Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Проект « 1000 геномов» (сокращенно 1KGP ), запущенный в январе 2008 г., представлял собой международное исследовательское усилие по созданию наиболее подробного каталога генетических вариаций человека . Ученые планировали последовательности в геном , по меньшей мере , одной тысячи анонимных участников из числа различных этнических групп в течение следующих трех лет, с использованием недавно разработанные технологий , которые были быстрее и дешевле. В 2010 году проект завершил пилотную фазу, о которой подробно рассказано в публикации в журнале Nature . [1] В 2012 году в журнале Nature было объявлено о секвенировании 1092 геномов.публикация. [2] В 2015 году в двух статьях в « Nature» сообщалось о результатах, завершении проекта и возможностях для будущих исследований. [3] Было выявлено множество редких вариаций, ограниченных близкородственными группами, и проанализировано восемь классов структурных вариаций. [4]

Проект объединяет мультидисциплинарные исследовательские группы из институтов со всего мира, включая Китай , Италию , Японию , Кению , Нигерию , Перу , Соединенное Королевство и США . Каждый из них внесет свой вклад в огромный набор данных о последовательностях и уточненную карту генома человека , которая будет доступна через общедоступные базы данных как для научного сообщества, так и для широкой публики. [2]

Предоставляя обзор всех генетических вариаций человека, консорциум создаст ценный инструмент для всех областей биологической науки, особенно в таких дисциплинах, как генетика , медицина , фармакология , биохимия и биоинформатика . [5]

Изменения в количестве и порядке генов (AD) создают генетическое разнообразие внутри популяций и между ними.

Фон [ править ]

С момента завершения проекта « Геном человека» достижения в области популяционной генетики человека и сравнительной геномики позволили лучше понять природу генетического разнообразия. [6] Однако мы только начинаем понимать, как такие процессы, как случайная выборка гамет , структурные вариации (вставки / делеции ( инделки ), вариации числа копий (CNV), ретроэлементы ), однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и естественные отбор сформировал уровень и характер изменчивости внутри видова также между видами. [7] [8] [9] [10]

Генетическая изменчивость человека [ править ]

Случайная выборка гамет во время полового размножения приводит к генетическому дрейфу - случайным колебаниям популяционной частоты признака - в последующих поколениях и может привести к потере всех вариаций в отсутствие внешнего влияния. Постулируется, что скорость генетического дрейфа обратно пропорциональна размеру популяции и что она может быть ускорена в определенных ситуациях, таких как узкие места , когда размер популяции уменьшается на определенный период времени, и эффект основателя (особи в популяция восходит к небольшому числу основателей). [7]

Анзай и др. продемонстрировали, что инделы составляют 90,4% всех наблюдаемых вариаций в последовательности главного локуса гистосовместимости (MHC) между людьми и шимпанзе . После учета нескольких инделей высокая степень геномного сходства между двумя видами (98,6% идентичности нуклеотидных последовательностей ) снижается до 86,7%. Например, большая делеция в 95 килобаз (т.п.н.) между локусами человеческих генов MICA и MICB приводит к одному гибридному гену MIC шимпанзе , связывающему эту область с видоспецифической обработкой нескольких ретровирусныхинфекции и, как следствие, предрасположенность к различным аутоиммунным заболеваниям . Авторы заключают, что вместо более тонких SNP, индели были движущим механизмом в видообразовании приматов. [8]

Помимо мутаций , SNP и другие структурные варианты, такие как варианты числа копий (CNV), вносят свой вклад в генетическое разнообразие в человеческих популяциях. С помощью микрочипов в коллекции образцов HapMap было идентифицировано почти 1500 вариабельных областей с числом копий, покрывающих около 12% генома и содержащих сотни генов, локусов заболеваний, функциональных элементов и сегментарных дупликаций . Хотя специфическая функция CNVs остается неуловимой, тот факт, что CNVs охватывают большее количество нуклеотидов на геном, чем SNP, подчеркивает важность CNVs в генетическом разнообразии и эволюции. [9]

