Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с убихинолом .
Семья убиквитинов
Убиквитин cartoon-2-.png
Схема убиквитина . Семь лизиновых боковых цепей показаны желтым / оранжевым цветом.
Идентификаторы
Символубиквитин
PfamPF00240
ИнтерПроIPR000626
PROSITEPDOC00271
SCOP21aar / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Убиквитин - это небольшой (8,6 кДа ) белок с неизвестной функцией, обнаруживаемый в большинстве тканей эукариотических организмов, т. Е. Он встречается повсеместно . Он был открыт в 1975 году [1] Гидеоном Гольдштейном и далее охарактеризован в конце 1970-х и 1980-х годах. [2] Четыре гена в геноме человека кодируют убиквитин: UBB , UBC , UBA52 и RPS27A . [3]

Добавление убиквитина к белку-субстрату называется убиквитилированием (или, альтернативно, убиквитинилированием или убиквитинилированием ). Убиквитилирование влияет на белки по-разному: оно может пометить их для деградации через протеасомы , изменить их клеточное местоположение , повлиять на их активность и способствовать или предотвратить взаимодействия белков . [4] [5] [6] Убиквитилирование включает три основных этапа: активация, конъюгация и лигирование, выполняемые убиквитин-активирующими ферментами (E1s), убиквитин-конъюгированными ферментами (E2s) и убиквитинлигазами.(E3s) соответственно. Результатом этого последовательного каскада является связывание убиквитина с остатками лизина на белковом субстрате через изопептидную связь , остатки цистеина через тиоэфирную связь , остатки серина и треонина через сложноэфирную связь или аминогруппу N-конца белка через пептидная связь . [7] [8] [9]

Модификации белка могут быть либо отдельным белком убиквитина (моноубиквитилирование), либо цепочкой убиквитина (полиубиквитилирование). Вторичные молекулы убиквитина всегда связаны с одним из семи остатков лизина или N-концевым метионином предыдущей молекулы убиквитина. Эти «связывающие» остатки представлены буквами «K» или «M» ( однобуквенное обозначение аминокислот лизина и метионина, соответственно) и числом, относящимся к его положению в молекуле убиквитина, как в K48, K29 или M1. . Первая молекула убиквитина ковалентно связана через свой С-конец.карбоксилатную группу к конкретному лизину, цистеину, серину, треонину или N-концу целевого белка. Полиубиквитилирование происходит, когда С-конец другого убиквитина связан с одним из семи остатков лизина или первым метионином на ранее добавленной молекуле убиквитина, образуя цепь. Этот процесс повторяется несколько раз, что приводит к добавлению нескольких убиквитинов. Только полиубиквитилирование определенных лизинов, в основном K48 и K29, связано с деградацией протеасомой (называемой «молекулярным поцелуем смерти»), тогда как другие полиубиквитилирование (например, K63, K11, K6 и M1) и моноубиквитилирование могут регулировать процессы, такие как эндоцитозный трафик , воспаление , трансляция и восстановление ДНК. [10]

Открытие того, что убиквитиновые цепи нацелены на белки протеасомы, которая разлагает и перерабатывает белки, было удостоено Нобелевской премии по химии в 2004 году. [8] [11] [12]

Идентификация [ править ]

Поверхностное представление убиквитина.

Убиквитин (первоначально вездесущий иммунопоэтический полипептид ) был впервые идентифицирован в 1975 г. [1] как белок 8,6 кДа неизвестной функции, экспрессируемый во всех эукариотических клетках. Основные функции убиквитина и компоненты Ubiquitylation пути были выяснены в начале 1980 - х годов в Технион по Чехановер , Гершко и Ирвин Роуз , для которых Нобелевская премия по химии была присуждена в 2004 году [11]

Система убиквитилирования первоначально была охарактеризована как АТФ- зависимая протеолитическая система, присутствующая в клеточных экстрактах. Термостойкий полипептид , присутствующий в этих экстрактах, АТФ-зависимый протеолиз фактор 1 (ПФ-1), был установлен , чтобы стать ковалентно присоединены к подложке модели белка лизоциму в качестве АТФ - и Mg 2+ -зависимого процессу. [13] Несколько молекул APF-1 были связаны с одной молекулой субстрата изопептидом.связь, и было обнаружено, что конъюгаты быстро разлагаются с высвобождением свободного APF-1. Вскоре после того, как была охарактеризована конъюгация APF-1 с белком, APF-1 был идентифицирован как убиквитин. Карбоксильная группа С-концевого остатка глицина убиквитина (Gly76) была идентифицирована как фрагмент, конъюгированный с остатками лизина субстрата .

Белок [ править ]

Свойства убиквитина (человека) [ какие? ]
Количество остатков76
Молекулярная масса8564,8448 Да
Изоэлектрическая точка (pI)6,79
Имена геновRPS27A (UBA80, UBCEP1), UBA52 (UBCEP2), UBB , UBC
Последовательность ( однобуквенная )MQIFV K TLTG K TITLEVEPSDTIENV K K IQD K EGIPPD

QQRLIFAG K QLEDGRTLSDYNIQ K ESTLHLVLRLRGG

Убиквитин - это небольшой белок, который присутствует во всех эукариотических клетках . Он выполняет свои бесчисленные функции за счет конъюгации с широким спектром целевых белков. Возможны самые разные модификации . Сам белок убиквитин состоит из 76 аминокислот и имеет молекулярную массу около 8,6 кДа. Ключевые особенности включают его C-концевой хвост и 7 остатков лизина . Он хорошо сохраняется на протяжении всей эволюции эукариот; убиквитин человека и дрожжей имеет 96% идентичность последовательностей . [ необходима цитата ]

Гены [ править ]

У млекопитающих убиквитин кодируется 4 разными генами. Гены UBA52 и RPS27A кодируют единственную копию убиквитина, слитого с рибосомными белками L40 и S27a соответственно. UBB и UBC код генов для полиубиквитина белков - предшественников. [3]

Убиквитилирование [ править ]

Система убиквитилирования (показана лигаза RING E3).

Убиквитилирование (также известное как убиквитинилирование или убиквитинилирование) представляет собой ферментативную посттрансляционную модификацию, при которой белок убиквитин присоединяется к белку-субстрату . Этот процесс чаще всего связывает последнюю аминокислоту убиквитина ( глицин 76) с остатком лизина на субстрате. Изопептида связь образуется между карбоксильной группой (COO - ) глицина убиквитин и в эпсилон - аминогруппы (ε- NH+
3) лизина субстрата. [14] При расщеплении трипсином субстрата, конъюгированного с убиквитином, остается диглициновый «остаток», который используется для идентификации сайта убиквитилирования. [15] [16] Убиквитин также может быть связан с другими сайтами в белке, которые представляют собой богатые электронами нуклеофилы , что называется «неканоническим убиквитилированием». [9] Впервые это наблюдалось с аминогруппой N-конца белка, используемой для убиквитилирования, а не остатком лизина в белке MyoD [17], и с тех пор наблюдалось в 22 других белках у многих видов [18 ] [19] [20] [21] [22][23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] », включая сам убиквитин. [37] [38] Также появляется все больше доказательств того, что остатки нелизина являются мишенями для убиквитилирования с использованием неаминовых групп, таких как сульфгидрильная группа цистеина, [33] [34] [39] [40] [41] [42] [ 43] [44] [45] [46] и гидроксильная группа треонина и серина. [33] [34] [39] [45] [46] [47][48] [49] [50] Конечным результатом этого процесса является добавление одной молекулы убиквитина (моноубиквитилирование) или цепочки молекул убиквитина (полиубиквитинирование) к белку-субстрату. [51]

Убиквитинирование требует трех типов ферментов: убиквитин-активирующих ферментов , убиквитин-конъюгированных ферментов и убиквитинлигаз , известных как E1s, E2s и E3s соответственно. Процесс состоит из трех основных этапов:

  1. Активация: убиквитин активируется в двухступенчатой ​​реакции ферментом , активирующим убиквитин E1 , который зависит от АТФ . Начальная стадия включает производство промежуточного соединения убиквитин-аденилат. E1 связывает как АТФ, так и убиквитин и катализирует ацил-аденилирование С-конца молекулы убиквитина. На втором этапе убиквитин переносится на остаток цистеина в активном центре с высвобождением АМФ . Эта стадия приводит к образованию тиоэфирной связи между С-концевой карбоксильной группой убиквитина и сульфгидрильной группой цистеина E1 . [14] [52]В геноме человека есть два гена, вырабатывающие ферменты, способные активировать убиквитин: UBA1 и UBA6 . [53]
  2. Конъюгирование: ферменты, конъюгирующие с убиквитином E2, катализируют перенос убиквитина от E1 к цистеину активного центра E2 посредством реакции транс (тио) этерификации. Чтобы выполнить эту реакцию, E2 связывается как с активированным убиквитином, так и с ферментом E1. Люди обладают 35 различными ферментами E2, тогда как другие эукариотические организмы имеют от 16 до 35. Они характеризуются своей высококонсервативной структурой, известной как убиквитин-конъюгирующая каталитическая складка (UBC). [54]
    Глицин и лизин связаны изопептидной связью. Изопептидная связь выделена желтым цветом.
  3. Лигирование: убиквитинлигазы Е3 катализируют заключительную стадию каскада убиквитинирования. Чаще всего они создают изопептидную связь между лизином целевого белка и С-концевым глицином убиквитина. В общем, этот шаг требует активности одного из сотен E3. Ферменты E3 функционируют как модули распознавания субстрата в системе и способны взаимодействовать как с E2, так и с субстратом . Некоторые ферменты E3 также активируют ферменты E2. Ферменты E3 обладают одним из двух доменов : гомологичным домену с карбоксильным концом E6-AP ( HECT ) и действительно интересным новым геном ( RING) (или тесно связанный домен U-box). E3 домена HECT временно связывают убиквитин в этом процессе (облигатный промежуточный тиоэфир образуется с цистеином активного центра E3), тогда как домен E3 RING катализирует прямой перенос от фермента E2 к субстрату. [55] Комплекс, способствующий анафазе (APC) и комплекс SCF (для белкового комплекса Skp1-Cullin-F-box), являются двумя примерами мультисубъединичных E3, участвующих в распознавании и убиквитинировании определенных белков-мишеней для деградации протеасомой . [56]

В каскаде убиквитинирования E1 может связываться со многими E2, которые могут связываться с сотнями E3 иерархическим способом. Наличие уровней внутри каскада позволяет жестко регулировать механизм убиквитинирования. [7] Другие убиквитин-подобные белки (UBLs) также модифицируются посредством каскада E1-E2-E3, хотя вариации в этих системах действительно существуют. [57]

Ферменты E4, или факторы удлинения убиквитиновых цепей, способны добавлять предварительно сформированные полиубиквитиновые цепи к белкам-субстратам. [58] Например, за множественным моноубиквитилированием опухолевого супрессора p53 с помощью Mdm2 [59] может следовать добавление полиубиквитиновой цепи с использованием p300 и CBP . [60] [61]

Типы [ править ]

Убиквитинирование влияет на клеточные процессы, регулируя деградацию белков (через протеасомы и лизосомы ), координируя клеточную локализацию белков, активируя и инактивируя белки и модулируя межбелковые взаимодействия . [4] [5] [6] Эти эффекты опосредуются различными типами убиквитинирования субстрата, например добавлением одной молекулы убиквитина (моноубиквитинирование) или различными типами убиквитиновых цепей (полиубиквитинирование). [62]

Моноубиквитинирование [ править ]

Моноубиквитинирование - это добавление одной молекулы убиквитина к одному остатку белка субстрата. Мульти-моноубиквитинирование - это добавление одной молекулы убиквитина к нескольким остаткам субстрата. Моноубиквитинирование белка может иметь разные эффекты по сравнению с полиубиквитинизацией того же белка. Считается, что добавление одной молекулы убиквитина необходимо до образования цепей полиубиквитина. [62] Моноубиквитинирование влияет на клеточные процессы, такие как мембранный перенос , эндоцитоз и почкование вируса . [10] [63]

Цепи полиубиквитина [ править ]

Схема 48-связанного лизина диубиквитина . Связь между двумя цепями убиквитина показана оранжевым цветом.
Диаграмма лизин 63-связанного диубиквитина . Связь между двумя цепями убиквитина показана оранжевым цветом.

