Синдром 3-M или 3M3 - редкое наследственное заболевание, характеризующееся серьезной задержкой роста, дисморфией лица и аномалиями скелета. [1] Название 3-M происходит от инициалов трех исследователей, которые первыми идентифицировали его: Миллера, МакКьюзика и Мальво и сообщили о своих открытиях в медицинской литературе в 1972 году. [2] Мутации в любом из следующих трех гены: куллин 7 , OBSL1 и CCDC8 ответственны за возникновение этого заболевания. [2] Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу [2]и считается очень редким, на сегодняшний день во всем мире выявлено менее 100 случаев. [3] Диагноз основывается на наличии клинических признаков. Генетическое тестирование может подтвердить диагноз и идентифицировать конкретный вовлеченный ген. Лечение направлено на решение проблем роста и скелета и может включать хирургическое удлинение костей, вспомогательные приспособления и физиотерапию. Эндокринолог может помочь с заменой гормона роста и соответствующими обследованиями в период полового созревания. [4] [5]
3-М синдром | |
---|---|
Специальность | Медицинская генетика |
Симптомы
Задержка роста
Люди с синдромом 3-M страдают от серьезной задержки внутриутробного роста из-за задержки роста во время внутриутробного развития, что приводит к низкой массе тела при рождении. Задержка роста продолжается после рождения в детстве и подростковом возрасте, что в конечном итоге приводит к низкому росту. [6] Задержка роста и развитие незрелых костей (задержка роста и задержка созревания костей) обычно продолжаются после рождения (постнатально), что приводит к низкому росту (карликовость) с пропорциональным развитием рук и ног (в отличие от низкого роста с аномально маленькими руками. и ноги). В большинстве случаев младенцы с синдромом 3М необычно маленькие и имеют низкую массу тела при рождении, несмотря на то, что их вынашивают до срока. [7]
Дисморфия лица
У многих пораженных младенцев также есть отличительные аномалии головы и лицевой (черепно-лицевой) области. Многие физические особенности, связанные с заболеванием, являются врожденными . [7] В большинстве случаев преждевременное закрытие фиброзных суставов (сагиттальных швов) между определенными костями (теменными костями) черепа может ограничивать боковой рост черепа, из-за чего он выглядит ненормально длинным и узким, что непропорционально размеру тела. Кроме того, лоб может быть аномально выступающим, а лицо может иметь треугольную форму с гипопластичной средней частью лица и заостренным подбородком. [6] [4] [8] У младенцев с этим заболеванием также могут быть аномально плоские щеки и скулы, большие уши, выступающий рот с широко раскрытыми губами и / или недоразвитые кости верхней челюсти (гипоплазия верхней челюсти). Кроме того, в некоторых случаях зубы могут быть ненормально скученными, особенно по направлению к передней части рта (скученность передних зубов), и в результате верхний результат, верхняя челюсть и нижние зубы могут не совпадать должным образом, они могут быть ненормально толпились вместе. [8]
Скелетные аномалии
Скелетные аномалии отсутствуют при рождении, но развиваются у человека и включают задержку созревания костей, тонкие длинные трубчатые кости и высокие тела позвонков. [9] Гипермобильность суставов и повышенный риск вывиха бедра были представлены у людей. [4] Аномальное искривление позвоночника, кихошолиоз или гиперлордоз , вызывающее боль в спине, также может быть связано с этим заболеванием. [6] [4]
Другие отклонения
Дополнительные физические отклонения включают аномально короткую широкую шею и грудную клетку, квадратные плечи, расклешенные лопатки, необычный изгиб 5-го пальца и выступающие пятки, которые можно увидеть у некоторых детей. [6] [4] [8]
В некоторых случаях сообщалось о нарушении фертильности у мужчин из-за снижения выработки половых гормонов и гипоспадии, когда отверстие уретры находится на нижней стороне полового члена, а не на кончике. Напротив, у женщин с этим заболеванием функция яичников нормальная. [4] [10]
Причины
Синдром 3-M чаще всего вызывается мутацией в гене CUL7, затрагивающей три четверти пораженных лиц, в том числе в якутской популяции, но также может наблюдаться с мутациями в генах OBS1 и CCDC8 с более низкой частотой, около 16 процентов. случаев этого расстройства. [2] Остальные случаи объясняются мутациями в других генах, некоторые из которых не были идентифицированы. [ необходима цитата ]