Изучение вариаций генома человека имеет большой потенциал для выявления генов, которые могут лежать в основе различий в устойчивости к болезням (например, в области MHC ) или метаболизме лекарств . [11]

Естественный отбор [ править ]

Естественный отбор в эволюции признака можно разделить на три класса. Направленный или положительный отбор относится к ситуации, когда определенный аллель имеет большую пригодность, чем другие аллели , что, следовательно, увеличивает его популяционную частоту (например, устойчивость бактерий к антибиотикам ). Напротив, стабилизирующий или отрицательный отбор (также известный как очищающий отбор) снижает частоту или даже удаляет аллели из популяции из-за связанных с ним недостатков по сравнению с другими аллелями. Наконец, существует ряд форм сбалансированного отбора ; они увеличивают генетическую изменчивость внутри вида за счет чрезмерного доминирования ( гетерозиготногоиндивидуумы более приспособлены, чем гомозиготные индивидуумы (например, G6PD , ген, который участвует как в гемолитической анемии, так и в устойчивости к малярии ), или могут пространственно варьироваться в пределах вида, который обитает в разных нишах, таким образом отдавая предпочтение разным аллелям. [12] Некоторые геномные различия могут не влиять на физическую форму. Нейтральная изменчивость, ранее считавшаяся «мусорной» ДНК, не подвергается воздействию естественного отбора, что приводит к более высокой генетической изменчивости на таких участках по сравнению с участками, где вариации действительно влияют на приспособленность. [13]

Не совсем ясно, как естественный отбор сформировал популяционные различия; тем не менее, генетические области-кандидаты в процессе отбора были идентифицированы недавно. [10] Паттерны полиморфизма ДНК могут быть использованы для надежного обнаружения признаков отбора и могут помочь идентифицировать гены, которые могут лежать в основе вариаций устойчивости к болезням или метаболизма лекарств. [12] [13] Barreiro et al. обнаружили доказательства того, что отрицательный отбор уменьшил дифференциацию популяции на уровне изменения аминокислот (особенно в генах, связанных с заболеванием), тогда как положительный отбор обеспечил региональную адаптацию популяций человека за счет увеличения дифференциации популяции в областях генов (в основном несинонимичных иВарианты 5'-нетранслируемой области ). [10]

Считается, что наиболее сложные и менделевские заболевания (за исключением болезней с поздним началом, предполагающих, что пожилые люди больше не влияют на пригодность их потомства) будут влиять на выживание и / или репродуктивную способность, поэтому генетические факторы, лежащие в основе этих заболеваний, должны быть под влиянием естественного отбора. Хотя заболевания, которые сегодня проявились поздно, могли быть детскими болезнями в прошлом, поскольку гены, задерживающие прогрессирование болезни, могли пройти отбор. Болезнь Гоше (мутации в гене GBA ), болезнь Крона (мутация NOD2 ) и семейная гипертрофическая кардиомиопатия (мутации в MYH7 ,TNNT2 , TPM1 и MYBPC3 ) являются примерами негативной селекции. Эти болезненные мутации в основном рецессивны и сегрегируют, как и ожидалось, с низкой частотой, что подтверждает предполагаемый отрицательный отбор. Есть свидетельства того, что генетическая основа диабета 1 типа могла пройти положительный отбор. [14] Сообщалось о нескольких случаях, когда вызывающие заболевание мутации проявлялись с высокой частотой, поддерживаемой сбалансированным отбором. Наиболее ярким примером являются мутациилокуса G6PD, где, если гомозиготныйдефицит фермента G6PDи, как следствие, приводит к гемолитической анемии , но в гетерозиготном состоянии они частично защищают отмалярия . Другие возможные объяснения сегрегации аллелей болезней с умеренной или высокой частотой включают генетический дрейф и недавние изменения в сторону положительного отбора из-за изменений окружающей среды, таких как диета или генетический автостоп . [11]

Полногеномный сравнительный анализ различных популяций человека, а также между видами (например, человек по сравнению с шимпанзе) помогает нам понять взаимосвязь между болезнями и отбором и предоставляет доказательства мутаций в ограниченных генах, которые непропорционально связаны с наследственными фенотипами болезней . Гены, вовлеченные в сложные расстройства, обычно подвергаются менее негативному отбору, чем гены менделевской болезни или гены, не связанные с болезнью. [11]