Полиубиквитинирование - это образование цепи убиквитина на единственном остатке лизина на белке-субстрате. После добавления одной части убиквитина к белковому субстрату к первой могут быть добавлены другие молекулы убиквитина, давая цепь полиубиквитина. [62] Эти цепи образуются путем связывания остатка глицина в молекуле убиквитина с лизином убиквитина, связанным с субстратом. Убиквитин имеет семь остатков лизина и N-конец, который служит точками убиквитинирования; это K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63 и M1 соответственно. [8]Первыми были идентифицированы 48-связанные цепи лизина, которые являются наиболее охарактеризованным типом убиквитиновой цепи. Цепи K63 также были хорошо охарактеризованы, тогда как функция других лизиновых цепей, смешанных цепей, разветвленных цепей, M1-связанных линейных цепей и гетерологичных цепей (смесей убиквитина и других убиквитин-подобных белков) остается более неясной. [16] [38] [62] [63] [64]

Лизиновые 48-связанные цепи полиубиквитина нацелены на белки для разрушения с помощью процесса, известного как протеолиз . Мультиубиквитиновые цепи длиной не менее четырех молекул убиквитина должны быть присоединены к остатку лизина на осужденном белке, чтобы он мог распознаваться протеасомой 26S . [65] Это бочкообразная структура, включающая центральное протеолитическое ядро, состоящее из четырех кольцевых структур, окруженных двумя цилиндрами, которые избирательно допускают проникновение убиквитинированных белков. Попав внутрь, белки быстро распадаются на небольшие пептиды (обычно длиной от 3 до 25 аминокислотных остатков). Молекулы убиквитина отщепляются от белка непосредственно перед разрушением и используются повторно для дальнейшего использования. [66]Хотя большинство белковых субстратов убиквитинировано, существуют примеры неубиквитинированных белков, нацеленных на протеасому. [67] Цепи полиубиквитина распознаются субъединицей протеасомы: S5a / Rpn10. Это достигается с помощью мотива, взаимодействующего с убиквитином (UIM), обнаруженного в гидрофобном участке в С-концевой области единицы S5a / Rpn10. [4]

Цепи, связанные лизином 63, не связаны с протеасомной деградацией субстратного белка. Вместо этого они позволяют координировать другие процессы, такие как перенос эндоцитов , воспаление , трансляция и восстановление ДНК . [10] В клетках 63-связанные цепи лизина связываются комплексом ESCRT-0 , который предотвращает их связывание с протеасомой. Этот комплекс содержит два белка, Hrs и STAM1, которые содержат UIM, который позволяет ему связываться с 63-связанными цепями лизина. [68] [69]

Меньше известно об атипичных (не связанных лизином 48-связанных) цепях убиквитина, но исследования начинают предлагать роли этих цепей. [63] Имеются данные, позволяющие предположить, что атипичные цепи, связанные лизином 6, 11, 27, 29 и метионином 1, могут вызывать протеасомную деградацию. [67] [70]

Могут быть образованы разветвленные цепи убиквитина, содержащие несколько типов связей. [71] Функция этих цепочек неизвестна. [8]

Структура [ править ]

По-разному связанные цепи оказывают специфическое воздействие на белок, к которому они прикреплены, вызванное различиями в конформации белковых цепей. K29-, K33-, [72] K63- и M1-связанные цепи имеют довольно линейную конформацию; они известны как цепи с открытой конформацией. K6-, K11- и K48-связанные цепи образуют замкнутые конформации. Молекулы убиквитина в цепях с открытой конформацией не взаимодействуют друг с другом, за исключением ковалентных изопептидных связей, связывающих их вместе. Напротив, замкнутые конформационные цепи имеют интерфейсы с взаимодействующими остатками. Изменение конформации цепи открывает и скрывает различные части белка убиквитина, и различные связи распознаются белками, специфичными для уникальных топологий.которые присущи связи. Белки могут специфически связываться с убиквитином через убиквитин-связывающие домены (UBD). Расстояния между отдельными звеньями убиквитина в цепях различаются между 63- и 48-связанными цепями лизина. UBDs используют это за счет наличия небольших спейсеров между мотивами , взаимодействующими с убиквитином, которые связывают 48-связанные цепи лизина (компактные цепи убиквитина), и более крупными спейсерами для цепей, связанных с лизином 63. Механизм, участвующий в распознавании полиубиквитиновых цепей, может также различать цепи, связанные с K63, и цепи, связанные с M1, что демонстрируется тем фактом, что последние могут вызывать протеасомную деградацию субстрата. [8] [10] [70]

Функция [ править ]

Система убиквитинирования участвует в широком спектре клеточных процессов, включая: [73]

  • Обработка антигена
  • Апоптоз
  • Биогенез органелл
  • Клеточный цикл и деление
  • Транскрипция и восстановление ДНК
  • Дифференциация и развитие
  • Иммунный ответ и воспаление
  • Нервно-мышечная дегенерация
  • Поддержание плюрипотентности [74]
  • Морфогенез нейронных сетей
  • Модуляция рецепторов клеточной поверхности, ионных каналов и секреторного пути
  • Ответ на стресс и внеклеточные модуляторы
  • Биогенез рибосом
  • Вирусная инфекция

Мембранные белки [ править ]

Мульти-моноубиквитинирование может маркировать трансмембранные белки (например, рецепторы ) для удаления с мембран (интернализация) и выполнять несколько сигнальных ролей внутри клетки. Когда трансмембранные молекулы на клеточной поверхности помечаются убиквитином, субклеточная локализация белка изменяется, часто нацеливаясь на белок для разрушения в лизосомах. Это служит механизмом отрицательной обратной связи, потому что часто стимуляция рецепторов лигандами увеличивает скорость их убиквитинирования и интернализации. Как и моноубиквитинирование, цепи полиубиквитина, связанные с лизином 63, также играют роль в транспортировке некоторых мембранных белков. [10] [62] [65] [75]

Система Фугаро [ править ]

Система фугаро (греч .; Fougaro, дымоход) - это система суборганелл в ядре, которая может быть механизмом для рециркуляции или удаления молекул из клетки во внешнюю среду. Молекулы или пептиды убиквитинируются перед высвобождением из ядра клеток. Убиквитинированные молекулы высвобождаются независимо или связаны с эндосомными белками, такими как Беклин. [76]

Геномное обслуживание [ править ]

Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) - это белок, участвующий в синтезе ДНК . В нормальных физиологических условиях PCNA является сумоилированной (аналогичная посттрансляционная модификация убиквитинирования). Когда ДНК повреждается ультрафиолетовым излучением или химическими веществами, молекула SUMO , прикрепленная к остатку лизина, заменяется убиквитином. Моноубиквитинированная PCNA рекрутирует полимеразы, которые могут осуществлять синтез ДНК с поврежденной ДНК; но это очень подвержено ошибкам, что может привести к синтезу мутированной ДНК. Лизин-63-связанное полиубиквитинирование PCNA позволяет ему выполнять менее подверженный ошибкам обход мутаций, известный по пути переключения матрицы. [6][77] [78]

Убиквитинирование гистона H2AX участвует в распознавании повреждений ДНК при двухцепочечных разрывах ДНК. Связанные с лизином 63 полиубиквитиновые цепи образуются на гистоне H2AX с помощью пары лигаз E2 / E3 , Ubc13-Mms2 / RNF168. [79] [80] Эта цепочка K63, по-видимому, привлекает RAP80, который содержит UIM , и RAP80 затем помогает локализовать BRCA1 . Этот путь в конечном итоге привлекает необходимые белки для восстановления гомологичной рекомбинации . [81]

Транскрипционная регуляция [ править ]

Гистоны могут быть убиквитинированы, и это обычно происходит в форме моноубиквитинирования (хотя полиубиквитинированные формы действительно встречаются). Убиквитинирование гистонов изменяет структуру хроматина и обеспечивает доступ ферментов, участвующих в транскрипции. Убиквитин на гистонах также действует как сайт связывания для белков, которые либо активируют, либо ингибируют транскрипцию, а также могут индуцировать дальнейшие посттрансляционные модификации белка. Все эти эффекты могут модулировать транскрипцию генов. [82] [83]

Деубиквитинирование [ править ]

Деубиквитинирующие ферменты (DUB) противодействуют роли убиквитина, удаляя убиквитин из субстратных белков. Это цистеиновые протеазы, которые расщепляют амидную связь между двумя белками. Они высокоспецифичны, как и лигазы E3, которые присоединяют убиквитин, с небольшим количеством субстратов на фермент. Они могут расщеплять как изопептид (между убиквитином и лизином), так и пептидные связи (между убиквитином и N-концом).). Помимо удаления убиквитина из белков-субстратов, DUB выполняют множество других функций внутри клетки. Убиквитин либо выражается в виде множества копий, соединенных в цепь (полиубиквитин), либо прикрепленных к субъединицам рибосом. DUBs расщепляют эти белки с образованием активного убиквитина. Они также перерабатывают убиквитин, который был связан с небольшими нуклеофильными молекулами в процессе убиквитинирования. Моноубиквитин образован DUB, которые отщепляют убиквитин от свободных цепей полиубиквитина, которые ранее были удалены из белков. [84] [85]

Убиквитин-связывающие домены [ править ]

Таблица охарактеризованных убиквитин-связывающих доменов [86]
ДоменКоличество белков

в протеоме

Длина

(аминокислоты)

Связывание убиквитина

Близость

CUES. cerevisiae : 7

H. sapiens : 21

42–43~ 2–160 мкМ
ГАТИИS. cerevisiae : 2

Х. сапиенс : 14

135~ 180 мкМ
КЛЕЙС. CEREVISIAE :

H. сапиенс :?

~ 135~ 460 мкМ
NZFS. cerevisiae : 1

H. sapiens : 25.

~ 35~ 100–400 мкМ
ПАЗS. cerevisiae : 5

H. sapiens : 16.

~ 58Неизвестный
UBAS. cerevisiae : 10

H. sapiens : 98

45–55~ 0,03–500 мкМ
UEVS. cerevisiae : 2

H. сапиенс :?

~ 145~ 100–500 мкМ
UIMS. cerevisiae : 8

H. sapiens : 71

~ 20~ 100–400 мкМ
VHSS. cerevisiae : 4

H. sapiens : 28

150Неизвестный

Убиквитин-связывающие домены (UBD) представляют собой модульные белковые домены, которые нековалентно связываются с убиквитином, эти мотивы контролируют различные клеточные события. Детальные молекулярные структуры известны для ряда UBD, специфичность связывания определяет их механизм действия и регуляции, а также то, как она регулирует клеточные белки и процессы. [86] [87]

Ассоциации болезней [ править ]

Патогенез [ править ]

Путь убиквитина участвует в патогенезе широкого спектра заболеваний и расстройств, включая: [88]

  • Нейродегенерация
  • Инфекция и иммунитет
  • Генетические нарушения
  • Рак

Нейродегенерация [ править ]

Ubiquitin участвует в нейродегенеративных заболеваний , связанных с дисфункцией proteostasis, включая болезнь Альцгеймера , моторной болезни нейрона , [89] болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона . [90] Варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы убиквилина-1 , обнаруживаются в поражениях, связанных с болезнью Альцгеймера и Паркинсона . [91] Было показано , что более высокие уровни убиквилина в головном мозге уменьшают пороки развития белка-предшественника амилоида (АРР) , который играет ключевую роль в запуске болезни Альцгеймера. [92]И наоборот, более низкие уровни убиквилина-1 в головном мозге были связаны с повышенным уровнем деформации АРР . [92] Мутация сдвига рамки считывания в убиквитине B может привести к тому, что в усеченном пептиде отсутствует C-концевой глицин . Было показано, что этот аномальный пептид, известный как UBB + 1 , избирательно накапливается при болезни Альцгеймера и других таупатиях .

