Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску


Агонисты рецепторов 5-HT 2C представляют собой класс лекарств, которые активируют рецепторы 5-HT 2C . Они были исследованы для лечения ряда состояний, включая ожирение , психические расстройства , сексуальную дисфункцию и недержание мочи . [1] [2] [3]

В 5-HT 2C рецепторы являются одним из трех подтипов , которые принадлежат к серотониновых 5-НТ 2 рецепторов подсемейства наряду с 5-HT 2A и 5-НТ 2В рецепторов . Разработка агонистов 5-HT 2C была серьезным препятствием из-за серьезных побочных эффектов из-за недостаточной селективности по отношению к рецепторам 5-HT 2A и 5-HT 2B . Активация рецепторов 5-HT 2A может вызывать галлюцинации, а активация рецепторов 5-HT 2B связана с клапанной недостаточностью сердца и, возможно, с легочной гипертензией. [4] [5]

Открытие [ править ]

В конце 1960-х годов неселективные антагонисты рецепторов серотонина продемонстрировали взаимосвязь между рецепторами серотонина и потреблением пищи. Позже исследования на животных показали, что агонисты серотониновых рецепторов могут действовать как медиаторы насыщения. [6] Серотонин считается критическим фактором в краткосрочной регуляции приема пищи и в способствовании потере веса, связанной с гиперфагией . [7] Исследования с использованием фармакологических и генетических инструментов показали, что подтип рецептора 5-HT 2C был одним из основных медиаторов, через которые серотонин вызывает анорексию.эффекты у грызунов. Впоследствии эти рецепторы стали многообещающей фармакотерапевтической мишенью для дальнейших исследований по лечению ожирения. [8] Появление мышей с нокаутом рецептора 5-HT 2C в середине 1990-х годов стало выдающимся достижением в идентификации и разработке серотонинергических препаратов для похудания. Эти нокаутные мыши были гиперфагическими , что приводило к ожирению, частичной резистентности к лептину , увеличению отложения жира, инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе. В результате этих симптомов исследователи определили функциональную роль рецепторов в серотонинергической регуляции приема пищи и веса тела. [5] [9] Позже, 5-HTРецепторы 2C были предложены в качестве терапевтической мишени для лечения множественных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), включая психические расстройства, ожирение, сексуальную дисфункцию и недержание мочи. [7]

История [ править ]

5-НТ2С агонист рецептор Fenfluramine (рыночные имена Pondimin, Ponderax и Adifax) было обнаружено в 1972 году в результате исследований , проведенном для выявления аноректических соединений , лишенных эффекты психостимуляторов и симпатомиметических агентов (таких как амфетамины). До открытия фенфлурамина амфетамины были основной формой доступных аноректических препаратов, однако из-за побочных эффектов их было трудно использовать. Аноректический эффект фенфлурамина достигается за счет повышения уровня серотонина, вызывая ощущение сытости, что приводит к меньшему потреблению пищи. Фенфлурамин продавался в виде рацемической смеси двух энантиомеров , дексфенфлурамина и левофенфлурамина . [10][11]

В 1994 году продажи комбинированного препарата Фен-фен ( фенфлурамин и фентермин ) резко возросли, поскольку эта комбинация оказывала существенный и очевидный синергетический эффект, способствующий снижению веса. Впоследствии сообщения о серьезных побочных эффектах, связанных с аномалиями сердечного клапана и повышенным риском легочной гипертензии, привели к решению удалить продукты, содержащие фенфлурамин, с рынка США, а затем с других рынков по всему миру. [12] [13] [14]

Дексфенфлурамин подавляет обратный захват серотонина , стимулируя высвобождение серотонина. В 1996 году дексфенфлурамин стал первым лекарством от ожирения для длительного лечения, одобренным в США; побочные эффекты, наблюдаемые во время клинических испытаний, включали сухость во рту, диарею и сонливость. В середине 1990-х годов FDA США одобрило дексфенфлурамин в качестве препарата для похудания. После нескольких сообщений о неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектах FDA запретило дексфенфлурамин в 1997 году. [10] [15] [16]

Похоже, что рецепторы 5-HT 2B , экспрессируемые в сердечных клапанах, ответственны за вальвулопатии, о которых сообщалось при использовании фенфлурамина и дексфенфлурамина. [17]

