Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Функция белков каркаса [1]

В биологии белки каркаса являются важными регуляторами многих ключевых сигнальных путей . Хотя функции каркасов строго не определены, известно, что они взаимодействуют и / или связываются с множеством участников сигнального пути, связывая их в комплексы . В таких путях они регулируют передачу сигнала и помогают локализовать компоненты пути (организованные в комплексы) в определенных областях клетки, таких как плазматическая мембрана , цитоплазма , ядро , Гольджи , эндосомы и митохондрии .

История [ править ]

Первым обнаруженным сигнальным каркасным белком был белок Ste5 дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Было показано, что три различных домена Ste5 связаны с протеинкиназами Ste11 , Ste7 и Fus3 с образованием мультикиназного комплекса. [2]

Функция [ править ]

Белки каркаса действуют по крайней мере четырьмя способами: связывая сигнальные компоненты, локализуя эти компоненты в определенных областях клетки, регулируя передачу сигналов путем координации положительных и отрицательных сигналов обратной связи и изолируя правильные сигнальные белки от конкурирующих белков. [1]

Компоненты сигнализации привязки [ править ]

Эта конкретная функция считается самой основной функцией каркаса. Скаффолды собирают сигнальные компоненты каскада в комплексы. Эта сборка может быть способна повышать специфичность передачи сигналов путем предотвращения ненужных взаимодействий между белками передачи сигналов и повышать эффективность передачи сигналов за счет увеличения близости и эффективной концентрации компонентов в комплексе каркаса. Типичным примером того, как каркасы повышают специфичность, является каркас, который связывает протеинкиназу и ее субстрат, обеспечивая тем самым специфическое фосфорилирование киназы. Кроме того, некоторые сигнальные белки требуют множественных взаимодействий для активации, и привязка каркаса может быть способна преобразовать эти взаимодействия в одно взаимодействие, которое приводит к множественным модификациям. [3] [4] Каркасы также могут быть каталитическими, поскольку взаимодействие с сигнальными белками может приводить к аллостерическим изменениям этих сигнальных компонентов. [5] Такие изменения могут усиливать или ингибировать активацию этих сигнальных белков. Примером является каркас Ste5 в пути митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ). Предполагается, что Ste5 направляет передачу сигналов спаривания через Fus3 MAPK путем каталитического разблокирования этой конкретной киназы для активации ее MAPKK Ste7. [6]

Локализация сигнальных компонентов в ячейке [ править ]

Каркасы локализуют сигнальную реакцию в определенной области клетки, и этот процесс может быть важным для местного производства сигнальных промежуточных соединений. Конкретным примером этого процесса является каркас, якорные белки A-киназы (AKAP), которые нацелены на циклическую AMP-зависимую протеинкиназу ( PKA ) в различные участки клетки. [7] Эта локализация способна локально регулировать PKA и приводит к локальному фосфорилированию PKA ее субстратов.

Согласование положительных и отрицательных отзывов [ править ]

Многие гипотезы о том, как каркасы координируют положительную и отрицательную обратную связь, исходят от инженерных каркасов и математического моделирования. В сигнальных каскадах трех киназ каркасы связывают все три киназы, повышая специфичность киназы и ограничивая амплификацию сигнала за счет ограничения фосфорилирования киназы только одной нижерасположенной мишенью. [3] [8] [9] Эти способности могут быть связаны со стабильностью взаимодействия между каркасом и киназами, базальной активностью фосфатазы в клетке, расположением каркаса и уровнями экспрессии сигнальных компонентов. [3] [8]

Изоляция правильных сигнальных белков от инактивации [ править ]

Сигнальные пути часто инактивируются ферментами, которые меняют состояние активации и / или вызывают деградацию сигнальных компонентов. Были предложены каркасы для защиты активированных сигнальных молекул от инактивации и / или деградации. Математическое моделирование показало, что киназы в каскаде без каркасов имеют более высокую вероятность дефосфорилирования фосфатазами еще до того, как они смогут фосфорилировать нижестоящие мишени. [8] Кроме того, было показано, что каркасы изолируют киназы от субстратных и АТФ-конкурентных ингибиторов. [10]