Инфекция и иммунитет [ править ]

Убиквитин и убиквитиноподобные молекулы широко регулируют пути передачи иммунного сигнала практически на всех стадиях, включая устойчивую репрессию, активацию во время инфекции и ослабление при клиренсе. Без этой регуляции активация иммунной системы против патогенов может быть нарушена, что приведет к хроническому заболеванию или смерти. С другой стороны, иммунная система может стать гиперактивированной, а органы и ткани могут подвергнуться аутоиммунному повреждению .

С другой стороны, вирусы должны блокировать или перенаправлять процессы в клетке-хозяине, включая иммунитет, для эффективной репликации, но многие вирусы, имеющие отношение к заболеванию, имеют информационно ограниченные геномы . Из-за очень большого количества ролей в клетке, манипулирование системой убиквитина представляет собой эффективный способ для таких вирусов блокировать, разрушать или перенаправлять критические процессы клетки-хозяина для поддержки их собственной репликации. [93]

Белок гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой ( RIG-I ), является первичным сенсором иммунной системы для вирусной и другой инвазивной РНК в клетках человека. [94] Иммунный сигнальный путь RIG-I-подобного рецептора ( RLR ) является одним из наиболее широко изученных с точки зрения роли убиквитина в иммунной регуляции. [95]

Генетические заболевания [ править ]

  • Синдром Ангельмана вызван нарушением работы UBE3A , который кодирует фермент убиквитинлигазу (E3), называемый E6-AP.
  • Синдром фон Хиппеля-Линдау включает нарушение лигазы убиквитина E3, называемой супрессором опухоли VHL или геном VHL .
  • Анемия Фанкони : восемь из тринадцати идентифицированных генов, нарушение которых может вызвать это заболевание, кодируют белки, которые образуют большой комплекс убиквитин-лигазы (E3).
  • Синдром 3-M представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание с задержкой роста, связанное с мутациями убиквитинлигазы Cullin7 E3. [96]

Диагностическое использование [ править ]

Иммуногистохимия с использованием антител к убиквитину может выявить аномальные скопления этого белка внутри клеток, что указывает на болезненный процесс. Эти белковые скопления называются тельцами включения (общий термин для любого микроскопически видимого скопления аномального материала в клетке). Примеры включают:

  • Нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера
  • Тельца Леви при болезни Паркинсона
  • Выбирайте тела при болезни Пика
  • Включения в болезни двигательных нейронов и болезни Хантингтона
  • Тельца Мэллори при алкогольной болезни печени
  • Волокна Розенталя в астроцитах

Ссылка на рак [ править ]

Посттрансляционная модификация белков - это обычно используемый механизм передачи сигналов эукариотических клеток. [97] Убиквитинирование, или конъюгация убиквитина с белками , является важным процессом для прогрессирования клеточного цикла, пролиферации и развития клеток . Хотя убиквитинирование обычно служит сигналом для деградации белка через протеасому 26S , оно также может служить для других фундаментальных клеточных процессов [97], например, при эндоцитозе , [98] ферментативной активации [99] и репарации ДНК. [100]Более того, поскольку функция убиквитинирования жестко регулирует клеточный уровень циклинов , ожидается, что его неправильная регуляция будет иметь серьезные последствия. Первое свидетельство важности пути убиквитин / протеасома в онкогенных процессах было получено благодаря высокой противоопухолевой активности ингибиторов протеасом. [101] [102] [103] Различные исследования показали, что дефекты или изменения в процессах убиквитинирования обычно связаны с карциномой человека или присутствуют в ней. [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] Злокачественные новообразования могут развиться из-за мутации потери функции непосредственно вген-супрессор опухоли , повышенная активность убиквитинирования и / или непрямое ослабление убиквитинирования из-за мутации в родственных белках. [112]

Мутация с прямой потерей функции убиквитинлигазы E3 [ править ]

Почечно-клеточный рак [ править ]

Ген VHL ( Von Hippel – Lindau ) кодирует компонент убиквитинлигазы E3 . Комплекс VHL нацелен на деградацию члена семейства факторов транскрипции, индуцируемого гипоксией (HIF), взаимодействуя с кислородзависимым доменом деструкции в нормоксических условиях. HIF активирует расположенные ниже мишени, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуя ангиогенезу . Мутации в VHL предотвращают деградацию HIF и, таким образом, приводят к образованию гиперваскулярных поражений и опухолей почек. [104] [112]

Рак груди [ править ]

Ген BRCA1 - еще один ген-супрессор опухоли у человека, который кодирует белок BRCA1, который участвует в ответе на повреждение ДНК. Белок содержит мотив RING с активностью убиквитинлигазы E3. BRCA1 может образовывать димер с другими молекулами, такими как BARD1 и BAP1 , из-за своей активности убиквитинирования. Мутации, влияющие на функцию лигазы, часто встречаются и связаны с различными видами рака. [108] [112]

Cyclin E [ править ]

Поскольку процессы прогрессирования клеточного цикла являются наиболее фундаментальными процессами для клеточного роста и дифференцировки и наиболее часто изменяются в карциномах человека, ожидается, что белки, регулирующие клеточный цикл, находятся под жесткой регуляцией. Уровень циклинов, как следует из названия, высок только в определенный момент времени во время клеточного цикла. Это достигается постоянным контролем уровней циклинов / CDK посредством убиквитинирования и деградации. Когда циклин E находится в партнерстве с CDK2 и фосфорилируется, SCF-связанный F-бокс-белок Fbw7 распознает комплекс и, таким образом, направляет его на деградацию. Мутации в Fbw7 были обнаружены более чем в 30% опухолей человека, что характеризует его как белок-супрессор опухоли. [111]

Повышенная активность убиквитинирования [ править ]

Рак шейки матки [ править ]

Известно, что онкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ) захватывают клеточный убиквитин- протеасомный путь для вирусной инфекции и репликации. Белки E6 HPV будут связываться с N-концом клеточной E6-AP E3 ubiquitin ligase, перенаправляя комплекс на связывание p53 , хорошо известного гена-супрессора опухоли, инактивация которого обнаруживается при многих типах рака. [106] Таким образом, р53 подвергается убиквитинированию и деградации, опосредованной протеасомами. Между тем, E7, еще один из ранее экспрессируемых генов HPV, будет связываться с Rb , также геном-супрессором опухоли, опосредуя его деградацию. [112] Потеря p53 и Rb в клетках приводит к безграничной пролиферации клеток.

регуляция p53 [ править ]

Амплификация гена часто происходит в различных случаях опухоли, включая MDM2 , ген, кодирующий убиквитинлигазу RING E3, ответственную за подавление активности p53. MDM2 нацелен на p53 для убиквитинирования и протеасомной деградации, таким образом, поддерживая его уровень, соответствующий нормальному состоянию клеток. Сверхэкспрессия MDM2 вызывает потерю активности p53 и, следовательно, позволяет клеткам иметь безграничный репликативный потенциал. [107] [112]

p27 [ править ]

Другой ген, который является мишенью для амплификации гена, - это SKP2 . SKP2 представляет собой белок F-бокса, который участвует в распознавании субстрата для убиквитинирования и деградации. SKP2 нацелен на p27 Kip-1 , ингибитор циклин-зависимых киназ ( CDK ). CDKs2 / 4 являются партнером циклинов E / D, соответственно, семейства регуляторов клеточного цикла, чтобы контролировать прогрессирование клеточного цикла через фазу G1. Низкий уровень белка p27 Kip-1 часто обнаруживается при различных формах рака и обусловлен сверхактивацией убиквитин-опосредованного протеолиза за счет сверхэкспрессии SKP2. [109] [112]

Efp [ править ]

Efp , или эстроген-индуцируемый белок RING-finger, представляет собой убиквитинлигазу E3, избыточная экспрессия которой, как было показано, является основной причиной эстроген- независимого рака молочной железы . [103] [113] Субстратом Efp является белок 14-3-3, который негативно регулирует клеточный цикл.

Уклонение от убиквитинирования [ править ]

Колоректальный рак [ править ]

Ген, связанный с колоректальным раком, - это аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC), который является классическим геном-супрессором опухоли . Продукт гена APC нацелен на бета-катенин для деградации посредством убиквитинирования на N-конце , регулируя его клеточный уровень. Большинство случаев колоректального рака обнаруживается с мутациями в гене APC. Однако в случаях, когда ген APC не мутирован, на N-конце бета-катенина обнаруживаются мутации, что делает его свободным от убиквитинирования и, таким образом, повышает его активность. [105] [112]

Глиобластома [ править ]

Поскольку наиболее агрессивный рак возникает в головном мозге, мутации, обнаруживаемые у пациентов с глиобластомой , связаны с делецией части внеклеточного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эта делеция приводит к тому, что лигаза CBL E3 не может связываться с рецептором для его рециклинга и деградации через убиквитин-лизосомный путь. Таким образом, EGFR является конститутивно активным в клеточной мембране и активирует его нижестоящие эффекторы, которые участвуют в пролиферации и миграции клеток. [110]

Убиквитинирование, зависимое от фосфорилирования [ править ]

Взаимодействие между убиквитинизацией и фосфорилированием является постоянным исследовательским интересом, поскольку фосфорилирование часто служит маркером, где убиквитинирование приводит к деградации. [97] Кроме того, убиквитинирование также может включать / выключать киназную активность белка. [114] Критическая роль фосфорилирования в значительной степени подчеркивается в активации и снятии аутоингибирования в белке Cbl . [115] Cbl представляет собой убиквитинлигазу E3 с доменом RING-пальца, который взаимодействует со своим доменом связывания тирозинкиназы (TKB) , предотвращая взаимодействие домена RING с ферментом, конъюгированным с убиквитином E2.. Это внутримолекулярное взаимодействие представляет собой регуляцию аутоингибирования, которая предотвращает его роль в качестве негативного регулятора различных факторов роста и передачи сигналов тирозинкиназы и активации Т-клеток . [115] Фосфорилирование Y363 снимает аутоингибирование и усиливает связывание с E2. [115] Мутации, которые приводят к нарушению функции белка Cbl из-за потери его функции лигазы / опухолевого супрессора и поддержания его положительной сигнальной / онкогенной функции, как было показано, вызывают развитие рака. [116] [117]

Как мишень для наркотиков [ править ]

Скрининг субстратов убиквитинлигазы [ править ]

Идентификация субстратов E3-лигазы имеет решающее значение для понимания ее влияния на заболевания человека, поскольку нарушение регуляции взаимодействий E3-субстрат часто служит основной причиной многих заболеваний. Чтобы преодолеть ограничение механизма, используемого для идентификации субстратов убиквитинлигазы E3, в 2008 году была разработана система, названная «Профилирование глобальной стабильности белка (GPS)». [118] Эта высокопроизводительная система использовала репортерные белки, слитые с тысячи потенциальных субстратов независимо друг от друга. За счет ингибирования активности лигазы (за счет создания Cul1 доминантно-отрицательного, таким образом, убиквитинирования не происходит) повышенная репортерная активность показывает, что идентифицированные субстраты накапливаются. Этот подход добавил большое количество новых субстратов к списку субстратов E3-лигазы.