Агонист серотониновых рецепторов mCPP обладает значительным сродством к рецепторам 5-HT 2C . Пациенты с mCPP испытывают множественные побочные эффекты из-за неселективности по отношению к рецепторам 5-HT 2A и 5-HT 2B . Отсутствие гипофагического (снижение потребления пищи) эффекта mCPP у мышей с нокаутом рецептора 5-HT 2C предполагает, что этот эффект опосредуется активацией рецептора 5-HT 2C . Повторное введение mCPP людям может привести к снижению потребления пищи и потере веса. mCPP используется в качестве прототипа исследовательского инструмента для открытия лекарств селективных агонистов рецептора 5-HT 2C . [18] [19] [20]

Механизм действия [ править ]

Рисунок 1 - Механизм действия. Гипотетическая модель активации агонистом рецептора 5-HT 2C . Активация приводит к накоплению инозитолфосфата и увеличению внутриклеточного Ca 2+ . Активация рецептора также стимулирует путь ERK и путь RhoA / PLD.

В 5-HT2C рецепторы являются G-белком рецепторов , которые соединены с фосфолипазы С (PLC) через Gαq , фосфолипазы A2 (PLA2), и , возможно , Gα13. PLC метаболизирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат в инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). IP3 регулирует клеточный поток Ca 2+ , связываясь с рецепторами IP3, вызывая высвобождение Ca 2+ . Кроме того, активация PLA2 также приводит к привлечению пути RhoA / PLD через RhoA , фермент, который регулирует широкий спектр клеточных функций через белок-мишень PLD ( фосфолипаза D ). Рецепторы 5-HT 2C также могут стимулироватьпуть внеклеточной киназы, регулируемой сигналом (ERK), который активируется нейротрофинами и другими нейроактивными химическими веществами. Производство этих химических веществ влияет на дифференцировку нейронов, выживание, регенерацию , а также структурную и функциональную пластичность . Ранние исследования пути ERK показали, что стабилизаторы настроения для лечения маниакально-депрессивного расстройства стимулируют этот путь. Это привело к пониманию того, что стимуляция рецепторов 5-HT 2C может регулировать маниакально-депрессивные состояния аналогично стабилизаторам настроения. [21] [22] [23] [3]

Рецепторы 5-HT 2C расположены только в ЦНС, где их можно найти в нескольких местах. Самая высокая плотность экспрессии рецепторов находится в сосудистом сплетении . Другие участки мозга включают ядро единственного тракта , дорсомедиальный гипоталамус , паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса и миндалевидное тело , все из которых связаны с регуляцией приема пищи. Этот паттерн распределения может объяснить эффект, который они оказывают в качестве интегральной функции в контроле многих физиологических и поведенческих реакций, таких как кормление, беспокойство, регулирование температуры, передвижение , сексуальное поведение и возникновение судорог. [24] [25]

Привязка [ править ]

Рецепторы 5-HT 2C и связывание лиганда [ править ]

Рисунок 2. Схематическое изображение модели двух состояний, в которой рецептор 5-HT 2C находится в равновесии между активным состоянием (R *) и неактивным состоянием (R).

Рецепторы 5-HT 2 представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, которые могут регулировать клеточную передачу сигналов в отсутствие лиганда . Это можно объяснить с помощью модели с двумя состояниями (рис. 2), где рецептор находится в равновесии между двумя состояниями, активным состоянием (R *) и неактивным состоянием (R). Базальная эффекторная активность частично определяется абсолютным уровнем (R *), который будет увеличиваться с увеличением плотности рецепторов. Лиганды, которые предпочтительно связываются и стабилизируют состояние R, называются обратными агонистами.и снизить эффекторную активность. Агонисты предпочтительно связываются и стабилизируют состояние R *, тем самым увеличивая эффекторную активность. Нейтральные антагонисты проявляют одинаковое сродство к обеим конформациям и не изменяют равновесия между двумя состояниями, однако они занимают рецептор и могут блокировать действие как агонистов, так и обратных агонистов. [26] [27]

Рецепторы 5-HT 2C и 5-HT 2A имеют сходную гомологию аминокислотных последовательностей с ~ 50% общей идентичностью последовательностей и ~ 80% внутри TM-доменов, что приводит к аналогичному фармакологическому профилю для двух рецепторов. Оба рецептора связывают одни и те же пути передачи клеточного сигнала, PLC и PLA2, что приводит к накоплению инозитолфосфата и Ca 2+ в постсинаптической клетке . [26]