Это наследственное заболевание, которое может передаваться от родителей к потомству по аутосомно-рецессивному типу. Человек должен получить две копии мутировавшего гена, [9] по одной от каждого родителя, чтобы иметь 3-М синдром. [6] Человек может быть носителем заболевания, если он унаследует только одну мутантную копию гена, но не будет иметь никаких симптомов, связанных с заболеванием. [6]
Механизм
CUL7 мутации
У большинства пациентов с синдромом 3-M были обнаружены мутации CUL7. Ген Cullin 7 содержит инструкции по производству белка Cullin-7. [2] Cullin-7 действует как каркасный белок в комплексе убиквитин-лигазы E3. [9] Роль этого комплекса заключается в том, чтобы пометить поврежденные и избыточные белки в клетке убиквитином . [2] Внутриклеточные и внеклеточные сигналы внутри клетки строго регулируют, когда и какие белки помечены убиквитином. После присоединения к белку убиквитин служит сигнальной молекулой для протеасом , которые затем связываются с убиквинированными белками и разрушают их. [2] Эта убиквитин-протеасомная система действует как система контроля качества клетки, расщепляя нежелательные белки. [2] Кроме того, система регулирует уровень белков, участвующих в критических клеточных действиях, таких как время деления и роста клеток. [2] Мутации в гене CUL7 блокируют способность белка cullin-7 объединять компоненты этого комплекса убиквитин-лигазы E3. [2] Это приводит к нарушению убихинирования и, следовательно, к агрегации поврежденных, неправильно свернутых и избыточных белков. [2] [9] Нарушение процесса деградации белка играет роль в патогенезе пренатальной задержки роста у людей, ключевой особенности синдрома 3-М. [9] Скелетные аномалии, которые присутствуют у людей с этим заболеванием, предполагают, что этот ген может играть роль в процессе эндохондральной оссификации . [9] Предварительные данные свидетельствуют о том, что CUL7 на самом деле участвует в росте и пролиферации хондроцитов . [9]
Мутации OBS1 и CCDC8
О мутациях в генах OBS1 и CCD8 и их функции в росте и развитии известно немного. [11] Однако последствия синдрома 3M предполагают, что оба эти гена кодируют белки, которые играют роль в пути убихинирования CUL7. [1]
Диагностика
В связи с тем, что многие аномалии, связанные с этим заболеванием, являются врожденными, наличия этих клинических признаков при рождении обычно достаточно для постановки диагноза. [8] Диагноз предлагается у детей со следующим: низкая масса тела при рождении, серьезная задержка роста, типичные черты лица и характерные рентгенологические данные. [12]
В некоторых случаях задержка роста и / или другие характерные признаки, указывающие на синдром трех М, могут быть обнаружены до рождения с помощью ультразвукового исследования. В ультразвуковом исследовании плода отраженные звуковые волны используются для создания изображения развивающегося плода. [8]
- Радиографические исследования могут показать скелетные пороки развития, характерные для этого заболевания, однако они могут быть обнаружены только у человека после первых двух лет жизни. [12] Они обычно выявляют длинные кости, которые являются тонкими, высокие тела позвонков, которые со временем укорачиваются, кости малого таза, широкую грудную клетку с тонкими ребрами и замедленный костный возраст у пораженных людей. [12]
Молекулярно-генетическое тестирование может быть выполнено на человеке, чтобы подтвердить диагноз и указать, какой из генов был задействован. [8] Рекомендуемый порядок тестирования трех генов основан на вероятности появления мутации в этом гене: 77,5% для CUL7 , 16% для OBSL1 , и процент неизвестен для CCDC8, потому что это очень редко. [12] Три общих молекулярных метода, используемых для проверки мутаций в конкретном гене, - это анализ делеции / дупликации, анализ целевых вариантов или анализ последовательности всей кодирующей области. [10]
Профилактика