Возможные терапевтические применения [ править ]

Блокирование распознавания специфического субстрата лигазами E3, например бортезомибом . [113]

Вызов [ править ]

Поиск конкретной молекулы, которая избирательно подавляет активность определенной лигазы E3 и / или белок-белковые взаимодействия, вызывающие заболевание, остается одной из важных и расширяющихся областей исследований. Более того, поскольку убиквитинирование представляет собой многоступенчатый процесс с различными участниками и промежуточными формами, при разработке низкомолекулярных ингибиторов необходимо в значительной степени учитывать очень сложные взаимодействия между компонентами. [103]

Подобные белки [ править ]

Основная статья: убиквитиноподобный белок

Хотя убиквитин является наиболее изученным модификатором посттрансляции, существует растущее семейство убиквитин-подобных белков (UBL), которые модифицируют клеточные мишени по пути, параллельному, но отличному от пути убиквитина. Известные UBL включают: небольшой убиквитин-подобный модификатор ( SUMO ), перекрестно-реактивный белок убиквитина (UCRP, также известный как интерферон-стимулированный ген-15 ISG15 ), убиквитин-связанный модификатор-1 ( URM1 ), экспрессируемый клетками-предшественниками нейронов подавленный в процессе развития белок-8 ( NEDD8 , также называемый Rub1 в S. cerevisiae ), человеческий лейкоцитарный антиген F-связанный ( FAT10 ), аутофагия-8 ( ATG8 ) и -12 ( ATG12), Немного убиквитиноподобного белка ( FUB1 ), MUB (закрепленный на мембране UBL), [119] убиквитиновый модификатор-1 ( UFM1 ) и убиквитин-подобный белок-5 ( UBL5 , который, однако, известен как гомологичный убиквитин- 1 [Hub1] в S. pombe ). [120] [121] Хотя эти белки имеют лишь умеренную идентичность первичной последовательности с убиквитином, они тесно связаны между собой в трех измерениях. Например, SUMO имеет только 18% идентичности последовательностей, но они содержат одну и ту же структурную складку. Эта складка называется «убиквитиновой складкой». FAT10 и UCRP содержат два файла. Эта компактная глобулярная бета-захватная складка обнаружена в убиквитине, UBL и белках, которые содержат убиквитин-подобный домен, например S. cerevisiae Белок дупликации тела полюса веретена, Dsk2, и белок NER, Rad23, оба содержат N-концевые домены убиквитина.

Эти родственные молекулы обладают новыми функциями и влияют на различные биологические процессы. Также существует перекрестная регуляция между различными путями конъюгации, поскольку некоторые белки могут модифицироваться более чем одним UBL, а иногда даже одним и тем же остатком лизина. Например, модификация SUMO часто действует антагонистически по отношению к модификации убиквитинирования и служит для стабилизации белковых субстратов. Белки, конъюгированные с UBL, обычно не нацелены на деградацию протеасомами, а скорее действуют в различных регуляторных действиях. Присоединение UBL может изменять конформацию субстрата, влиять на сродство к лигандам или другим взаимодействующим молекулам, изменять локализацию субстрата и влиять на стабильность белка.

UBL структурно подобны убиквитину и процессируются, активируются, конъюгируются и высвобождаются из конъюгатов ферментативными стадиями, которые аналогичны соответствующим механизмам для убиквитина. UBL также транслируются с помощью расширений C-терминала, которые обрабатываются для предоставления инвариантного C-терминального LRGG. Эти модификаторы имеют свои собственные специфические E1 (активирующие), E2 (конъюгирующие) и E3 (лигирующие) ферменты, которые конъюгируют UBL с внутриклеточными мишенями. Эти конъюгаты могут быть обращены UBL-специфическими изопептидазами, которые имеют механизмы, аналогичные механизмам деубиквитинирующих ферментов. [73]

У некоторых видов распознавание и разрушение митохондрий сперматозоидов посредством механизма, включающего убиквитин, отвечает за утилизацию митохондрий сперматозоидов после оплодотворения. [122]

Происхождение прокариот [ править ]

Считается, что убиквитин произошел от бактериальных белков, подобных ThiS ( O32583 ) [123] или MoaD ( P30748 ). [124] Эти прокариотические белки, несмотря на небольшую идентичность последовательностей (ThiS имеет 14% идентичности с убиквитином), имеют одинаковую белковую складку. Эти белки также разделяют химию серы с убиквитином. MoaD, который участвует в биосинтезе молибдоптерина , взаимодействует с MoeB, который действует как E1-убиквитин-активирующий фермент для MoaD, укрепляя связь между этими прокариотическими белками и системой убиквитина. Аналогичная система существует для ThiS с его E1-подобным ферментом ThiF.. Также считается, что белок Urm-1 Saccharomyces cerevisiae , связанный с убиквитином модификатор, представляет собой «молекулярное ископаемое», которое связывает эволюционные отношения с прокариотическими убиквитин-подобными молекулами и убиквитином. [125]

Археи имеют функционально более близкий гомолог системы модификации убиквитина, где осуществляется «семпилирование» с SAMP (малые белки-модификаторы архей). Система сампилирования использует E1 только для направления белков в протеосому . [126] Протеоархеи , которые относятся к предкам эукариот, обладают всеми ферментами E1, E2 и E3 плюс регулируемая система Rpn11. В отличие от SAMP, которые больше похожи на ThiS или MoaD, убиквитин Proteoarchaeota наиболее похож на гомологов эукариот. [127]

Прокариотический убиквитин-подобный белок (Pup) и бактериальный убиквитин (UBact) [ править ]

Прокариотический убиквитин-подобный белок (Pup) является функциональным аналогом убиквитина, который был обнаружен у грамположительных бактерий типа Actinobacteria . Он выполняет ту же функцию (нацеливание белков на деградацию), хотя энзимология убиквитинирования и пупилирования различна, и эти два семейства не имеют гомологии. В отличие от трехстадийной реакции убиквитинирования, пупилирование требует двух стадий, поэтому в пупилировании участвуют только два фермента.

В 2017 г. гомологи Pup были обнаружены в пяти типах грамотрицательных бактерий, в семи типах бактерий-кандидатов и в одном архее [128] . Последовательности гомологов Pup сильно отличаются от последовательностей Pup у грамположительных бактерий и были названный убиквитин бактериальным (UBact), хотя это различие еще не доказано, филогенетически подтверждено отдельным эволюционным происхождением и не имеет экспериментальных доказательств. [128]

Обнаружение протеасомной системы Pup / UBact как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий предполагает, что либо система Pup / UBact-протеасома эволюционировала у бактерий до разделения на грамположительные и отрицательные клады более 3000 миллионов лет назад, либо, [129], что эти системы были приобретены разными бактериальными линиями путем горизонтального переноса генов от третьего, еще неизвестного организма. В подтверждение второй возможности два локуса UBact были обнаружены в геноме некультивируемых анаэробных метанотрофных архей (ANME-1; локус CBH38808.1 и локус CBH39258.1 ).

Белки человека, содержащие домен убиквитина [ править ]

К ним относятся убиквитиноподобные белки.

ANUBL1 ; BAG1 ; BAT3 / BAG6 ; C1orf131 ; DDI1 ; DDI2 ; FAU ; HERPUD1 ; HERPUD2 ; Хмель ; ИКБКБ ; ISG15 ; LOC391257 ; MIDN ; NEDD8 ; OASL ; PARK2 ; RAD23A ; RAD23B ; RPS27A ; SACS ; 8U SF3A1 ; SUMO1 ; SUMO2 ; SUMO3 ; SUMO4 ; TMUB1 ; TMUB2 ; UBA52 ; УББ ; UBC ; UBD ; УБФД1 ; УБЛ4 ; UBL4A ; UBL4B ; UBL7 ; UBLCP1 ; UBQLN1 ; UBQLN2 ; UBQLN3 ; UBQLN4 ; UBQLNL ; UBTD1 ; UBTD2 ; UHRF1 ; UHRF2;

Связанные белки [ править ]

  • Убиквитин-ассоциированный белковый домен

Прогнозирование убиквитинирования [ править ]

В настоящее время доступны следующие программы прогнозирования:

  • UbiPred - это сервер прогнозирования на основе SVM, использующий 31 физико-химический параметр для прогнозирования сайтов убиквитинирования. [130]
  • UbPred - это случайный предсказатель потенциальных сайтов убиквитинирования в белках на основе леса . Он был обучен на объединенном наборе из 266 неизбыточных экспериментально подтвержденных сайтов убиквитинирования, доступных в наших экспериментах и ​​в двух крупномасштабных протеомных исследованиях. [131]
  • CKSAAP_UbSite - это предсказание на основе SVM, в котором в качестве входных данных используется композиция разнесенных по k аминокислотных пар, окружающих сайт запроса (то есть любой лизин в последовательности запроса), используется тот же набор данных, что и UbPred. [132]

См. Также [ править ]

  • Аутофагия
  • Аутофагин
  • ERAD
  • JUNQ и IPOD
  • Прокариотический убиквитиноподобный белок
  • SUMO ферменты