Резюме каркасного белка [ править ]

Белки каркасаПутьВозможные функцииОписание
KSRMAPKСборка и локализация пути RAS-ERKОдним из наиболее изученных сигнальных путей в биологии является путь RAS-ERK, в котором G-белок RAS активирует MAPKKK RAF , который активирует MAPKK MEK1 (киназу 1 MAPK / ERK), которая затем активирует MAPK ERK . Было идентифицировано несколько каркасных белков, которые участвуют в этом пути и других подобных путях MAPK. Одним из таких каркасных белков является KSR, который является наиболее вероятным эквивалентом хорошо изученного дрожжевого каркасного белка Ste5 MAPK. [11] Он является положительным регулятором пути и связывает многие белки этого пути, включая все три киназы в каскаде. [6] Было показано, что KSR локализуется на плазматической мембране во время активации клетки, тем самым играя роль в сборке компонентов пути ERK и в локализации активированной ERK на плазматической мембране. [12]
MEKK1MAPKСборка и локализация сигнаносомы рецептора смертиДругие каркасные белки включают B-клеточную лимфому 10 ( BCL-10 ) и MEK-киназу 1 ( MEKK1 ), которые играют роль в пути N-концевой киназы JUN ( JNK ).
BCL-10MAPKСборка и специфика JNK
AKAPПути PKAКоординация фосфорилирования PKA по нижестоящим мишенямЭто семейство белков связано только структурно по своей способности связывать регуляторную субъединицу PKA, но в остальном может связывать очень разнообразный набор ферментов и субстратов.
АХНАК-1Сигнализация кальцияСборка и локализация кальциевых каналовПередача сигналов кальция необходима для правильного функционирования иммунных клеток. Недавние исследования показали, что каркасный белок, AHNAK1, важен для эффективной передачи сигналов кальция и активации NFAT в Т-клетках благодаря своей способности правильно локализовать кальциевые каналы на плазматической мембране [14]. В неиммунных клетках также было показано, что AHNAK1 связывает кальциевые каналы с фосфолипазой Cγ ( PLC-γ ) и PKC . [1] Кальций-связывающие белки часто подавляют большую часть поступающего кальция, поэтому связывание этих кальциевых эффекторов может быть особенно важно, когда сигналы индуцируются слабым притоком кальция.
ГОМЕРСигнализация кальцияПодавление активации NFATДругой пример белка каркаса, который модулирует передачу сигналов кальция, - это белки семейства HOMER. Было показано, что белки HOMER конкурируют с кальциневрином за связывание с N-концом NFAT в активированных Т-клетках. [13] Благодаря этой конкуренции белки HOMER способны снижать активацию NFAT, что также снижает выработку цитокина IL-2 . [13] Напротив, было показано, что белки HOMER положительно регулируют передачу сигналов кальция в нейронах, связывая рецептор глутамата с рецепторами трифосфата в эндоплазматическом ретикулуме. [14]
ПеллиноВрожденная иммунная сигнализацияСборка сигнаносомы TLRСуществуют доказательства того, что белки пеллино функционируют как каркасные белки в важном сигнальном пути врожденного иммунитета, пути Toll-подобных рецепторов ( TLR ). Во многом функция Пеллино является спекуляцией; однако белки Pellino могут связываться с IRAK1, TRAF6 и TAK1 после активации IL-1R, указывая на то, что они могут собирать и локализовать компоненты пути TLR рядом с его рецептором. [15] [16]
NLRPВрожденная иммунная сигнализацияСборка инфламмасомыСемейство NLR - это высококонсервативное и большое семейство рецепторов, участвующих в врожденном иммунитете. Семейство рецепторов NLRP (семейство NLR, содержащие пириновый домен) функционируют как каркасы, собирая инфламмасому, комплекс, который приводит к секреции провоспалительных цитокинов, таких как IL-18 и IL-1β. [17]
DLG1Передача сигналов рецептора Т-клетокСборка и локализация сигнальных молекул TCR, активация p38DLG1 высоко консервативен в иммунных клетках и важен для активации Т-клеток на периферии. Он задействуется в иммунологическом синапсе и связывает ζ-цепь Т-клеточного рецептора ( TCR ) с CBL, WASP, p38, LCK, VAV1 и ZAP70. [18] [19] [20] [21] Эти данные предполагают, что DLG1 играет роль в связывании сигнального аппарата TCR с регуляторами цитоскелета, а также предполагает роль в альтернативной активации пути p38. Однако неясно, регулирует ли DLG1 положительно или отрицательно активацию Т-клеток.
СпинофилинПередача сигналов дендритными клеткамиСборка иммунологических синаптических белков DCСпинофилин участвует в функции дендритных клеток, в частности, в образовании иммунологических синапсов. Спинофилин рекрутируется в синапс после контакта дендритных клеток с Т-клетками. Этот набор кажется важным, потому что без спинофилина дендритные клетки не могут активировать Т-клетки in vitro или in vivo . [22] Как спинофилин способствует презентации антигена в этом случае, до сих пор неизвестно, хотя возможно, что спинофилин регулирует продолжительность контакта клетки в синапсе или регулирует рециркуляцию костимулирующих молекул в клетке, таких как молекулы MHC. [1]
Регуляторный белок гриппа растений [23]Координация отрицательной обратной связи при биосинтезе протохлорофиллида .Сборка и локализация пути, который включает синтез высокотоксичного протохлорофиллида , предшественника хлорофилла .Синтез протохлорофиллида необходимо строго регулировать, поскольку для его превращения в хлорофилл требуется свет. Регуляторный белок FLU расположен в тилакоидной мембране и содержит только несколько сайтов белок-белкового взаимодействия без каталитической активности. Мутанты, лишенные этого белка, накапливают протохлорофиллид в темноте. Партнеры по взаимодействию неизвестны. В процессе эволюции белок претерпел упрощение.