Описание проекта [ править ]

Цели [ править ]

Есть два вида генетических вариантов, связанных с заболеванием. Первые - это редкие генетические варианты, которые оказывают серьезное влияние преимущественно на простые признаки (например, муковисцидоз , болезнь Хантингтона ). Вторые, более распространенные, генетические варианты обладают слабым эффектом и, как считается, связаны со сложными признаками (например, когнитивными способностями , диабетом , сердечными заболеваниями ). Между этими двумя типами генетических вариантов лежит значительный пробел в знаниях, который призван устранить проект «1000 геномов». [5]

Основная цель этого проекта - создать полный и подробный каталог генетических вариаций человека , который, в свою очередь, может быть использован для ассоциативных исследований, связывающих генетические вариации с болезнями. Таким образом, консорциум стремится обнаружить> 95% вариантов (например, SNP, CNV, indels) с частотами минорных аллелей всего 1% по геному и 0,1-0,5% в областях генов, а также оценить популяцию. частоты, фон гаплотипов и паттерны неравновесия сцепления вариантных аллелей. [15]

Вторичные цели будут включать поддержку лучшего выбора SNP и зондов для платформ генотипирования в будущих исследованиях и улучшение эталонной последовательности человека . Кроме того, заполненная база данных будет полезным инструментом для изучения регионов, находящихся в процессе отбора, изменчивости в нескольких популяциях и понимания основных процессов мутации и рекомбинации . [15]

Наброски [ править ]

Геном человека состоит из приблизительно 3 миллиарда пар оснований ДНК и, по оценкам перевозить около 20000 белковых кодирующих генов . При разработке исследования консорциуму необходимо было решить несколько критических вопросов, касающихся показателей проекта, таких как технологические проблемы, стандарты качества данных и охват последовательности. [15]

В течение следующих трех лет [ необходимы разъяснения ] ученые из Института Сэнгера , BGI Shenzhen и крупномасштабной сети секвенирования Национального института генома человека планируют секвенировать как минимум 1000 геномов человека. Из-за большого количества данных последовательности, которые необходимо сгенерировать и проанализировать, возможно, что со временем могут быть привлечены другие участники. [5]

Ежедневно в течение двухлетней фазы производства будет обрабатываться почти 10 миллиардов баз. Это соответствует более чем двум человеческим геномам каждые 24 часа; новаторский потенциал. Бросая вызов ведущим специалистам в области биоинформатики и статистической генетики, набор данных последовательностей будет включать 6 триллионов оснований ДНК, что в 60 раз больше данных о последовательностях, чем то, что было опубликовано в базах данных ДНК за последние 25 лет. [5]

Для определения окончательного дизайна всего проекта были разработаны три пилотных исследования, которые будут выполнены в течение первого года реализации проекта. Первый пилотный проект предполагает генотипирование 180 человек из 3 основных географических групп при низком охвате (2x). Для второго пилотного исследования геномы двух ядерных семей (обоих родителей и взрослого ребенка) будут секвенированы с глубоким охватом (20x на геном). Третье пилотное исследование включает секвенирование кодирующих областей (экзонов) 1000 генов у 1000 человек с глубоким охватом (20x). [5] [15]

Было подсчитано, что проект, вероятно, будет стоить более 500 миллионов долларов, если будут использоваться стандартные технологии секвенирования ДНК. Поэтому будет применено несколько новых технологий (например, Solexa , 454 , SOLiD ), что снизит ожидаемые затраты до 30-50 млн долларов. Основная поддержка будет предоставлена Институтом Сэнгера Wellcome Trust в Хинкстоне, Англия; Genomics институт Пекин , Шэньчжэнь (BGI Shenzhen), Китай; и NHGRI , часть Национального института здоровья (NIH). [5]

В соответствии с принципами Форт-Лодердейла, заархивированными 28 декабря 2013 г. на Wayback Machine , все данные о последовательности генома (включая вызовы вариантов) находятся в свободном доступе по мере развития проекта и могут быть загружены по ftp с веб-страницы проекта « 1000 геномов» .