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Goldstein G, Scheid M, Hammerling U, Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA (январь 1975 г.). «Выделение полипептида, который обладает способностью дифференцировать лимфоциты и, вероятно, повсеместно представлен в живых клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (1): 11–5. Bibcode : 1975PNAS ... 72 ... 11G . DOI : 10.1073 / pnas.72.1.11 . PMC  432229 . PMID  1078892 .
  2. ↑ Wilkinson KD (октябрь 2005 г.). «Открытие убиквитин-зависимого протеолиза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (43): 15280–2. Bibcode : 2005PNAS..10215280W . DOI : 10.1073 / pnas.0504842102 . PMC 1266097 . PMID 16230621 .  
  3. ^ а б Кимура Ю., Танака К. (июнь 2010 г.). «Регуляторные механизмы, участвующие в контроле гомеостаза убиквитина» . Журнал биохимии . 147 (6): 793–8. DOI : 10.1093 / Jb / mvq044 . PMID 20418328 . 
  4. ^ a b c Glickman MH, Ciechanover A (апрель 2002 г.). «Убиквитин-протеасомный протеолитический путь: разрушение ради построения». Физиологические обзоры . 82 (2): 373–428. DOI : 10.1152 / Physrev.00027.2001 . PMID 11917093 . 
  5. ^ a b Mukhopadhyay D, Riezman H (январь 2007 г.). «Независимые от протеасомы функции убиквитина в эндоцитозе и передаче сигналов». Наука . 315 (5809): 201–5. Bibcode : 2007Sci ... 315..201M . DOI : 10.1126 / science.1127085 . PMID 17218518 . S2CID 35434448 .  
  6. ^ a b c Schnell JD, Hicke L (сентябрь 2003 г.). «Нетрадиционные функции убиквитина и убиквитин-связывающих белков» . Журнал биологической химии . 278 (38): 35857–60. DOI : 10.1074 / jbc.R300018200 . PMID 12860974 . 
  7. ^ a b Пикарт CM, Эддинс MJ (ноябрь 2004 г.). «Убиквитин: структуры, функции, механизмы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1695 (1–3): 55–72. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2004.09.019 . PMID 15571809 . 
  8. ^ а б в г д Командер Д., Изнасилование М. (2012). «Убиквитиновый код». Ежегодный обзор биохимии . 81 : 203–29. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-060310-170328 . PMID 22524316 . 
  9. ^ a b McDowell GS, Philpott A (август 2013 г.). «Неканоническое убиквитилирование: механизмы и последствия» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 45 (8): 1833–42. DOI : 10.1016 / j.biocel.2013.05.026 . PMID 23732108 . 
  10. ^ a b c d e Миранда М., Соркин А. (июнь 2007 г.). «Регулирование рецепторов и переносчиков убиквитинирования: новый взгляд на удивительно похожие механизмы». Молекулярные вмешательства . 7 (3): 157–67. DOI : 10,1124 / mi.7.3.7 . PMID 17609522 . 
  11. ^ a b «Нобелевская премия по химии 2004 г.» . Nobelprize.org . Проверено 16 октября 2010 .
  12. ^ «Нобелевская премия по химии 2004: популярная информация» . Nobelprize.org . Проверено 14 декабря 2013 .
  13. ↑ Ciechanover A, Hod Y, Hershko A (август 2012 г.). «Термостабильный полипептидный компонент АТФ-зависимой протеолитической системы ретикулоцитов. 1978». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 425 (3): 565–70. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.08.025 . PMID 22925675 . 
  14. ^ a b Пикарт CM (2001). «Механизмы, лежащие в основе убиквитилирования». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 503–33. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.503 . PMID 11395416 . 
  15. ^ Marotti LA, Newitt R, Wang Y, Aebersold R, Dohlman HG (апрель 2002). «Прямая идентификация сайта убиквитилирования G-белка с помощью масс-спектрометрии». Биохимия . 41 (16): 5067–74. DOI : 10.1021 / bi015940q . PMID 11955054 . 
  16. ^ а б Пенг Дж., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Торин С. К., Ченг Д., Марсишки Дж., Рулофс Дж., Финли Д., Гайги С. П. (август 2003 г.). «Протеомический подход к пониманию убиквитилирования белков». Природа Биотехнологии . 21 (8): 921–6. DOI : 10.1038 / nbt849 . PMID 12872131 . S2CID 11992443 .  
  17. ^ Breitschopf K, бенгальский Е, Зив T, Admon A, Чехановер A (октябрь 1998). «Новый сайт убиквитилирования: N-концевой остаток, а не внутренние лизины MyoD, важен для конъюгации и деградации белка» . Журнал EMBO . 17 (20): 5964–73. DOI : 10.1093 / emboj / 17.20.5964 . PMC 1170923 . PMID 9774340 .  
  18. Перейти ↑ Bloom J, Amador V, Bartolini F, DeMartino G, Pagano M (октябрь 2003 г.). «Опосредованная протеасомами деградация p21 посредством N-концевого убиквитинилирования». Cell . 115 (1): 71–82. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00755-4 . PMID 14532004 . S2CID 15114828 .  
  19. ^ Scaglione KM, Basrur V, Ашраф Н.С., Конен JR, Elenitoba-Джонсон К.С., Тоди С.В., Полсон HL (июнь 2013). «Убиквитин-конъюгированный фермент (E2) Ube2w убиквитинирует N-конец субстратов» . Журнал биологической химии . 288 (26): 18784–8. DOI : 10.1074 / jbc.C113.477596 . PMC 3696654 . PMID 23696636 .  
  20. ^ Саде R, Breitschopf К, Bercovich В, Зоаби М, Кравцов-Ivantsiv Y, Kornitzer Д, Шварц А, Чехановер А (октябрь 2008 г.). «N-концевой домен MyoD необходим и достаточен для его зависимой от ядерной локализации деградации убиквитиновой системой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15690–5. Bibcode : 2008PNAS..10515690S . DOI : 10.1073 / pnas.0808373105 . PMC 2560994 . PMID 18836078 .  
  21. ^ Coulombe P, Rodier G, Bonneil E, P Тибо, Мелош S (июль 2004). «N-концевое убиквитилирование киназы 3 и р21, регулируемой внеклеточными сигналами, направляет их деградацию протеасомой» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (14): 6140–50. DOI : 10.1128 / MCB.24.14.6140-6150.2004 . PMC 434260 . PMID 15226418 .  
  22. ^ Го М.Л., ден Besten W, Bertwistle D, Руссель MF, Шерр CJ (август 2004 г.). «N-концевое полиубиквитилирование и деградация супрессора опухоли Arf» . Гены и развитие . 18 (15): 1862–74. DOI : 10,1101 / gad.1213904 . PMC 517406 . PMID 15289458 .  
  23. ^ Бен-Saadon R, Fajerman I, Зив T, U Hellman, Шварц А.Л., Чехановер A (октябрь 2004). «Белок-супрессор опухоли p16 (INK4a) и онкопротеин-58 E7 вируса папилломы человека представляют собой естественные не содержащие лизина белки, которые расщепляются системой убиквитина. Прямые доказательства убиквитилирования по N-концевому остатку» . Журнал биологической химии . 279 (40): 41414–21. DOI : 10.1074 / jbc.M407201200 . PMID 15254040 . 
  24. ^ Li H, K Окамото, Peart MJ, Prives C (февраль 2009). «Лизин-независимый оборот циклина G1 может быть стабилизирован субъединицами B'alpha протеинфосфатазы 2A» . Молекулярная и клеточная биология . 29 (3): 919–28. DOI : 10.1128 / MCB.00907-08 . PMC 2630686 . PMID 18981217 .  
  25. ^ Reinstein E, Scheffner M, Oren M, Чехановер А, Шварц А (ноябрь 2000). «Деградация онкопротеина вируса папилломы человека Е7 с помощью убиквитин-протеасомной системы: нацеливание посредством убиквитилирования N-концевого остатка» . Онкоген . 19 (51): 5944–50. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203989 . PMID 11127826 . 
  26. ^ Aviel S, Винберг G, M Massucci, Чехановер A (август 2000). «Деградация латентного мембранного белка 1 вируса Эпштейна-Барра (LMP1) убиквитин-протеасомным путем. Нацеливание путем убиквитилирования N-концевого остатка» . Журнал биологической химии . 275 (31): 23491–9. DOI : 10.1074 / jbc.M002052200 . PMID 10807912 . 
  27. Перейти ↑ Ikeda M, Ikeda A, Longnecker R (август 2002 г.). «Лизин-независимое убиквитилирование вируса Эпштейна-Барра LMP2A». Вирусология . 300 (1): 153–9. DOI : 10.1006 / viro.2002.1562 . PMID 12202215 . 
  28. ↑ Yang J, Hong Y, Wang W, Wu W, Chi Y, Zong H, Kong X, Wei Y, Yun X, Cheng C, Chen K, Gu J (май 2009 г.). «HSP70 защищает BCL2L12 и BCL2L12A от протеасомной деградации, опосредованной N-концевым убиквитилированием» . Письма FEBS . 583 (9): 1409–14. DOI : 10.1016 / j.febslet.2009.04.011 . PMID 19376117 . S2CID 32330510 .  
  29. ↑ Wang Y, Shao Q, Yu X, Kong W, Hildreth JE, Liu B (май 2011 г.). «N-концевая метка гемагглютинина делает APOBEC3G с дефицитом лизина устойчивым к Vif-индуцированной деградации ВИЧ-1 за счет снижения полиубиквитилирования» . Журнал вирусологии . 85 (9): 4510–9. DOI : 10,1128 / JVI.01925-10 . PMC 3126286 . PMID 21345952 .  
  30. ^ Trausch-Azar JS, Lingbeck J, Ciechanover A, Schwartz AL (июль 2004 г.). «Убиквитин-протеасома-опосредованная деградация Id1 модулируется MyoD» . Журнал биологической химии . 279 (31): 32614–9. DOI : 10.1074 / jbc.M403794200 . PMID 15163661 . 
  31. ^ Trausch-Азар J, Leone TC, Келли DP, Шварц А. (декабрь 2010). «Убиквитин-протеасомозависимая деградация транскрипционного коактиватора PGC-1 {альфа} через N-концевой путь» . Журнал биологической химии . 285 (51): 40192–200. DOI : 10.1074 / jbc.M110.131615 . PMC 3001001 . PMID 20713359 .  
  32. ^ Fajerman I, Шварц А.Л., Чехановер A (февраль 2004). «Деградация регулятора развития Id2: нацеливание через N-концевое убиквитилирование». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 314 (2): 505–12. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2003.12.116 . PMID 14733935 . 
  33. ^ a b c Vosper JM, McDowell GS, Hindley CJ, Fiore-Heriche CS, Kucerova R, Horan I, Philpott A (июнь 2009 г.). «Убиквитилирование на канонических и неканонических сайтах нацелено на фактор транскрипции нейрогенин для убиквитин-опосредованного протеолиза» . Журнал биологической химии . 284 (23): 15458–68. DOI : 10.1074 / jbc.M809366200 . PMC 2708843 . PMID 19336407 .  