Рецепторы 5-HT 2C - единственные рецепторы, связанные с G-белком, которые, как известно, претерпевают посттранскрипционный процесс редактирования РНК. Ген рецептора 5-HT 2C находится на X-хромосоме Xq24. Этот генный продукт подвергается процессу редактирования РНК, что приводит к снижению аффинности связывания агониста, однако связывание антагониста остается неизменным. Этот процесс редактирования РНК генерирует 14 уникальных рецепторных изоформ 5-HT 2C рецептора, которые различаются тремя аминокислотами во второй внутриклеточной петле. [26] [28]

Связывание серотонина с 5-HT 2C [ править ]

Серотонин является эндогенным неселективным агонистом рецептора 5-HT 2C с константой связывания K i = 16,0 нМ. Когда серотонин связывается с рецепторами, наиболее важные контакты находятся в спиралях 3, 5 и 6 TM (рис. 3), в то время как другие четыре спирали TM не взаимодействуют напрямую с соединением серотонина. Когда происходит связывание серотонина, протонированный сайт первичного амина образует солевой мостик с остатком D134 в TM 3, а также образует водородную связь с остатком S138 в TM 3. Ароматическое индольное кольцо образует сильное ван-дер-ваальсово взаимодействие.с остатками F223 в TM 5 и F328 в TM 6. Кольцо плотно входит в рецепторный карман, расположенный между двумя фенилаланинами . Амин индольной группы образует водородную связь с остатком S219 в TM 5, а гидроксидный заместитель индола образует водородные связи как с остатком S131 в TM 3, так и с I332 в TM 6. Также существует сильное ван-дер-ваальсово взаимодействие между индолом и I332 в TM 6. [29]

Рисунок 3. Схема рецептора 5-HT 2C . Наиболее важные контакты при связывании серотонина - это остатки в спиралях 3, 5 и 6 ТМ.

Фармакофор [ править ]

Рис. 4. Наилучшее соответствие, отображаемое по четырем характеристикам фармакофоров.

В процессе открытия лекарственного средства агониста 5-HT 2C фармакофорный модуль был использован для открытия новых лигандов рецептора 5-HT 2C . Фармакофор имеет четыре функции; одно ароматическое кольцо, два гидрофобных элемента и один положительно ионизируемый элемент. На рисунке 4 показан пример соединения, которое идеально подходит для фармакофора-агониста. Атом азота пиперазина соответствует положительной ионизируемой характеристике, бензофурановая часть соответствует ароматическому кольцу и одна гидрофобная, а трифторметановая часть соответствует другой гидрофобной характеристике фармакофоров. [30]

Отношения структура-деятельность [ править ]

В виртуальном скрининге новых агонистов зависимость структура-активность определялась на основе выявленных наиболее сильнодействующих соединений («совпадений»). [ требуется пояснение ] Эти хиты содержали ядро ​​пиразоло [3,4-d] пиримидина (показано на рисунке 5), что важно для эффективности по отношению к 5-HT 2C.рецепторы. Соединения с максимальной эффективностью содержат два заместителя, связанных со структурой ядра. Первый заместитель представляет собой пиперазиновое кольцо, содержащее небольшую гидрофобную группу; второй заместитель представляет собой фенильную часть, содержащую галоген- и / или кислородсодержащую боковую цепь (электроотрицательные группы), см. производные 1 и 2 на рисунке 5. Добавление ароматических групп к пиперазиновому кольцу снижает эффективность (производное 4 на рисунке 5) и отсутствие пиперазинового кольца или замещение другими алифатическими или циклическими группами также снижает эффективность (производные 5 и 6 на фиг. 5). [30]

Производная 1
Производная 2
Производная 3
Производная 4
Производная 5
Рис. 5. Производные пиразоло [3,4-d] пиримидина.
Фигура 6. Лорказерин ((1R) -8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин).
mCPP ( мета- хлорфенилпиперазин)
Мощное производное mCPP (4- (3-хлорфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин)
Рисунок 7. mCPP и сильнодействующая производная.