Образцы генома человека [ править ]

Расположение популяционных выборок проекта «1000 геномов». [16] Каждый кружок представляет количество последовательностей в финальном выпуске.

Основываясь на общих целях проекта, образцы будут отобраны так, чтобы дать представление о группах населения , в которых проводятся ассоциативные исследования распространенных болезней. Более того, в образцах не обязательно должна быть медицинская информация или информация о фенотипе, поскольку предлагаемый каталог будет основным источником информации о человеческих вариациях. [15]

Для пилотных исследований будут секвенированы образцы генома человека из коллекции HapMap . Будет полезно сосредоточиться на образцах, которые имеют дополнительные данные (такие как последовательность ENCODE , генотипы по всему геному, последовательность фосмидных концов, анализы структурных вариаций и экспрессия генов ), чтобы иметь возможность сравнить результаты с результатами других проектов. [15]

В соответствии с обширными этическими процедурами, Проект «1000 геномов» будет использовать образцы, полученные от добровольных доноров. В исследование будут включены следующие группы населения: йоруба в Ибадане (YRI), Нигерия ; Японский в Токио (JPT); Китайский в Пекине (CHB); Жители Юты, происходящие из Северной и Западной Европы (CEU); Лухья в Вебуе , Кения (LWK); Масаи в Киньяве , Кения (MKK); Тоскани в Италии (TSI); Перуанцы в Лиме ,Перу (PEL); Индейцы гуджарати в Хьюстоне (GIH); Китайский в столичном Денвере (CHD); люди мексиканского происхождения в Лос-Анджелесе (MXL); и люди африканского происхождения на юго-западе Соединенных Штатов (ASW). [5]

Я БЫМесточисленность населенияДеталь
ASW*Африканское происхождение на юго-западе СШАДеталь
ACB*Африканский Карибский бассейн на БарбадосеДеталь
BEBБенгальский в БангладешДеталь
GBRБританцы из Англии и ШотландииДеталь
CDXКитайский Дай в Сишуанбаньна , КитайДеталь
CLMКолумбийский в Медельине , КолумбияДеталь
ESNЭсан в НигерииДеталь
ПЛАВНИКФинский в ФинляндииДеталь
GWDГамбиец в Западном дивизионе - МандинкаДеталь
GIH* Индейцы гуджарати в Хьюстоне , Техас , СШАДеталь
CHBХань китайский в Пекине , КитайДеталь
CHSХань китайский юг , КитайДеталь
СРКИберийское население ИспанииДеталь
ITU*Индийский телугу в ВеликобританииДеталь
JPTЯпонский в Токио , ЯпонияДеталь
KHVКин в Хошимине , ВьетнамДеталь
LWKЛухья в Вебуе , КенияДеталь
MSLMende в Сьерра-ЛеонеДеталь
MXL*Мексиканское происхождение в Лос-Анджелесе, Калифорния, СШАДеталь
PELПеруанский в Лиме , ПеруДеталь
ПолиуретанПуэрториканец в Пуэрто-РикоДеталь
PJLПенджаби в Лахоре , ПакистанДеталь
СТЮ*Шри-ланкийский тамил в ВеликобританииДеталь
TSIТоскани в ИталииДеталь
YRIЙоруба в Ибадане , НигерияДеталь
CEU*Жители Юты северного и западноевропейского происхождения из коллекции CEPHДеталь

* Население, которое было собрано в диаспоре

Встреча сообщества [ править ]

Данные, полученные в рамках проекта «1000 геномов», широко используются генетическим сообществом, что делает первый проект «1000 геномов» одной из самых цитируемых статей в области биологии. [17] Чтобы поддержать это сообщество пользователей, в июле 2012 года в рамках проекта было проведено совещание по анализу сообщества, на котором обсуждались ключевые открытия проекта, их влияние на популяционную генетику и исследования болезней человека, а также резюме других крупномасштабных исследований секвенирования. [18]

Результаты проекта [ править ]

Пилотный этап [ править ]