  34. ^ a b c Макдауэлл Г.С., Кучерова Р., Филпотт А. (октябрь 2010 г.). «Неканоническое убиквитилирование пронейрального белка Ngn2 происходит как в эмбрионах Xenopus, так и в клетках млекопитающих». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 400 (4): 655–60. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2010.08.122 . PMID 20807509 . 
  35. ^ Таты МН, Plechanovová А, Jaffray Е.Г., Salmen Н, Ай РТ (июль 2013 г. ). «Ube2W конъюгирует убиквитин с α-аминогруппами N-концов белка» . Биохимический журнал . 453 (1): 137–45. DOI : 10.1042 / BJ20130244 . PMC 3778709 . PMID 23560854 .  
  36. ^ Виттал В, Ши л, ВЕНЗЕЛЬ ДМ, Скаглионе КМ, Дункан Е.Д., Basrur В, Elenitoba-Джонсон К. С., Бейкер D, Полсон HL, Brzovic PS, Klevit RE (январь 2015). «Внутреннее расстройство управляет N-концевым убиквитилированием посредством Ube2w» . Природа Химическая биология . 11 (1): 83–9. DOI : 10,1038 / nchembio.1700 . PMC 4270946 . PMID 25436519 .  
  37. ↑ Johnson ES, Ma PC, Ota IM, Varshavsky A (июль 1995 г.). «Протеолитический путь, распознающий убиквитин как сигнал деградации» . Журнал биологической химии . 270 (29): 17442–56. DOI : 10.1074 / jbc.270.29.17442 . PMID 7615550 . 
  38. ^ a b Кирисако Т., Камей К., Мурата С., Като М., Фукумото Х, Кани М., Сано С., Токунага Ф, Танака К., Иваи К. (октябрь 2006 г.). «Комплекс убиквитинлигазы собирает линейные полиубиквитиновые цепи» . Журнал EMBO . 25 (20): 4877–87. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7601360 . PMC 1618115 . PMID 17006537 .  
  39. ^ a b Wang X, Herr RA, Chua WJ, Lybarger L, Wiertz EJ, Hansen TH (май 2007 г.). «Убиквитинирование остатков серина, треонина или лизина на цитоплазматическом хвосте может индуцировать ERAD MHC-I с помощью вирусной лигазы E3 mK3» . Журнал клеточной биологии . 177 (4): 613–24. DOI : 10,1083 / jcb.200611063 . PMC 2064207 . PMID 17502423 .  
  40. ^ Кадуэлл K, L Coscoy (июль 2005). «Убиквитинирование на остатках нелизина вирусной убиквитинлигазой Е3» . Наука . 309 (5731): 127–30. Bibcode : 2005Sci ... 309..127C . DOI : 10.1126 / science.1110340 . PMID 15994556 . 
  41. ^ Кадуэлл K, L Coscoy (апрель 2008). «Специфичность ассоциированных с саркомой Капоши герпесвирусных лигаз E3 убиквитин-лигаз определяется положением остатков лизина или цистеина во внутрицитоплазматических доменах их мишеней» . Журнал вирусологии . 82 (8): 4184–9. DOI : 10,1128 / JVI.02264-07 . PMC 2293015 . PMID 18272573 .  
  42. ↑ Williams C, van den Berg M, Sprenger RR, Distel B (август 2007 г.). «Консервативный цистеин необходим для Pex4p-зависимого убиквитинирования пероксисомного импортного рецептора Pex5p» . Журнал биологической химии . 282 (31): 22534–43. DOI : 10.1074 / jbc.M702038200 . PMID 17550898 . 
  43. ^ Carvalho AF, Pinto MP, CP Гроу, Alencastre IS, Fransen М, Са-Miranda C, Азеведо JE (октябрь 2007). «Убиквитинирование Pex5p млекопитающих, рецептор импорта пероксисом» . Журнал биологической химии . 282 (43): 31267–72. DOI : 10.1074 / jbc.M706325200 . PMID 17726030 . 
  44. Перейти ↑ Léon S, Subramani S (март 2007 г.). «Консервированный остаток цистеина Pichia pastoris Pex20p необходим для его рециркуляции из пероксисомы в цитозоль» . Журнал биологической химии . 282 (10): 7424–30. DOI : 10.1074 / jbc.M611627200 . PMC 3682499 . PMID 17209040 .  
  45. ^ a b Tait SW, de Vries E, Maas C, Keller AM, D'Santos CS, Borst J (декабрь 2007 г.). «Для индукции апоптоза с помощью Bid требуется нетрадиционное убиквитинирование и деградация его N-концевого фрагмента» . Журнал клеточной биологии . 179 (7): 1453–66. DOI : 10,1083 / jcb.200707063 . PMC 2373500 . PMID 18166654 .  
  46. ↑ a b Рорк Р., Ицхаки Л., Филпотт А. (декабрь 2012 г.). «Комплексная регуляция контролирует протеолиз Neurogenin3» . Биология открытая . 1 (12): 1264–72. DOI : 10.1242 / bio.20121750 . PMC 3522888 . PMID 23259061 .  
  47. ^ МАГАДАНСКАЯ JG, Переса-Виктория FJ, Sougrat R, Е. Y, Strebel K, Bonifacino JS (апрель 2010). «Многослойный механизм подавления CD4 с помощью Vpu ВИЧ-1, включающий различные этапы удержания ER и нацеливания на ERAD» . PLOS Патогены . 6 (4): e1000869. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000869 . PMC 2861688 . PMID 20442859 .  
  48. ^ Токарев А.А., Мунгиа J, Гуателли JC (январь 2011). «Убиквитинирование серин-треонина опосредует подавление BST-2 / тетерин и облегчение ограниченного высвобождения вириона Vpu ВИЧ-1» . Журнал вирусологии . 85 (1): 51–63. DOI : 10,1128 / JVI.01795-10 . PMC 3014196 . PMID 20980512 .  
  49. ^ Ишимура S, Вайсман А.М., Bonifacino JS (июль 2010). «Сериновые остатки в цитозольном хвосте альфа-цепи рецептора Т-клеточного антигена опосредуют убиквитинирование и деградацию несобранного белка, связанную с эндоплазматическим ретикулумом» . Журнал биологической химии . 285 (31): 23916–24. DOI : 10.1074 / jbc.M110.127936 . PMC 2911338 . PMID 20519503 .  
  50. Перейти ↑ Shimizu Y, Okuda-Shimizu Y, Hendershot LM (декабрь 2010 г.). «Убиквитилирование субстрата ERAD происходит на нескольких типах аминокислот» . Молекулярная клетка . 40 (6): 917–26. DOI : 10.1016 / j.molcel.2010.11.033 . PMC 3031134 . PMID 21172657 .  
  51. ^ Dikic I, Robertson M (март 2012). «Убиквитиновые лигазы и не только» . BMC Biology . 10 : 22. DOI : 10.1186 / 1741-7007-10-22 . PMC 3305657 . PMID 22420755 .  
  52. Перейти ↑ Schulman BA, Harper JW (май 2009 г.). «Активация убиквитин-подобного белка ферментами E1: вершина нисходящих сигнальных путей» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 10 (5): 319–31. DOI : 10.1038 / nrm2673 . PMC 2712597 . PMID 19352404 .  
  53. ^ Groettrup M, Pelzer C, Schmidtke G, Hofmann K (май 2008). «Активация семейства убиквитина: UBA6 бросает вызов этой области» . Направления биохимических наук . 33 (5): 230–7. DOI : 10.1016 / j.tibs.2008.01.005 . PMID 18353650 . 
  54. ↑ van Wijk SJ, Timmers HT (апрель 2010 г.). «Семейство убиквитин-конъюгированных ферментов (E2s): выбор между жизнью и смертью белков». Журнал FASEB . 24 (4): 981–93. DOI : 10.1096 / fj.09-136259 . PMID 19940261 . S2CID 21280193 .  
  55. Перейти ↑ Metzger MB, Hristova VA, Weissman AM (февраль 2012 г.). "Семейства HECT и RING пальцев убиквитин-лигаз E3 вкратце" . Журнал клеточной науки . 125 (Pt 3): 531–7. DOI : 10,1242 / jcs.091777 . PMC 3381717 . PMID 22389392 .  
  56. ^ Skaar JR, Пагано M (декабрь 2009). «Контроль роста клеток убиквитинлигазами SCF и APC / C» . Текущее мнение в клеточной биологии . 21 (6): 816–24. DOI : 10.1016 / j.ceb.2009.08.004 . PMC 2805079 . PMID 19775879 .  
  57. ^ Kerscher O, Felberbaum R, Хохштрассер M (2006). «Модификация белков убиквитином и убиквитин-подобными белками». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 : 159–80. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.22.010605.093503 . PMID 16753028 . 
  58. ^ Koegl M, Hoppe T, Schlenker S, Ulrich HD, Mayer TU, Jentsch S (март 1999). «Новый фактор убиквитинирования, Е4, участвует в сборке мультиубиквитиновой цепи» . Cell . 96 (5): 635–44. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80574-7 . PMID 10089879 . 
  59. ↑ Lai Z, Ferry KV, Diamond MA, Wee KE, Kim YB, Ma J, Yang T, Benfield PA, Copeland RA, Auger KR (август 2001). «Человеческий mdm2 опосредует множественное моноубиквитинирование р53 с помощью механизма, требующего изомеризации ферментов» . Журнал биологической химии . 276 (33): 31357–67. DOI : 10.1074 / jbc.M011517200 . PMID 11397792 . 
  60. ^ Гроссман С.Р., Deato М, Brignone С, Чан НМ, кунг А.Л., Tagami Н, Накатаните Y, Ливингстон ДЙ (апрель 2003 г.). «Полиубиквитинирование р53 с помощью убиквитинлигазной активности р300». Наука . 300 (5617): 342–4. Bibcode : 2003Sci ... 300..342G . DOI : 10.1126 / science.1080386 . PMID 12690203 . S2CID 11526100 .  
  61. ↑ Shi D, Pop MS, Kulikov R, Love IM, Kung AL, Kung A, Grossman SR (сентябрь 2009 г.). «CBP и p300 представляют собой цитоплазматические полиубиквитинлигазы E4 для p53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (38): 16275–80. Bibcode : 2009PNAS..10616275S . DOI : 10.1073 / pnas.0904305106 . PMC 2752525 . PMID 19805293 .  
  62. ^ a b c d e Командер Д. (октябрь 2009 г.). «Возникающая сложность убиквитинирования белков». Сделки Биохимического Общества . 37 (Pt 5): 937–53. DOI : 10.1042 / BST0370937 . PMID 19754430 . 
  63. ^ a b c Икеда F, Дикич I (июнь 2008 г.). «Атипичные цепи убиквитина: новые молекулярные сигналы. Модификации белков: серия обзоров, выходящих за рамки обычных подозреваемых» . EMBO Reports . 9 (6): 536–42. DOI : 10.1038 / embor.2008.93 . PMC 2427391 . PMID 18516089 .  
  64. Перейти ↑ Xu P, Peng J (май 2008 г.). «Характеристика структуры цепи полиубиквитина с помощью масс-спектрометрии среднего и нижнего уровней» . Аналитическая химия . 80 (9): 3438–44. DOI : 10.1021 / ac800016w . PMC 2663523 . PMID 18351785 .  
  65. ^ a b Hicke L (март 2001 г.). «Белковая регуляция моноубиквитином». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 2 (3): 195–201. DOI : 10.1038 / 35056583 . PMID 11265249 . S2CID 205013847 .  
  66. ^ Lecker SH, Голдберг AL, Митч WE (июль 2006). «Деградация белков убиквитин-протеасомным путем в нормальных и болезненных состояниях» . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (7): 1807–1819. DOI : 10,1681 / ASN.2006010083 . PMID 16738015 . 
  67. ^ a b Кравцова-Иванцив Ю., Цехановер А (февраль 2012 г.). «Неканонические сигналы на основе убиквитина для протеасомной деградации» . Журнал клеточной науки . 125 (Pt 3): 539–48. DOI : 10,1242 / jcs.093567 . PMID 22389393 . 
  68. ^ Nathan JA, Ким HT, Ting L, Gygi SP, Голдберг AL (февраль 2013 г. ). «Почему клеточные белки, связанные с цепями K63-полиубиквитина, не связываются с протеасомами?» . Журнал EMBO . 32 (4): 552–65. DOI : 10.1038 / emboj.2012.354 . PMC 3579138 . PMID 23314748 .  