Поскольку синдром 3-M является генетическим заболеванием, нет известных методов предотвращения этого расстройства. [6] Тем не менее, генетическое тестирование будущих родителей и пренатальное тестирование , представляющее собой молекулярный тест, позволяющий выявить любые проблемы со здоровьем плода во время беременности, могут быть доступны для семей с историей этого заболевания для определения риска для плода. в наследовании этого генетического нарушения. [6]
Лечение и прогноз
Лечение синдрома 3-М направлено на конкретные симптомы, представленные у каждого человека. [6] При правильном лечении различных симптомов этого расстройства и наличии у людей нормального психического развития синдром 3-М не является опасным для жизни состоянием, и люди могут вести почти нормальную жизнь с нормальной продолжительностью жизни. [6]
Лечение может включать скоординированные усилия многих специалистов в области здравоохранения, таких как педиатры , ортопеды , стоматологи и / или другие специалисты, в зависимости от симптомов. [6] [8]
- Возможные варианты лечения низкого роста - хирургическое удлинение костей или терапия гормоном роста. [6]
- Ортопедические методы и хирургия могут использоваться для лечения некоторых аномалий скелета. [8]
- Пластическая хирургия также может быть выполнена людям, чтобы помочь исправить определенные черепно-лицевые аномалии. [6]
- Лица с аномалиями зубов могут пройти корректирующие процедуры, такие как скобки или операции на ротовой полости. [8]
Генетическое консультирование принесет пользу пострадавшим и их семьям. Члены семей пострадавших людей также должны проходить регулярные клинические осмотры для выявления любых симптомов и физических характеристик, которые могут быть потенциально связаны с синдромом трех М или гетерозиготностью этого расстройства. Другое лечение синдрома трех М - симптоматическое и поддерживающее. [13]
После постановки диагноза ребенок должен быть осмотрен и контролироваться на предмет роста и полового созревания, а также для рассмотрения возможности терапии гормоном роста (GH). Рекомендуется каждые 6–12 месяцев до достижения окончательной высоты. Адаптивные вспомогательные средства для людей с низким ростом и физиотерапия являются возможными вариантами лечения. [4]
Новорожденным следует пройти ультразвуковое исследование тазобедренного сустава для выявления дисплазии тазобедренного сустава. Детей можно лечить, можно лечить рекомбинантным человеческим гормоном роста (r-hGH). В целом ответ умеренный, однако испытание лечения в течение 1 года может дать разумный ответ. В этом случае прием r-hGH следует продолжать в течение длительного времени. В отдельных случаях использовались более высокие дозы r-hGH. Вопросы фертильности следует обсудить с пациентами мужского пола в конце периода полового созревания и предложить анализ спермы. [4]
Синдром 3-M не лечит жизнь, и прогноз хороший.
Направления исследований
Недавние исследования были сосредоточены на изучении большой серии случаев синдрома 3-M, чтобы позволить ученым получить больше информации о генах, участвующих в развитии этого расстройства. Более подробная информация о механизме, лежащем в основе, может открыть новые возможности для лечения и профилактики генетических заболеваний, таких как синдром 3-М. [ необходима цитата ]
- Одно исследование рассматривает 33 случая синдрома 3М, 23 из которых были идентифицированы как мутации CUL7: 12 - гомозиготные и 11 - гетерозиготные. [9] Это новое исследование показывает генетическую гетерогенность синдрома 3М в отличие от клинической однородности . [9] Дополнительные исследования все еще продолжаются и приведут к пониманию этой новой информации. [9]
- Это исследование дает больше информации о трех генах, участвующих в синдроме 3М, и о том, как они взаимодействуют друг с другом в нормальном развитии. [14] Это привело к открытию, что CUL7, OBS1 и CCDC8 образуют комплекс, который функционирует для поддержания целостности микротрубочек и генома. [14]
- Недавние исследования предполагают, что белки CUL &, OBSL1 и CCDC8 образуют 3M комплекс, который функционирует в поддержании целостности микротрубочек и генома и нормальном развитии. [14]
Рекомендации
- ^ a b Эриксон, Роберт П.; Виншоу-Борис, Энтони Джозеф, ред. (2016). «Синдром 3М». Врожденные ошибки развития Эпштейна: молекулярные основы клинических нарушений морфогенеза (3-е изд.). DOI : 10.1093 / med / 9780199934522.001.0001 . ISBN 9780199934522 - через Oxford Medicine Online.