Белок Хантингтин [ править ]

Белок Хантингтин совместно локализуется с белком репарации ATM на участках повреждения ДНК . [24] Хантингтин представляет собой каркасный белок в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM. [24] Пациенты с болезнью Хантингтона с аберрантным белком хантингтина испытывают дефицит в восстановлении окислительного повреждения ДНК . Окислительное повреждение ДНК, по-видимому, лежит в основе патогенеза болезни Хантингтона . [25] Болезнь Хантингтона, вероятно, вызвана дисфункцией мутантного каркасного белка хантингтина при репарации ДНК, что приводит к увеличению окислительного повреждения ДНК в метаболически активных клетках. [24]

Другое использование термина "каркасный белок" [ править ]

В некоторых других случаях в биологии (не обязательно в отношении передачи сигналов клеток) термин «каркасный белок» используется в более широком смысле, когда белок связывает несколько вещей вместе для любых целей.

В сворачивании хромосом
Хромосомный каркас играет важную роль в удерживании хроматина в компактной хромосоме . Хромосомный каркас состоит из белков, включая конденсин , топоизомеразу IIα и член 4 семейства кинезинов (KIF4) [26]. Составляющие хромосомные каркасы белки также называются каркасными белками.
В ферментативной реакции
Большие многофункциональные ферменты, которые выполняют серию или цепочку реакций общим путем, иногда называемые каркасными белками. [27], такие как пируватдегидрогеназа.
В формировании формы молекулы
Фермент или структурный белок, который удерживает несколько молекул вместе, чтобы удерживать их в правильном пространственном расположении, например, каркасные белки кластера серы железа. [28] [29]
Строительные леса
В цитоскелете и ECM молекулы обеспечивают механический каркас. Например, коллаген 4-го типа [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Шоу, Андрей С .; Филберт, Эрин Л. (январь 2009 г.). «Белки каркаса и передача сигналов иммунных клеток». Обзоры природы Иммунология . 9 (1): 47–56. DOI : 10.1038 / nri2473 . PMID  19104498 . S2CID  13443447 .
  2. ^ Чой, Кан-Йелл; Саттерберг, Бретт; Лайонс, Дэвид М .; Элион, Элейн А. (август 1994 г.). «Ste5 связывает несколько протеинкиназ в каскаде MAP-киназ, необходимых для спаривания у S. cerevisiae ». Cell . 78 (3): 499–512. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90427-8 . PMID 8062390 . S2CID 20541545 .  
  3. ^ a b c Левченко, Андре; Брук, Иошуа; Штернберг, Пол В. (23 мая 2000 г.). «Белки каркаса могут двухфазно влиять на уровни передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы и снижать ее пороговые свойства» . Труды Национальной академии наук . 97 (11): 5818–5823. Bibcode : 2000PNAS ... 97.5818L . DOI : 10.1073 / pnas.97.11.5818 . PMC 18517 . PMID 10823939 .  