Ряд производных 3-бензазепина, таких как лорказерин (рис. 6), был оценен на предмет их эффективности и селективности в отношении рецепторов 5-HT 2C . Лорказерин является очень сильным агонистом, но его эффективность зависит от присутствия хлорзаместителя в положении 8. [5] [31] [32]

Арилпиперазинсодержащие соединения, такие как mCPP (фиг. 7), демонстрируют хорошую активность в отношении рецепторов 5-HT 2C , но не обладают достаточной селективностью в отношении рецепторов 5-HT 2C по сравнению с двумя другими подтипами рецепторов. Многие производные были исследованы в попытке повысить селективность. Производные, лишенные арилпиперазинового ядра, такие как аналоги хлора 4-арил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, более предпочтительны по эффективности и селективности по сравнению с двумя другими рецепторами (рис. 7). [33]

Функциональная избирательность [ править ]

В 2016 году было опубликовано открытие новых агонистов рецепторов 5-HT 2C, предрасположенных к G-белку . [34]

Разработка лекарств [ править ]

Ожирение [ править ]

Ожирение представляет собой глобальную эпидемическую проблему для здоровья, и ей уделяется значительное внимание как серьезной общественной опасности. Ожирение - это хроническое патологическое и дорогостоящее заболевание, связанное с аномальным или чрезмерным накоплением жира в организме. [35]

Исследования показывают, что активация рецептора 5-HT 2C будет регулировать аппетит и потребление пищи, скорее всего, способствуя насыщению через подавление аппетита путем активации 5-HT 2C . Следовательно, для лечения ожирения разрабатываются селективные агенты с высоким сродством к этому рецептору по сравнению с 5-HT 2B и 5-HT2 2A . [36] [4]

Лорказерин [ править ]

Лорказерин - единственный агент, прошедший клинические испытания фазы III и получивший одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Однако позже он был снят с продажи в феврале 2020 года из-за более высокого риска злокачественных новообразований в рандомизированном исследовании лорказерина. [37] Ранее утвержденные агенты были впоследствии удалены с рынка США. [4]

Лорказерин является полным агонистом рецепторов 5-HT 2C и 5-HT 2B и частичным агонистом рецепторов 5-HT 2A (75% максимального ответа, вызываемого серотонином). [5] Лорказерин является мощным и селективным агонистом 5-HT 2C с быстрым пероральным всасыванием, что демонстрирует дозозависимое снижение потребления пищи и веса тела. Лорказерин влияет на массу тела, создавая отрицательный энергетический баланс за счет уменьшения потребления пищи (потребления энергии) без изменения расхода энергии и окисления субстрата . [9] Лорказерин имеет высокое сродство к рецепторам 5-HT 2C , с 18-кратной селективностью по сравнению с 5-HT.2A рецепторов и в 104 раза больше рецепторов 5-HT 2B . [5] Прогнозируемая концентрация в крови для стимуляции рецепторов 2A и 2B примерно в 1400 раз для 2B и в 250 раз для 2A, выше концентрации в крови, необходимой для стимуляции рецепторов 2C. Эта функциональная избирательность имеет решающее значение для предотвращения потенциальных побочных эффектов и предполагает, что теоретический риск сердечной вальвулопатии очень низок. Клинические испытания подтвердили эту теорию, поскольку они не выявили каких-либо побочных эффектов на сердечные клапаны или давление в легочной артерии, как у прежних препаратов от ожирения. Лорказерин в целом хорошо переносится, но наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, тошнота и головокружение. [5] [9]

Психиатрические расстройства [ править ]

Серотонин играет важную роль во многих физиологических состояниях. Антагонисты рецепторов 5-HT 2 известны давно, но в последнее время агонисты рецепторов 5-HT 2 становятся многообещающими агентами при разработке новых антипсихотических препаратов . Исторически сложилось так, что большинство фармакологических исследований нейролептиков было сосредоточено на подтипе рецептора 5-HT 2A . Однако недавние исследования показывают, что активность агонистов рецепторов 5-HT 2A может вызывать галлюцинации. Сравнение СИОЗС и агонистов рецептора 5-HT 2C показало, что агонисты уменьшали время неподвижности и увеличивали время плавания в FST ( тест принудительного плавания).) у крыс способом, сопоставимым с СИОЗС. В 1990-е гг. Рецепторам 5-HT 2C уделялось больше внимания, поскольку многие исследования показали, что селективные агонисты рецепторов 5-HT 2C могут больше подходить для лечения психотических симптомов. [38] [39]

