33] PNGM-1 (металло-β-лактамаза-1 Папуа-Новой Гвинеи) обладает активностью как металло-β-лактамазы (MBL), так и тРНКазы Z, что позволяет предположить, что PNGM-1 произошел от тРНКазы Z, и что активность B3 MBL у PNGM-1 является беспорядочной активностью, и считается, что MBL подкласса B3 развились благодаря активности PNGM-1. [34]
Остальные три группы представляют собой сериновые ферменты, которые мало гомологичны друг другу. Структурные исследования показали, что группы A и D являются сестринскими таксонами, а группа C разошлась раньше, чем A и D. [35] Эти сериновые ферменты, такие как бета-лактамазы группы B, имеют древнее происхождение и, согласно теории, их эволюция составила около двух миллиардов. много лет назад. [36]
В частности, предполагается, что группа OXA (в классе D) развивалась на хромосомах и перемещалась в плазмиды как минимум в двух разных случаях. [37]
Этимология
«Β» ( бета ) относится к положению азота на втором атоме углерода в кольце. Лактам представляет собой смесь лактона (от латинского lactis , молоко , поскольку молочная кислота была выделена из кислого молока) и амида . Суффикс -аза , обозначающий фермент, происходит от диастазы (от греческого diastasis , «разделение»), первого фермента, открытого в 1833 году Пайеном и Персозом. [38]
Смотрите также
- E. coli, продуцирующая БЛРС
- Нитроцефин
- ингибитор β-лактамаз
Рекомендации
- ↑ Neu HC (июнь 1969). «Влияние расположения бета-лактамазы в Escherichia coli на синергию пенициллина» . Прикладная микробиология . 17 (6): 783–6. DOI : 10,1128 / AEM.17.6.783-786.1969 . PMC 377810 . PMID 4894721 .
- ^ Абрахам Е.П., Цепь E (1940). «Фермент из бактерий, способный разрушить пенициллин». Природа . 46 (3713): 837. Bibcode : 1940Natur.146..837A . DOI : 10.1038 / 146837a0 . S2CID 4070796 .
- ^ а б Филиппон А., Арлет Дж., Якоби Г.А. (январь 2002 г.). «Плазмидно-определяемые бета-лактамазы AmpC-типа» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 46 (1): 1–11. DOI : 10,1128 / AAC.46.1.1-11.2002 . PMC 126993 . PMID 11751104 .
- ^ Сандерс С.К., Сандерс В.Е. (июнь 1979 г.). «Возникновение устойчивости к цефамандолу: возможная роль цефокситин-индуцируемых бета-лактамаз» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 15 (6): 792–7. DOI : 10.1128 / AAC.15.6.792 . PMC 352760 . PMID 314270 .
- ^ Спадафино Дж. Т., Коэн Б., Лю Дж., Ларсон Э (2014). «Временные тенденции и факторы риска для Escherichia coli, продуцирующей бета-лактамазы расширенного спектра действия, у взрослых с катетер-ассоциированными инфекциями мочевыводящих путей» . Устойчивость к противомикробным препаратам и инфекционный контроль . 3 (1): 39. DOI : 10,1186 / s13756-014-0039-у . PMC 4306238 . PMID 25625011 .
- ^ Эмери К.Л., Уэймут, Лос-Анджелес (август 1997 г.). «Обнаружение и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра в медицинском центре третичного уровня» . Журнал клинической микробиологии . 35 (8): 2061–7. DOI : 10.1128 / JCM.35.8.2061-2067.1997 . PMC 229903 . PMID 9230382 .
- ^ Кукси Р., Свенсон Дж., Кларк Н., Гей Е., Торнсберри С. (май 1990 г.). «Паттерны и механизмы устойчивости к бета-лактамам среди изолятов Escherichia coli из больниц в США» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 34 (5): 739–45. DOI : 10.1128 / AAC.34.5.739 . PMC 171683 . PMID 2193616 .
- ^ а б Патерсон Д.Л., Худжер К.М., Худжер А.М., Йейсер Б., Бономо, доктор медицины, Райс Л.Б., Бономо Р.А. (ноябрь 2003 г.). «Бета-лактамазы расширенного спектра в изолятах кровотока Klebsiella pneumoniae из семи стран: преобладание и широкое распространение бета-лактамаз SHV- и CTX-M-типов» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 47 (11): 3554–60. DOI : 10,1128 / AAC.47.11.3554-3560.2003 . PMC 253771 . PMID 14576117 .
- ^ а б Брэдфорд, штат Пенсильвания (октябрь 2001 г.). «Бета-лактамазы с расширенным спектром действия в 21 веке: характеристика, эпидемиология и обнаружение этой важной угрозы устойчивости» . Обзоры клинической микробиологии . 14 (4): 933–51, содержание. DOI : 10.1128 / CMR.14.4.933-951.2001 . PMC 89009 . PMID 11585791 .
- ^ Якоби Г.А., Муньос-Прайс Л.С. (январь 2005 г.). «Новые бета-лактамазы». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (4): 380–91. DOI : 10.1056 / NEJMra041359 . PMID 15673804 .