Пилотный этап состоял из трех проектов:

  • полногеномное секвенирование с низким охватом 179 человек из 4 популяций
  • секвенирование с высоким охватом 2 трио (мать-отец-ребенок)
  • экзон-целевое секвенирование 697 человек из 7 популяций

Было обнаружено, что в среднем каждый человек несет около 250–300 вариантов потери функции в аннотированных генах и 50–100 вариантов, ранее участвовавших в наследственных заболеваниях. Основываясь на двух трио, подсчитано, что частота мутаций зародышевой линии de novo составляет приблизительно 10-8 на основание на поколение. [1]

См. Также [ править ]

  • Проект "Геном человека"
  • Проект HapMap
  • Персональная геномика
  • Группы населения в биомедицине
  • Проект "1000 геномов растений"
  • Список биологических баз данных

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Дурбин, РМ ; Abecasis, GR ; Альтшулер, РМ; Auton, A .; Брукс, Д.Р .; Дурбин, А .; Гиббс, AG; Hurles, FS; Маквин, FM; Donnelly, P .; Egholm, M .; Flicek, P .; Габриэль, SB; Гиббс, РА; Knoppers, BM; Lander, ES; Lehrach, H .; Мардис, ER; Маквин, Джорджия; Никерсон, Д.А.; Peltonen, L .; Шафер, AJ; Шерри, ST; Wang, J .; Уилсон, РК; Гиббс, РА; Deiros, D .; Metzker, M .; Музны, Д .; и другие. (2010). «Карта вариаций генома человека от секвенирования в масштабе популяции» . Природа . 467 (7319): 1061–1073. Bibcode : 2010Natur.467.1061T . DOI : 10,1038 / природа09534 .PMC  3042601 . PMID  20981092 .
  2. ^ а б Маквин, Джорджия; Abecasis, DM; Auton, A .; Брукс, Гар; Депристо, ДР; Дурбин, А .; Handsaker, AG; Kang, P .; Marth, EE; McVean, P .; Габриэль, SB; Гиббс, РА; Зеленый, ED; Hurles, ME; Knoppers, BM; Korbel, JO; Lander, ES; Lee, C .; Lehrach, H .; Мардис, ER; Март, GT; Маквин, Джорджия; Никерсон, Д.А.; Schmidt, JP; Шерри, ST; Wang, J .; Уилсон, РК; Гиббс (главный исследователь), РА; Dinh, H .; и другие. (2012). «Интегрированная карта генетических вариаций из 1092 геномов человека» . Природа . 491 (7422): 56–65. Bibcode : 2012Natur.491 ... 56T . DOI : 10.1038 / nature11632 . ЧВК 3498066 . PMID  23128226 .
  3. ^ Аутон, Адам; и другие. (30 сентября 2015 г.). «Глобальный справочник генетических вариаций человека» . Природа . 526 (7571): 68–74. Bibcode : 2015Natur.526 ... 68T . DOI : 10.1038 / nature15393 . PMC 4750478 . PMID 26432245 .  
  4. ^ «Разнообразие жизни» . Новости природы и комментарии . 2015-09-30 . Проверено 15 октября 2015 .
  5. ^ a b c d e f g Г. Спенсер, Международный консорциум объявляет о проекте «1000 геномов», EMBARGOED (2008) http://www.nih.gov/news/health/jan2008/nhgri-22.htm
  6. Перейти ↑ Nielsen, R. (2010). «Геномика: в поисках редких вариантов человека» . Природа . 467 (7319): 1050–1051. Bibcode : 2010Natur.467.1050N . DOI : 10.1038 / 4671050a . PMID 20981085 . 
  7. ^ a b Дж. К. Лонг, Генетическая изменчивость человека: механизмы и результаты микроэволюции, Американская антропологическая ассоциация (2004)