  4. ↑ Феррелл, Джеймс Э. (3 октября 2000 г.). «Что на самом деле делают белки каркаса?». Научная сигнализация . 2000 (52): pe1. DOI : 10.1126 / stke.522000pe1 . S2CID 219192522 . 
  5. ^ Burack, W Ричард; Шоу, Андрей С (апрель 2000). «Передача сигнала: подвешивание на эшафоте». Текущее мнение в клеточной биологии . 12 (2): 211–216. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (99) 00078-2 . PMID 10712921 . 
  6. ^ a b Хорошо, Мэтью; Тан, Грейс; Синглтон, Джули; Ременьи, Аттила; Лим, Венделл А. (март 2009 г.). «Каркас Ste5 направляет передачу сигналов спаривания путем каталитической разблокировки киназы Fus3 MAP для активации» . Cell . 136 (6): 1085–1097. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.01.049 . PMC 2777755 . PMID 19303851 .  
  7. ^ Вонг, Вэй; Скотт, Джон Д. (декабрь 2004 г.). «Сигнальные комплексы АКАП: фокусы в пространстве и времени». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 5 (12): 959–970. DOI : 10.1038 / nrm1527 . PMID 15573134 . S2CID 15268680 .  
  8. ^ a b c Locasale, Джейсон В .; Шоу, Андрей С .; Чакраборти, Аруп К. (14 августа 2007 г.). «Белки каркаса наделяют каскады протеинкиназ разнообразными регуляторными свойствами» . Труды Национальной академии наук . 104 (33): 13307–13312. Bibcode : 2007PNAS..10413307L . DOI : 10.1073 / pnas.0706311104 . PMID 17686969 . S2CID 8907943 .  
  9. ^ Ухлик, Марк Т; Абелл, Эми Н.; Куэвас, Брюс Д; Накамура, Казухиро; Джонсон, Гэри Л. (1 декабря 2004 г.). «Электросхемы регулирования МАПК по МЕКК1, 2 и 3». Биохимия и клеточная биология . 82 (6): 658–663. DOI : 10.1139 / o04-114 . PMID 15674433 . 
  10. ^ Гринвальд, Эрик С .; Редден, Джон М .; Додж-Кафка, Кимберли Л .; Соцерман, Джеффри Дж. (24 января 2014 г.). «Переключение состояния каркаса усиливает, ускоряет и изолирует передачу сигналов протеинкиназы C» . Журнал биологической химии . 289 (4): 2353–2360. DOI : 10.1074 / jbc.M113.497941 . PMC 3900978 . PMID 24302730 .  
  11. ^ Clapéron, A .; Терриен, М. (май 2007 г.). «KSR и CNK: два каркаса, регулирующие RAS-опосредованную активацию RAF» . Онкоген . 26 (22): 3143–3158. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210408 . PMID 17496912 . S2CID 31061333 .  
  12. ^ Мюллер, Юрген; Ори, Стефан; Коупленд, Терри; Пивница-Вормс, Хелен; Моррисон, Дебора К. (ноябрь 2001 г.). «C-TAK1 регулирует передачу сигналов Ras путем фосфорилирования каркаса MAPK, KSR1». Молекулярная клетка . 8 (5): 983–993. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00383-5 . PMID 11741534 . 
  13. ^ a b Huang, Guo N .; Хусо, Дэвид Л .; Буяен, Самуэль; Ту, Цзяньчэнь; McCorkell, Kelly A .; Мэй, Майкл Дж .; Чжу, Юйвэнь; Лутц, Майкл; Коллинз, Сэмюэл; Дехофф, Марлин; Канг, Шин; Уортенби, Кэтрин; Пауэлл, Джонатан; Лихи, Дэниел; Уорли, Пол Ф. (25 января 2008 г.). «Связывание NFAT и регуляция активации Т-клеток цитоплазматическими белками Homer» . Наука . 319 (5862): 476–481. Bibcode : 2008Sci ... 319..476H . DOI : 10.1126 / science.1151227 . PMC 3602998 . PMID 18218901 .  