- ^ Руис, Хоаким (2018). «Этимология: ТЕМ» . Возникающие инфекционные заболевания . 24 (4): 709. DOI : 10,3201 / eid2404.et2404 .
- ^ а б Вудфорд Н., Уорд Э., Кауфманн М.Э. и др. «Молекулярная характеристика изолятов Escherichia coli, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра CTX-M-15 (ESBL) в Соединенном Королевстве» (PDF) . Агентство по охране здоровья. Архивировано из оригинального (PDF) 15 июня 2007 года . Проверено 19 ноября 2006 года .
- ^ Hudson CM, Bent ZW, Meagher RJ, Williams KP (7 июня 2014 г.). «Детерминанты устойчивости и мобильные генетические элементы штамма Klebsiella pneumoniae, кодирующего NDM-1» . PLOS ONE . 9 (6): e99209. Bibcode : 2014PLoSO ... 999209H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0099209 . PMC 4048246 . PMID 24905728 .
- ^ Гейт Д.М., Мохамед З.К., Фарахат М.Г., Абулкасем Шахин В., Мохамед Х.О. (март 2019 г.). «Колонизация кишечной микробиоты Enterobacteriaceae, продуцирующей карбапенемазы, в педиатрических отделениях интенсивной терапии в Каире, Египет». Арабский журнал гастроэнтерологии . 20 (1): 19–22. DOI : 10.1016 / j.ajg.2019.01.002 . PMID 30733176 .
- ^ а б Makena A, Düzgün AÖ, Brem J, McDonough MA, Rydzik AM, Abboud MI, et al. (Декабрь 2015 г.). «Сравнение вариантов Verona Integron-Borne Metallo-β-Lactamase (VIM) выявляет различия в профилях стабильности и ингибирования» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 60 (3): 1377–84. DOI : 10,1128 / AAC.01768-15 . PMC 4775916 . PMID 26666919 .
- ^ Сантильяна Е., Бесейро А., Боу Г., Ромеро А. (март 2007 г.). «Кристаллическая структура карбапенемазы OXA-24 раскрывает понимание механизма гидролиза карбапенема» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (13): 5354–9. Bibcode : 2007PNAS..104.5354S . DOI : 10.1073 / pnas.0607557104 . PMC 1838445 . PMID 17374723 .
- ^ Нордманн П., Кузон Г., Наас Т. (апрель 2009 г.). «Реальная угроза бактерий, продуцирующих карбапенемазу Klebsiella pneumoniae». Ланцет. Инфекционные болезни . 9 (4): 228–36. DOI : 10.1016 / S1473-3099 (09) 70054-4 . PMID 19324295 .
- ^ Кузон Г., Наас Т., Нордманн П. (февраль 2010 г.). «[Карбапенемазы KPC: что поставлено на карту в клинической микробиологии?]». Патология-Биология (на французском языке). 58 (1): 39–45. DOI : 10.1016 / j.patbio.2009.07.026 . PMID 19854586 .
- ^ Ким Дж.Й., Чон Хи, Ан Ю.Дж., Ли Дж.Х., Ким С.Дж., Чон Ш. (Май 2006 г.). «Структурная основа расширенного спектра субстратов CMY-10, плазмиды, кодируемой бета-лактамазой класса C» . Молекулярная микробиология . 60 (4): 907–16. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2006.05146.x . PMID 16677302 . S2CID 44982704 .
- ^ Ли Дж. Х., Чон Хи, Юнг Дж. Х., Пак Дж. С., Ан Дж. Б., Чон Ш. и др. (2004). «Распространение переносимой бета-лактамазы AmpC-типа (CMY-10) в корейской больнице». Устойчивость к микробным препаратам . 10 (3): 224–30. DOI : 10.1089 / mdr.2004.10.224 . PMID 15383166 .
- ^ Уолш Т.Р., Недели J, Ливермор Д.М., Толман М.А. (май 2011 г.). «Распространение NDM-1-положительных бактерий в окружающей среде Нью-Дели и его последствия для здоровья человека: исследование точечной распространенности в окружающей среде». Ланцет. Инфекционные болезни . 11 (5): 355–62. DOI : 10.1016 / S1473-3099 (11) 70059-7 . PMID 21478057 .
- ^ «НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ БОРЬБЫ С ПЕНИЦИЛЛИНОМ; эксперт по антибиотикам обнаружил, что нейтрапен эффективен при побочных эффектах инъекций. ИЗУЧЕННЫЙ РОСТ АЛЛЕРГИИ. Помощник США сообщает об усилении реакции на пенициллин и подобные вещества. Тяжелые реакции - несколько серьезных реакций (опубликовано в 1957 году)» . Нью-Йорк Таймс . 4 октября 1957 г. ISSN 0362-4331 . Проверено 24 декабря 2020 года .
- ^ Хайман, Альберт Л. (7 февраля 1959 г.). «Анафилактический шок после терапии пенициллиназой» . Журнал Американской медицинской ассоциации . 169 (6): 593–4. DOI : 10.1001 / jama.1959.73000230003011a . ISSN 0002-9955 . PMID 13620512 .