  8. ^ а б Анзай, Т .; Shiina, T .; Kimura, N .; Янагия, К .; Kohara, S .; Шигенари, А .; Yamagata, T .; Кульски, JK; Нарусэ, ТЗ; Fujimori, Y .; Fukuzumi, Y .; Yamazaki, M .; Таширо, H .; Iwamoto, C .; Umehara, Y .; Иманиши, Т .; Мейер, А .; Ikeo, K .; Gojobori, T .; Bahram, S .; Иноко, Х. (2003). «Сравнительное секвенирование областей MHC класса I человека и шимпанзе показывает, что вставки / делеции являются основным путем к геномной дивергенции» . Труды Национальной академии наук . 100 (13): 7708–7713. Bibcode : 2003PNAS..100.7708A . DOI : 10.1073 / pnas.1230533100 . PMC 164652 . PMID  12799463 .
  9. ^ a b Редон, Р .; Ishikawa, S .; Fitch, КР; Feuk, L .; Perry, GH; Эндрюс, Т. Д.; Fiegler, H .; Шаперо, MH; Карсон, АР; Chen, W .; Чо, ЭК; Dallaire, S .; Freeman, JL; Гонсалес-младший; Гратакос, Миннесота; Huang, J .; Kalaitzopoulos, D .; Komura, D .; Макдональд-младший; Маршалл, CR; Mei, R .; Montgomery, L .; Nishimura, K .; Окамура, К .; Shen, F .; Сомервилль, MJ; Tchinda, J .; Valsesia, A .; Woodwark, C .; Ян Ф. (2006). «Глобальные вариации числа копий в геноме человека» . Природа . 444 (7118): 444–454. Bibcode : 2006Natur.444..444R . DOI : 10,1038 / природа05329 . PMC 2669898 . PMID  17122850 .
  10. ^ a b c Баррейро, LB; Laval, G .; Quach, HLN; Patin, E .; Кинтана-Мурси, LS (2008). «Естественный отбор привел к дифференциации популяций современных людей». Генетика природы . 40 (3): 340–345. DOI : 10.1038 / ng.78 . PMID 18246066 . S2CID 205357396 .  
  11. ^ a b c Nielsen, R .; Hellmann, I .; Hubisz, M .; Bustamante, C .; Кларк, AG (2007). «Недавний и продолжающийся отбор в геноме человека» . Природа Обзоры Генетики . 8 (11): 857–868. DOI : 10.1038 / nrg2187 . PMC 2933187 . PMID 17943193 .  
  12. ^ a b EE Harris et al., Молекулярная подпись отбора, лежащая в основе адаптации человека, Ежегодник физической антропологии 49: 89-130 (2006)
  13. ^ a b Бамшад, М .; Вудинг, СП (2003). «Сигнатуры естественного отбора в геноме человека». Природа Обзоры Генетики . 4 (2): 99–111. DOI : 10.1038 / nrg999 . PMID 12560807 . S2CID 13722452 .  
  14. ^ Корона, E .; Дадли, JT; Бьютт, AJ (2010). Ястребы, Джон (ред.). «Крайние эволюционные диспропорции при положительном отборе по семи комплексным заболеваниям» . PLOS ONE . 5 (8): e12236. Bibcode : 2010PLoSO ... 512236C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0012236 . PMC 2923198 . PMID 20808933 .  
  15. ^ a b c d e f Отчет о встрече: семинар по разработке подробного каталога генетических вариаций человека, (2007) http://www.1000genomes.org/sites/1000genomes.org/files/docs/1000Genomes-MeetingReport.pdf
  16. ^ Олексик Т.К .; Брюхин В; О'Брайен SJ (2015). «Проект« Геном Россия »: устранение крупнейшего упущения на карте генома мира» . Gigascience . 4 : 53. DOI : 10,1186 / s13742-015-0095-0 . PMC 4644275 . PMID 26568821 .  
  17. ^ C. King (2012) Самое горячее исследование 2011 года. Science Watch http://archive.sciencewatch.com/newsletter/2012/201203/hottest_research_2012/
  18. ^ Встреча сообщества по анализу проекта 1000 Genomes http://1000gconference.sph.umich.edu/

Внешние ссылки [ править ]

  • 1000 геномов - глубокий каталог генетических вариаций человека - официальная веб-страница
  • Международный проект HapMap - официальная веб-страница
  • Информация о проекте "Геном человека"