Можно ожидать, что агонист 5-HT 2C уменьшит положительные симптомы шизофрении за счет уменьшения высвобождения дофамина в мезолимбическом дофаминовом пути . Вабиказерин (SCA-136) - агонист 5-HT 2C , который показал себя многообещающим при предварительных испытаниях для лечения шизофрении. [40]

Вабиказерин и арипипразол [ править ]

Вабикаерин имеет высокое сродство к рецепторам 5-HT 2C и низкое сродство к рецепторам 5-HT 2B и 5-HT 2A . Вабиказерин является полным агонистом с примерно в 4 раза большей избирательностью к 5-HT 2C по сравнению с этими родственными рецепторами с точки зрения аффинности связывания. Вабикаксерин является полным агонистом, стимулирующим рецептор 5-HT 2C ; это было обнаружено, когда класс диазепинов, слитых с тетрагидрохинолином , исследовался как возможные сильные агонисты рецептора 5-HT 2C . [41]

По состоянию на 2012 год вабиказерин проходит клинические испытания для лечения шизофрении. Длительное введение вабиказерина значительно уменьшило количество спонтанно активных мезокортиколимбических дофаминовых нейронов, не затрагивая нигростриатные дофаминовые нейроны, что согласуется с эффектами атипичных нейролептиков . Результаты клинических исследований вабиказерина могут выявить, могут ли рецепторы 5-HT 2C быть возможными мишенями для лечения шизофрении. [42]

Арипипразол также является частичным агонистом рецептора 5HT2C.

Сексуальная дисфункция [ править ]

Сообщалось, что активация подтипа рецептора 5-HT 2C опосредует многочисленные эффекты, такие как эрекция полового члена. [43] [44] Результаты нескольких исследований показывают, что несколько агонистов рецепторов 5-HT 2C , включая mCPP и YM348, вызывают эрекцию полового члена у крыс [45], но mCPP, по-видимому, имитирует как расширение сосудов, так и сужение сосудов . Сосудорасширяющее действие опосредуется рецепторами 5-HT 1D , тогда как эффект сужения сосудов включает активацию рецептора 5-HT 2 . [46] YM-348 представляет собой высокоселективный 5-HT 2Cагонист, и результаты показывают, что YM348 может вызывать эрекцию полового члена и гиполокомоцию (индуцированную высокой дозой) у крыс, как и другие агонисты рецептора 5-HT 2C . Эти эффекты полностью подавлялись селективным антагонистом рецептора 5-HT 2C , SB-242,084 . Таким образом, результаты показывают, что YM348 является сильным и активным при пероральном приеме агонистом рецептора 5-HT 2C . [47] [48]

Недержание мочи [ править ]

Серотонин играет ключевую роль в механизмах мочеиспускания и удержания мочи . Были синтезированы многие сильнодействующие соединения с высокой селективностью в отношении рецепторов 5-HT 2C, которые являются многообещающими кандидатами для дальнейшей разработки для лечения стрессового недержания мочи (SUI). [48]

Текущий статус [ править ]

Многие экзогенные агенты были разработаны с момента открытия рецепторов 5-HT 2C . К настоящему времени небольшое количество агонистов с достаточной селективностью в отношении рецепторов 5-HT 2C по сравнению с другими подтипами было изучено в клинических испытаниях. Множество других агонистов рецептора 5-HT 2C все еще находятся в стадии доклинической разработки , включая Ro60-0175 , WAY-163,909 и обратный агонист SB-243,213 . Доказательства подтверждают терапевтический потенциал модуляции рецептора 5-HT 2C при лечении различных патологических состояний, включая шизофрению, ожирение, недержание мочи и сексуальную дисфункцию. [40]

Название соединенияХимическое названиеСпособ действияКомпанияФаза развитияИндикацияСсылка
PRX-00933N / A5-HT2C агонистПроксимагерЭтап III (2011 г.)Ожирение и диабет[49]
Вабикасерин(9aR, 12aS) -4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a- декагидроциклопента [c] [1,4] диазепино [6,7, 1-ij] хинолин5-HT2C агонистPfizerI этап (28 февраля 2012 г.)Шизофрения[50]
Лорказерин1R) -8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-метил-1H-3-бензазепин5-HT2C агонистАрена ФармасьютикалсОдобрено FDA (27 июня 2012 г.)Ожирение[51]