- ^ Фридлендер, Сидней (апрель 1959 г.). «Пенициллиназа в лечении аллергических реакций на пенициллин» . Журнал аллергии . 30 (2): 181–187. DOI : 10.1016 / 0021-8707 (59) 90087-5 . PMID 13630649 .
- ^ Педиатрия, Американская академия (1 октября 1958 г.). «Новая концепция лечения пенициллиновых реакций: использование пенициллиназы» . Педиатрия . 22 (4): 658. ISSN 0031-4005 .
- ^ Циммерман, Мюррей К. (9 августа 1958 г.). «Доказанная пенициллиназой аллергия на пенициллин в вакцине против полиомиелита» . Журнал Американской медицинской ассоциации . 167 (15): 1807–1809. DOI : 10,1001 / jama.1958.02990320001001 . ISSN 0002-9955 . PMID 13563181 .
- ^ Вайс, Роберт С .; Крепея, Сеймур Б. (июль 1959 г.). «Развитие чувствительности к пенициллиназе после ее использования в реакции на пенициллин» . Журнал аллергии . 30 (4): 337–341. DOI : 10.1016 / 0021-8707 (59) 90041-3 . PMID 13664435 .
- ^ Судебная власть, Комитет Сената Конгресса США (1961 г.). Антимонопольный закон о фармацевтической промышленности: слушания в Подкомитете по антимонопольному законодательству и монополии Комитета по судебной власти Сената США Восемьдесят седьмого Конгресса, первая [вторая] сессия, в соответствии с S. Res. 52 on S. 1552, законопроект о внесении изменений и дополнений в антимонопольное законодательство в отношении производства и распространения лекарственных средств и для других целей . Типография правительства США.
- ^ Монополия, Комитет Сената Конгресса США по судебному подкомитету по антимонопольному законодательству (1957 г.). Администрируемые цены: продолжение] п.25. Регулируемые цены в фармацевтической промышленности (Антибиотики - Приложение A). 1961. С. 14201-15329 . Типография правительства США.
- ^ Линдстрем, Э. Бёрье; Нордстрем, Курт (февраль 1972 г.). «Автоматизированный метод определения пенициллинов, цефалоспоринов и пенициллиназ» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 1 (2): 100–106. DOI : 10.1128 / aac.1.2.100 . ISSN 0066-4804 . PMC 444176 . PMID 4618452 .
- ^ "Федеральный регистр, том 62, выпуск 229 (пятница, 28 ноября 1997 г.)" . www.govinfo.gov . Проверено 24 декабря 2020 года .
- ^ О'Каллаган СН, Моррис А., Кирби С.М., Шинглер А.Х. (апрель 1972 г.). «Новый метод обнаружения бета-лактамаз с использованием хромогенного цефалоспоринового субстрата» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 1 (4): 283–8. DOI : 10.1128 / AAC.1.4.283 . PMC 444209 . PMID 4208895 .
- ^ Hall BG, Salipante SJ, Barlow M (июль 2004 г.). «Независимое происхождение металло-бета-лактамаз подгруппы Bl + B2 и подгруппы B3». Журнал молекулярной эволюции . 59 (1): 133–41. DOI : 10.1007 / s00239-003-2572-9 . PMID 15383916 . S2CID 30833168 .
- ^ Ли Дж. Х., Такахаши М., Чон Дж. Х., Кан Л. В., Секи М., Пак К. С. и др. (2019). «β-лактамазы: молекулярное и эволюционное исследование» . Новые микробы и инфекции . 8 (1): 1688–1700. DOI : 10.1080 / 22221751.2019.1692638 . PMC 6882493 . PMID 31749408 .
- ^ Холл Б.Г., Барлоу М. (сентябрь 2003 г.). «Филогенез на основе структуры сериновых бета-лактамаз». Журнал молекулярной эволюции . 57 (3): 255–60. DOI : 10.1007 / s00239-003-2473-у . PMID 14629035 . S2CID 187389 .
- ^ Холл Б.Г., Барлоу М. (апрель 2004 г.). «Эволюция сериновых бета-лактамаз: прошлое, настоящее и будущее». Обновления устойчивости к лекарствам . 7 (2): 111–23. DOI : 10.1016 / j.drup.2004.02.003 . PMID 15158767 .
- ^ Барлоу М., Холл Б.Г. (сентябрь 2002 г.). «Филогенетический анализ показывает, что гены бета-лактамаз OXA находятся на плазмидах миллионы лет». Журнал молекулярной эволюции . 55 (3): 314–21. Bibcode : 2002JMolE..55..314B . DOI : 10.1007 / s00239-002-2328-у . PMID 12187384 . S2CID 8679468 .
- ^ «Этимология: β-лактамаза» . Возникающие инфекционные заболевания . 22 (9): 1689–1631. 2016 DOI : 10,3201 / eid2209.ET2209 .
Внешние ссылки
- Онлайн-инструмент для генотипирования ESBL (EGT)
- Онлайн-аминокислотные последовательности для ферментов БЛРС
- бета-лактамазы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)