  69. ^ Баше KG, Raiborg C, Mehlum A, Stenmark H (апрель 2003). «STAM и Hrs являются субъединицами поливалентного убиквитин-связывающего комплекса на ранних эндосомах» . Журнал биологической химии . 278 (14): 12513–21. DOI : 10.1074 / jbc.M210843200 . PMID 12551915 . 
  70. ^ а б Чжао С., Ульрих HD (апрель 2010 г.). «Отчетливые последствия посттрансляционной модификации линейными цепями полиубиквитина, связанными с K63» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (17): 7704–9. Bibcode : 2010PNAS..107.7704Z . DOI : 10.1073 / pnas.0908764107 . PMC 2867854 . PMID 20385835 .  
  71. ^ Ким HT, Ким К.П., Lledias F, Киселёв А. Ф., Scaglione К.М., Skowyra D, Gygi SP, Голдберг AL (июнь 2007). «Определенные пары убиквитин-конъюгированных ферментов (E2s) и убиквитин-протеиновых лигаз (E3s) синтезируют неразлагаемые разветвленные цепи убиквитина, содержащие все возможные изопептидные связи» . Журнал биологической химии . 282 (24): 17375–86. DOI : 10.1074 / jbc.M609659200 . PMID 17426036 . 
  72. ^ Мишель М.А., Эллиотт PR, Swatek KN, Simicek M, Pruneda JN, Wagstaff JL, Freund SM, Komander D (апрель 2015 г.). «Сборка и специфическое распознавание k29- и k33-связанного полиубиквитина» . Молекулярная клетка . 58 (1): 95–109. DOI : 10.1016 / j.molcel.2015.01.042 . PMC 4386031 . PMID 25752577 .  
  73. ^ a b «Обзор пути убиквитиновых протеасом» . Архивировано из оригинала на 2008-03-30 . Проверено 30 апреля 2008 .
  74. ↑ Bax, M (июнь 2019). «Система убиквитиновых протеасом является ключевым регулятором выживания плюрипотентных стволовых клеток и дифференцировки моторных нейронов» . Ячейки . 8 (6): 581. DOI : 10,3390 / cells8060581 . PMC 6627164 . PMID 31200561 .  
  75. ^ Soni D, Ван DM, Реая SC, Mittal M, Vogel SM, Шлютер D, Tiruppathi C (май 2018). «Деубиквитиназная функция A20 поддерживает и восстанавливает эндотелиальный барьер после повреждения сосудов легких» . Открытие клеточной смерти . 4 (60): 60. DOI : 10.1038 / s41420-018-0056-3 . PMC 5955943 . PMID 29796309 .  
  76. ^ Thomas S, Hoxha K, Александр W, Гиллиган J, Дилбарова R, Уиттакер K, Kossenkov A, Prendergast GC, Mullin JM. Укрепление кишечного барьера с помощью проникающих в клетки антител к Bin1, кандидату-мишень для иммунотерапии язвенного колита. J Cell Biochem. 2019 Март; 120 (3): 4225-4237.
  77. ^ Шахин М, Shanmugam I, Hromas R (август 2010). «Роль посттрансляционных модификаций PCNA в трансляционном синтезе» . Журнал нуклеиновых кислот . 2010 : 1–8. DOI : 10.4061 / 2010/761217 . PMC 2935186 . PMID 20847899 .  
  78. ^ Джексон SP, Durocher D (март 2013 г. ). «Регулирование ответов на повреждение ДНК убиквитином и СУМО» . Молекулярная клетка . 49 (5): 795–807. DOI : 10.1016 / j.molcel.2013.01.017 . PMID 23416108 . 
  79. ^ Кэмпбелл SJ, Эдвардс РА, Leung CC, Neculai D, Ходжи CD, Дх-Paganon S, Гловер JN (июль 2012). «Молекулярное понимание функции белков hRNF8 и hRNF168, содержащих RING finger (RNF), в Ubc13 / Mms2-зависимом убиквитилировании» . Журнал биологической химии . 287 (28): 23900–10. DOI : 10.1074 / jbc.M112.359653 . PMC 3390666 . PMID 22589545 .  
  80. ^ Икура Т, Таширо С, Какино А, Шима Х, Джейкоб Н, Амунугама Р, Йодер К, Изуми С, Кураока I, Танака К., Кимура Х, Икура М, Нисикубо С, Ито Т, Муто А, Миягава К., Такеда С, Фишел Р., Игараси К., Камия К. (октябрь 2007 г.). «Зависимое от повреждения ДНК ацетилирование и убиквитинирование H2AX усиливает динамику хроматина» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (20): 7028–40. DOI : 10.1128 / MCB.00579-07 . PMC 2168918 . PMID 17709392 .  
  81. Перейти ↑ Kim H, Chen J, Yu X (май 2007 г.). «Убиквитин-связывающий белок RAP80 опосредует BRCA1-зависимую реакцию на повреждение ДНК». Наука . 316 (5828): 1202–5. Bibcode : 2007Sci ... 316.1202K . DOI : 10.1126 / science.1139621 . PMID 17525342 . S2CID 31636419 .  
  82. Перейти ↑ Hofmann K (апрель 2009 г.). «Убиквитин-связывающие домены и их роль в ответе на повреждение ДНК». Ремонт ДНК . 8 (4): 544–56. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.01.003 . PMID 19213613 . 
  83. ^ Hammond-Martel Я, Ю Н, Affar - эль - B (февраль 2012). «Роли передачи сигналов убиквитина в регуляции транскрипции». Сотовая связь . 24 (2): 410–21. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2011.10.009 . PMID 22033037 . 
  84. ^ Reyes-Turcu FE, Ventii KH, Wilkinson KD (2009). «Регуляция и клеточные роли убиквитин-специфичных деубиквитинирующих ферментов» . Ежегодный обзор биохимии . 78 : 363–97. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.78.082307.091526 . PMC 2734102 . PMID 19489724 .  
  85. ^ Нийман С.М., Луна-Варгас MP, Velds A, Brummelkamp TR, Дирак А.М., Sixma Т.К., Бернардс R (декабрь 2005). «Геномный и функциональный инвентарь деубиквитинирующих ферментов». Cell . 123 (5): 773–86. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.11.007 . hdl : 1874/20959 . PMID 16325574 . S2CID 15575576 .  
  86. ^ a b Hicke L, Schubert HL, Hill CP (август 2005 г.). «Убиквитин-связывающие домены». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 6 (8): 610–21. DOI : 10.1038 / nrm1701 . PMID 16064137 . S2CID 3056635 .  
  87. ^ Husnjak K, Dikic I (2012-01-01). «Убиквитин-связывающие белки: декодеры убиквитин-опосредованных клеточных функций». Ежегодный обзор биохимии . 81 : 291–322. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-051810-094654 . PMID 22482907 . 
  88. Перейти ↑ Popovic, D (ноябрь 2014 г.). «Убиквитинирование в патогенезе и лечении заболеваний» . Природная медицина . 20 (11): 1242–1253. DOI : 10.1038 / nm.3739 . PMID 25375928 . S2CID 205394130 .  
  89. ^ Yerbury, Джастин (май 2020). «Дисфункция протеомного гомеостаза: объединяющий принцип в патогенезе БАС» . Тенденции в неврологии . 43 (5): 274-284. DOI : 10.1016 / j.tins.2020.03.002 . PMID 32353332 . S2CID 216095994 .  
  90. Перейти ↑ Popovic, D (ноябрь 2014 г.). «Убиквитинирование в патогенезе и лечении заболеваний» . Природная медицина . 20 (11): 1242–1253. DOI : 10.1038 / nm.3739 . PMID 25375928 . S2CID 205394130 .  
  91. ^ «Убиквилин 1 UBQLN1 [Homo sapiens]» . Джин . Национальный центр биотехнологической информации . Дата обращения 9 мая 2012 .
  92. ^ a b Стирен ES, Эль Аяди A, Сяо Y, Силлер E, Landsverk ML, Oberhauser AF, Barral JM, Boehning D (октябрь 2011 г.). «Убихилин-1 - это молекулярный шаперон для белка-предшественника амилоида» . Журнал биологической химии . 286 (41): 35689–98. DOI : 10.1074 / jbc.M111.243147 . PMC 3195644 . PMID 21852239 . Краткое содержание - Science Daily .  
  93. ↑ Хитон С.М., Борг Н.А., Диксит В.М. (январь 2016 г.). «Убиквитин в активации и ослаблении врожденного противовирусного иммунитета» . Журнал экспериментальной медицины . 213 (1): 1–13. DOI : 10,1084 / jem.20151531 . PMC 4710203 . PMID 26712804 .  
  94. Перейти ↑ Takeuchi O, Akira S (март 2010 г.). «Рецепторы распознавания образов и воспаление». Cell . 140 (6): 805–20. DOI : 10.1016 / j.cell.2010.01.022 . PMID 20303872 . S2CID 223338 .  
  95. ^ Окамото М, Kouwaki Т, Фукусима Y, Oshiumi H (2018). «Регулирование активации RIG-I с помощью полиубиквитинирования, связанного с K63» . Границы иммунологии . 8 : 1942. DOI : 10.3389 / fimmu.2017.01942 . PMC 5760545 . PMID 29354136 .  
  96. ↑ Huber C, Dias-Santagata D, Glaser A, O'Sullivan J, Brauner R, Wu K, Xu X, Pearce K, Wang R, Uzielli ML, Dagoneau N, Chemaitilly W, Superti-Furga A, Dos Santos H, Mégarbané A, Morin G, Gillessen-Kaesbach G, Hennekam R, Van der Burgt I, Black GC, Clayton PE, Read A, Le Merrer M, Scambler PJ, Munnich A, Pan ZQ, Winter R, Cormier-Daire V (октябрь 2005). «Выявление мутаций в CUL7 при синдроме 3-М». Генетика природы . 37 (10): 1119–24. DOI : 10.1038 / ng1628 . PMID 16142236 . S2CID 44003147 .  
  97. ^ a b c Нгуен Л.К., Колч В., Холоденко Б.Н. (июль 2013 г.). «Когда убиквитинирование встречается с фосфорилированием: перспектива системной биологии передачи сигналов EGFR / MAPK» . Сотовая связь и сигнализация . 11 : 52. DOI : 10,1186 / 1478-811X-11-52 . PMC 3734146 . PMID 23902637 .  
  98. Перейти ↑ Sorkin A, Goh LK (октябрь 2008 г.). «Эндоцитоз и внутриклеточный трафик ErbB» . Экспериментальные исследования клеток . 314 (17): 3093–106. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2008.07.029 . PMC 2605728 . PMID 18793634 .  
  99. ^ Нгуен ЛК, Муньос-Гарсиа Дж, Maccario Н, Чехановер А, Kolch Вт, Холоденко Б.Н. (декабрь 2011). «Переключатели, возбудимые реакции и колебания в системе убиквитинирования Ring1B / Bmi1» . PLOS Вычислительная биология . 7 (12): e1002317. Bibcode : 2011PLSCB ... 7E2317N . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1002317 . PMC 3240587 . PMID 22194680 .  
  100. Перейти ↑ Zhou W, Wang X, Rosenfeld MG (январь 2009 г.). «Убиквитинирование гистона H2A в регуляции транскрипции и репарации повреждений ДНК». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (1): 12–5. DOI : 10.1016 / j.biocel.2008.09.016 . PMID 18929679 . 
  101. ^ Dou QP, Li B (август 1999). «Ингибиторы протеасом как потенциальные новые противораковые агенты». Обновления устойчивости к лекарствам . 2 (4): 215–223. DOI : 10,1054 / drup.1999.0095 . PMID 11504494 . 
  102. ^ Вриес Е.Г., ВЕРВЕЙ J (2000). «Клинические исследования рака 2000: новые агенты и методы лечения». Обновления устойчивости к лекарствам . 3 (4): 197–201. DOI : 10,1054 / drup.2000.0153 . PMID 11498385 . 