  14. ^ Сяо, Бо; Ченг Ту, Цзянь; Уорли, Пол Ф (июнь 2000 г.). «Гомер: связь между нервной активностью и функцией рецептора глутамата». Текущее мнение в нейробиологии . 10 (3): 370–374. DOI : 10.1016 / S0959-4388 (00) 00087-8 . PMID 10851183 . S2CID 8699597 .  
  15. ^ Цзян, Чжэнфань; Джонсон, Х. Ян; Не, Хуэйцин; Цинь, Цзиньчжун; Bird, Timothy A .; Ли, Сяося (28 марта 2003 г.). «Пеллино 1 необходим для передачи сигналов, опосредованной интерлейкином-1 (IL-1), благодаря его взаимодействию с комплексом киназы 4, ассоциированной с рецептором IL-1 (IRAK4) -IRAK-рецептор фактора некроза опухоли, фактора 6 (TRAF6)» . Журнал биологической химии . 278 (13): 10952–10956. DOI : 10.1074 / jbc.M212112200 . PMID 12496252 . S2CID 10165785 .  
  16. ^ Ю, Кан-Ёль; Квон, Хён-Джу; Норман, Дэвид AM; Виг, Ева; Goebl, Mark G .; Харрингтон, Морин А. (15 октября 2002 г.). «Передний край: мышь Pellino-2 модулирует передачу сигналов IL-1 и липополисахаридов» . Журнал иммунологии . 169 (8): 4075–4078. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.8.4075 . PMID 12370331 . S2CID 25317655 .  
  17. ^ Петрилли, Вирджиния; Достерт, Кэтрин; Муруве, Даниэль А; Цхопп, Юрг (декабрь 2007 г.). «Инфламмасома: комплекс чувствительности к опасности, запускающий врожденный иммунитет». Текущее мнение в иммунологии . 19 (6): 615–622. DOI : 10.1016 / j.coi.2007.09.002 . PMID 17977705 . 
  18. ^ Ксавье, Рамник; Рабизаде, Шахруз; Исигуро, Кадзухиро; Андре, Нико; Ортис, Дж. Бернабе; Вахтель, Хизер; Моррис, Дэвид Дж .; Лопес-Иласака, Марко; Шоу, Альберт С .; Сват, Войцех; Сид, Брайан (19 июля 2004 г.). «Диски большие (Dlg1) комплексы в активации лимфоцитов» . Журнал клеточной биологии . 166 (2): 173–178. DOI : 10,1083 / jcb.200309044 . PMC 2172307 . PMID 15263016 .  
  19. ^ Ханада, Тошихико; Линь, Луньхуэй; Чанди, К. Джордж; О, С. Стивен; Чишти, Атар Х. (24 октября 1997 г.). "Человеческий гомолог дисков дрозофилы, супрессор большой опухоли связывается с p56 lck тирозинкиназой и калиевым каналом Kv1.3 шейкерного типа в Т-лимфоцитах" . Журнал биологической химии . 272 (43): 26899–26904. DOI : 10.1074 / jbc.272.43.26899 . PMID 9341123 . S2CID 23446334 .  
  20. ^ Round, июнь L .; Хамфрис, Лиза А .; Томасян, Тамар; Миттельштадт, Пол; Чжан, Мин; Мичели, М. Кэрри (февраль 2007 г.). «Каркасный белок Dlgh1 координирует активацию альтернативной киназы p38, направляя сигналы Т-клеточного рецептора к NFAT, но не к факторам транскрипции NF-κB». Иммунология природы . 8 (2): 154–161. DOI : 10.1038 / ni1422 . PMID 17187070 . S2CID 11906543 .  