- ^ Б с д е е г ч я J K «3-М синдром» . Медлайн Плюс . 12 декабря 2017 года.
- ^ Холдер-Эспинасс, Мюриэль; Ирвинг, Мелита; Кормье-Дэр, Валери (2 марта 2011 г.). «Клиническая полезная генная карта для: синдрома 3М» . Европейский журнал генетики человека . 19 (9): 1017. DOI : 10.1038 / ejhg.2011.32 . PMC 3179355 . PMID 21364696 .
- ^ Б с д е е г ч Клейтон П., Мюррей П. (февраль 2014 г.). «Синдром 3М» . Сиротка .
- ^ Ирвинг, Мелита; Холдер-Эспинасс, Мюриэль (25 марта 2002 г.) [Обновлено 7 февраля 2019 г.]. «Синдром трех М» . В Adam, Margaret P .; и другие. (ред.). GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301654 . Проверено 5 ноября 2019 года .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м «Синдром трех М» . DoveMed . 8 ноября 2016 . Проверено 13 декабря 2017 года .
- ^ а б «Детская черепно-лицевая ассоциация» . Детская черепно-лицевая ассоциация . Проверено 5 ноября 2019 года .
- ^ Б с д е е г ч I «Синдром трех М» . База данных редких заболеваний . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 13 декабря 2017 года .
- ^ Б с д е е г ч я J Huber C, Delezoide AL, Guimiot F и др. (2009). «Масштабный поиск мутаций выявил генетическую гетерогенность синдрома 3М» . Европейский журнал генетики человека . 17 (3): 395–400. DOI : 10.1038 / ejhg.2008.200 . PMC 2986175 . PMID 19225462 .
- ^ а б «Синдром трех М 1» . Реестр генетического тестирования . Проверено 7 ноября 2017 года .
- ^ Хансон Д., Мюррей П.Г., Колсон Т., Суд А., Омоканье А., Стратта Е., Сахиния Ф., Боншек С., Уилсон Л.С. (1 декабря 2012 г.). «Мутации в CUL7, OBSL1 и CCDC8 при 3-М синдроме приводят к нарушению передачи сигналов фактора роста» . Журнал молекулярной эндокринологии . 49 (3): 267–275. DOI : 10,1530 / JME-12-0034 . ISSN 0952-5041 . PMID 23018678 .
- ^ a b c d Ирвинг и Холдер-Эспинасс (2002) , Диагноз
- ^ «Убиквитин - обзор» . ScienceDirect . Проверено 13 декабря 2017 года .
- ^ а б в Ян, июнь; Ян, Фэн; Ли, Чжицзюнь; Синнотт, Бекки; Cappell, Kathryn M .; Ю, Яньбао; Мо, Цзинъяо; Дункан, Джозеф А .; Чен, Сиань; Кормье-Дэр, Валери; Уайтхерст, Анжелика В .; Сюн, Юэ (5 июня 2014 г.). «Комплекс 3М поддерживает целостность микротрубочек и генома» . Молекулярная клетка . 54 (5): 791–804. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.03.047 . ISSN 1097-2765 . PMC 4165194 . PMID 24793695 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|