  103. ^ a b c Pray TR, Parlati F, Huang J, Wong BR, Payan DG, Bennett MK, Issakani SD, Molineaux S, Demo SD (декабрь 2002 г.). «Регуляторы клеточного цикла E3-убиквитин-лигазы как противораковые мишени». Обновления устойчивости к лекарствам . 5 (6): 249–58. DOI : 10.1016 / s1368-7646 (02) 00121-8 . PMID 12531181 . 
  104. ^ a b Клиффорд SC, Кокман ME, Смоллвуд AC, Mole DR, Woodward ER, Максвелл PH, Ratcliffe PJ, Maher ER (2001). «Противоположные эффекты на регуляцию HIF-1альфа за счет вызывающих заболевание мутаций pVHL коррелируют с паттернами онкогенеза при болезни фон Хиппеля-Линдау» . Молекулярная генетика человека . 10 (10): 1029–38. DOI : 10.1093 / hmg / 10.10.1029 . PMID 11331613 . 
  105. ^ a b Спаркс AB, Морин П.Дж., Фогельштейн Б., Кинзлер К.В. (март 1998 г.). «Мутационный анализ пути APC / бета-катенин / Tcf при колоректальном раке». Исследования рака . 58 (6): 1130–4. PMID 9515795 . 
  106. ^ a b Scheffner M, Huibregtse JM, Vierstra RD, Howley PM (ноябрь 1993 г.). «Комплекс Е6 и Е6-АР ВПЧ-16 функционирует как убиквитин-протеиновая лигаза при убиквитинировании р53». Cell . 75 (3): 495–505. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90384-3 . PMID 8221889 . S2CID 27437768 .  
  107. ^ a b Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J (август 1998). «База данных амплификации гена MDM2» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (15): 3453–9. DOI : 10.1093 / NAR / 26.15.3453 . PMC 147746 . PMID 9671804 .  
  108. ^ a b Hashizume R, Fukuda M, Maeda I, Nishikawa H, Oyake D, Yabuki Y, Ogata H, Ohta T (май 2001 г.). «Гетеродимер RING BRCA1-BARD1 представляет собой убиквитинлигазу, инактивированную мутацией, вызванной раком груди» . Журнал биологической химии . 276 (18): 14537–40. DOI : 10.1074 / jbc.C000881200 . PMID 11278247 . 
  109. ^ а б Чжу CQ, Блэкхолл Ф.Х., Пинтили М, Айенгар П., Лю Н, Хо Дж, Чомяк Т., Лау Д., Винтон Т., Шеперд Ф.А., Цао М.С. «Аберрации числа копий гена Skp2 обычны при немелкоклеточной карциноме легкого, и его сверхэкспрессия в опухолях с мутацией ras является плохим прогностическим маркером» . Клинические исследования рака . 10 (6): 1984–91. DOI : 10.1158 / 1078-0432.ccr-03-0470 . PMID 15041716 . 
  110. ^ a b Schmidt MH, Furnari FB, Cavenee WK, Bögler O (май 2003 г.). «Интенсивность передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста определяет внутриклеточные белковые взаимодействия, убиквитинирование и интернализацию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (11): 6505–10. Bibcode : 2003PNAS..100.6505S . DOI : 10.1073 / pnas.1031790100 . PMC 164476 . PMID 12734385 .  
  111. ^ a b Knuutila S, Aalto Y, Autio K, Björkqvist AM, El-Rifai W, Hemmer S, Huhta T, Kettunen E, Kiuru-Kuhlefelt S, Larramendy ML, Lushnikova T, Monni O, Pere H, Tapper J, Tarkkanen М., Варис А., Васениус В. М., Вольф М., Чжу Ю. (сентябрь 1999 г.). «Потери числа копий ДНК в новообразованиях человека» . Американский журнал патологии . 155 (3): 683–94. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 65166-8 . PMC 1866903 . PMID 10487825 .  
  112. ^ Б с д е е г Mani А, Гелман EP (июль 2005). «Путь убиквитин-протеасома и его роль в развитии рака». Журнал клинической онкологии . 23 (21): 4776–89. DOI : 10.1200 / JCO.2005.05.081 . PMID 16034054 . 
  113. ^ a b Nalepa G, Уэйд Харпер J (май 2003 г.). «Терапевтические противораковые мишени выше протеасомы». Обзоры лечения рака . 29 Дополнение 1: 49–57. DOI : 10.1016 / s0305-7372 (03) 00083-5 . PMID 12738243 . 
  114. ^ Witowsky JA, Джонсон GL (январь 2003). «Убиквитилирование MEKK1 ингибирует его фосфорилирование MKK1 и MKK4 и активацию путей ERK1 / 2 и JNK» . Журнал биологической химии . 278 (3): 1403–6. DOI : 10.1074 / jbc.C200616200 . PMID 12456688 . 
  115. ^ a b c Кобасигава Ю., Томитака А., Кумета Х., Нода Н. Н., Ямагути М., Инагаки Ф. (декабрь 2011 г.). «Аутоингибирование и индуцированные фосфорилированием механизмы активации рака человека и связанного с аутоиммунным заболеванием белка E3 Cbl-b» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20579–84. Bibcode : 2011PNAS..10820579K . DOI : 10.1073 / pnas.1110712108 . PMC 3251137 . PMID 22158902 .  
  116. ^ Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, Bunda S, Finklestein JZ, Sakamoto KM, Gorr TA, Mehta P, Schmid I, Kropshofer G, Corbacioglu S, Lang PJ, Klein C, Schlegel П.Г., Хайнцманн А., Шнайдер М., Стари Дж., Ван ден Хевел-Эйбринк М.М., Хасле Х, Локателли Ф., Сакаи Д., Аршамбо С., Чен Л., Рассел Р. К., Сибингко СС, Ооо М., Браун Б.С., Флото С. (Сентябрь 2010 г.). «Мутации CBL зародышевой линии вызывают аномалии развития и предрасполагают к ювенильному миеломоноцитарному лейкозу» . Генетика природы . 42 (9): 794–800. DOI : 10.1038 / ng.641 . PMC 4297285 . PMID 20694012 .  
  117. ^ Kales SC, Ryan PE, Нау MM, Lipkowitz S (июнь 2010). «Cbl и миелоидные новообразования человека: онкоген Cbl достигает зрелости» . Исследования рака . 70 (12): 4789–94. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0610 . PMC 2888780 . PMID 20501843 .  
  118. ^ Йен ХК, Элледж SJ (2008). «Идентификация субстратов убиквитинлигазы SCF с помощью глобального профилирования стабильности белка». Наука . 322 (5903): 923–9. Bibcode : 2008Sci ... 322..923Y . DOI : 10.1126 / science.1160462 . PMID 18988848 . S2CID 23586705 .  
  119. ^ Даунс BP, Saracco С.А., Ли С.С., Крауэлл Д.Н., Vierstra RD (сентябрь 2006). «MUBs, семейство убиквитин-складчатых белков, которые закреплены на плазматической мембране с помощью пренилирования» . Журнал биологической химии . 281 (37): 27145–57. DOI : 10.1074 / jbc.M602283200 . PMID 16831869 . 
  120. ^ Welchman RL, Гордон C, Mayer RJ (август 2005). «Убиквитин и убиквитиноподобные белки как многофункциональные сигналы». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 6 (8): 599–609. DOI : 10.1038 / nrm1700 . PMID 16064136 . S2CID 7373421 .  
  121. ↑ Grabbe C, Dikic I (апрель 2009 г.). «Функциональные роли белков, содержащих убиквитин-подобный домен (ULD) и убиквитин-связывающий домен (UBD)». Химические обзоры . 109 (4): 1481–94. DOI : 10.1021 / cr800413p . PMID 19253967 . 
  122. ^ Шутовский Р, Moreno РД, Рамалхо-Сантос Дж, Dominko Т, Simerly С, Шаттена С (август 2000 г.). «Убиквитинированные митохондрии сперматозоидов, селективный протеолиз и регуляция митохондриальной наследования в эмбрионах млекопитающих» . Биология размножения . 63 (2): 582–90. DOI : 10.1095 / biolreprod63.2.582 . PMID 10906068 . 
  123. Перейти ↑ Wang C, Xi J, Begley TP, Nicholson LK (январь 2001). «Структура раствора ThiS и значение для эволюционных корней убиквитина». Структурная биология природы . 8 (1): 47–51. DOI : 10.1038 / 83041 . PMID 11135670 . S2CID 29632248 .  
  124. ^ Lake MW, Wuebbens MM, Rajagopalan KV, Schindelin H (ноябрь 2001 г.). «Механизм активации убиквитина, выявленный структурой бактериального комплекса MoeB-MoaD». Природа . 414 (6861): 325–9. Bibcode : 2001Natur.414..325L . DOI : 10.1038 / 35104586 . PMID 11713534 . S2CID 3224437 .  
  125. ^ Хохштрассер M (март 2009). «Происхождение и функция убиквитиноподобных белков» . Природа . 458 (7237): 422–9. Bibcode : 2009Natur.458..422H . DOI : 10,1038 / природа07958 . PMC 2819001 . PMID 19325621 .  
  126. ^ Maupin-Furlow, JA (2013). «Протеасомы архей и семпилирование» . Субклеточная биохимия . 66 : 297–327. DOI : 10.1007 / 978-94-007-5940-4_11 . ISBN 978-94-007-5939-8. PMC  3936409 . PMID  23479445 .
  127. ^ Fuchs, ACD; Малдонер, L; Войтынек, М; Hartmann, MD; Мартин, Дж. (12 июля 2018 г.). «Rpn11-опосредованный процессинг убиквитина в системе убиквитинирования древних архей» . Nature Communications . 9 (1): 2696. Bibcode : 2018NatCo ... 9.2696F . DOI : 10.1038 / s41467-018-05198-1 . PMC 6043591 . PMID 30002364 .  
  128. ^ a b Lehmann G, Удасин RG, Livneh I, Ciechanover A (февраль 2017 г.). «Идентификация UBact, убиквитин-подобного белка, а также других гомологичных компонентов системы конъюгации и протеасомы у различных грамотрицательных бактерий». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 483 (3): 946–950. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2017.01.037 . PMID 28087277 . 
  129. ^ Марин, J .; Battistuzzi, FU; Коричневый, переменный ток; Хеджес, С.Б. (2017). «Древо времени прокариот: новый взгляд на их эволюцию и видообразование» . Mol Biol Evol . 34 (2): 437–446. DOI : 10.1093 / molbev / msw245 . PMID 27965376 . 
  130. ↑ Tung CW, Ho SY (июль 2008 г.). «Вычислительная идентификация сайтов убиквитилирования из белковых последовательностей» . BMC Bioinformatics . 9 : 310. DOI : 10,1186 / 1471-2105-9-310 . PMC 2488362 . PMID 18625080 .  
  131. ^ Radivojac Р, Вацич В, Хейнс С, РР Cocklin, Мохан А, Heyen JW, Goebl М.Г., Iakoucheva Л.М. (февраль 2010 г.). «Идентификация, анализ и предсказание сайтов убиквитинирования белков» . Белки . 78 (2): 365–80. DOI : 10.1002 / prot.22555 . PMC 3006176 . PMID 19722269 .  
  132. ^ Chen Z, Chen YZ, Wang XF, Wang C, Yan RX, Zhang Z (2011). Fraternali F (ред.). «Предсказание сайтов убиквитинирования с использованием состава пар аминокислот с интервалом k» . PLOS ONE . 6 (7): e22930. Bibcode : 2011PLoSO ... 622930C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0022930 . PMC 3146527 . PMID 21829559 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме Ангельмана
  • Записи OMIM о синдроме Ангельмана
  • Запись в UniProt для убиквитина
  • «7.340 Убиквитинирование: протеасома и болезнь человека» . MIT OpenCourseWare . 2004 г. Заметки из курса MIT.
  • Убиквитин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)