  21. ^ Round, июнь L .; Томасян, Тамар; Чжан, Мин; Патель, Виреш; Schoenberger, Stephen P .; Мичели, М. Кэрри (7 февраля 2005 г.). «Dlgh1 координирует полимеризацию актина, синаптический Т-клеточный рецептор и агрегацию липидного рафта, а также эффекторную функцию Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 201 (3): 419–430. DOI : 10,1084 / jem.20041428 . PMC 2213022 . PMID 15699074 .  
  22. ^ Блум, Она; Unternaehrer, Julia J .; Цзян, Аймин; Шин, Чон-Сук; Деламар, Лелия; Аллен, Патрик; Меллман, Ира (21 апреля 2008 г.). «Спинофилин участвует в передаче информации в иммунологических синапсах» . Журнал клеточной биологии . 181 (2): 203–211. DOI : 10,1083 / jcb.200711149 . PMID 18411312 . S2CID 1717736 .  
  23. ^ Meskauskiene, Rasa; Натер, Мена; Гуслинги, Дэвид; Кесслер, Феликс; Лагерь, Рул-оп-ден; Апель, Клаус (23 октября 2001 г.). «Грипп: негативный регулятор биосинтеза хлорофилла в Arabidopsis thaliana» . Труды Национальной академии наук . 98 (22): 12826–12831. Bibcode : 2001PNAS ... 9812826M . DOI : 10.1073 / pnas.221252798 . PMC 60138 . PMID 11606728 .  
  24. ^ a b c Майури, Тамара; Мокл, Эндрю Дж .; Hung, Claudia L .; Ся, Цзяньжун; ван Рун-Мом, Виллек М.С. Труант, Рэй (25 декабря 2016 г.). «Хантингтин представляет собой каркасный белок в комплексе ответа на окислительное повреждение ДНК ATM» . Молекулярная генетика человека . 26 (2): 395–406. DOI : 10,1093 / HMG / ddw395 . PMID 28017939 . 
  25. ^ Аяла-Пенья, Sylvette (сентябрь 2013). «Роль окислительного повреждения ДНК в митохондриальной дисфункции и патогенезе болезни Хантингтона» . Свободная радикальная биология и медицина . 62 : 102–110. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2013.04.017 . PMC 3722255 . PMID 23602907 .  
  26. ^ Пунперм, Равин; Таката, Хидеаки; Хамано, Тору; Мацуда, Ацуши; Учияма, Сусуму; Хираока, Ясуши; Фукуи, Киити (1 июля 2015 г.). «Хромосомный каркас представляет собой двухцепочечную сборку белков каркаса» . Научные отчеты . 5 (1): 11916. Bibcode : 2015NatSR ... 511916P . DOI : 10.1038 / srep11916 . PMC 4487240 . PMID 26132639 .  
  27. ^ молекулярная клеточная биология Лодиш [ полная ссылка ]
  28. ↑ Аяла-Кастро, Карла; Шайни, Авниш; Ауттен, Ф. Уэйн (2008). "Пути сборки кластера Fe-S в бактериях" . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 72 (1): 110–125. DOI : 10.1128 / MMBR.00034-07 . PMC 2268281 . PMID 18322036 .  
  29. ^ Адровер, Микель; Хоуз, Барри Д.; Яннуцци, Клара; Смулевич, Джульетта; Пасторе, Анналиса (1 июня 2015 г.). «Анатомия железо-серного кластерного каркасного белка: понимание детерминант кластерной стабильности [2Fe – 2S] на IscU» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1853 (6): 1448–1456. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2014.10.023 . PMID 25447544 . 
  30. ^ Молекулярная клеточная биология Lodish et al. издание 5 [ необходима страница ]