См. Также [ править ]

  • 5-HT рецептор
  • Рецептор 5-HT2
  • Рецептор 5-HT2C
  • Агонист серотониновых рецепторов
  • Антагонист серотонина
  • Серотонин
  • Лорказерин
  • Вабикасерин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Wacker, DA; Миллер, KJ (2008). «Агонисты рецептора серотонина 5-HT2C: доклиническое и клиническое прогрессирование при множественных заболеваниях». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 11 (4): 438–45. PMID  18600561 .
  2. ^ Крайан, Джон Ф .; Луки, Ирвин (2000). «Поведенческие эффекты, подобные антидепрессантам, опосредованные рецепторами 5-гидрокситриптамина 2С » . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 295 (3): 1120–6. PMID 11082448 . 
  3. ^ a b Tsui, Marco M .; Йорк, Джон Д. (2010). «Роль инозитолфосфатов и инозитолпирофосфатов в развитии, передаче сигналов в клетке и ядерных процессах» . Достижения в регуляции ферментов . 50 (1): 324–37. DOI : 10.1016 / j.advenzreg.2009.12.002 . PMC 3269838 . PMID 20006638 .  
  4. ^ a b c Ван, Ю; Бай, Y (2010). «Использование лорказерина в лечении ожирения: критическая оценка» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 5 : 1–7. DOI : 10.2147 / Dddt.S11945 . PMC 3023275 . PMID 21267355 .  
  5. ^ Б с д е е Томсен, WJ; Гроттик, AJ; Menzaghi, F .; Reyes-Saldana, H .; Espitia, S .; Юскин, Д .; Уилан, К .; Martin, M .; Morgan, M .; Chen, W .; Аль-Шамма, Х .; Smith, B .; Chalmers, D .; Бехан, Д. (2008). «Лорказерин, новый селективный агонист 5-гидрокситриптамина2C человека: фармакологическая характеристика in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (2): 577–587. DOI : 10,1124 / jpet.107.133348 . PMID 18252809 . 
  6. ^ Бикердайк, Майк Дж .; Викерс, Стивен П .; Dourish, Колин Т. (1999). «Модуляция рецептора 5-HT2C и лечение ожирения». Диабет, ожирение и обмен веществ . 1 (4): 207–14. DOI : 10,1046 / j.1463-1326.1999.00037.x . PMID 11228755 . 
  7. ^ a b Liu, KK -C .; Лефкер, BA; Домброски, Массачусетс; Chiang, P .; Cornelius, P .; Паттерсон, Т.А.; Zeng, Y .; Santucci, S .; Tomlinson, E .; Гиббонс, CP; Marala, R .; Браун, JA; Kong, JX; Lee, E .; Werner, W .; Wenzel, Z .; Giragossian, C .; Chen, H .; Коффи, С.Б. (2010). «Перорально активные и проницаемые для мозга амиды пролина как высокоселективные агонисты 5HT2c для лечения ожирения». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (7): 2365–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2010.01.107 . PMID 20202843 . 
  8. ^ Гарфилд, AS; Хейслер, LK (2008). «Фармакологическое воздействие на серотонинергическую систему для лечения ожирения» . Журнал физиологии . 587 (Pt 1): 49–60. DOI : 10.1113 / jphysiol.2008.164152 . PMC 2670022 . PMID 19029184 .  
  9. ^ a b c Мартин, Корби К .; Редман, Линн М .; Чжан, Цзинькунь; Санчес, Матильда; Андерсон, Кристен М .; Смит, Стивен Р .; Равуссин, Эрик (2010). «Лорказерин, агонист рецепторов 5-HT2C, снижает массу тела за счет уменьшения потребления энергии, не влияя на расход энергии» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 96 (3): 837–45. DOI : 10.1210 / Jc.2010-1848 . PMC 3047218 . PMID 21190985 .  
  10. ^ a b Деверо, Ричард Б. (1998). «Подавители аппетита и пороки сердца». Медицинский журнал Новой Англии . 339 (11): 765–6. DOI : 10.1056 / NEJM199809103391109 . PMID 9731094 . 
  11. ^ Томас, SH; Butt, AY; Коррис, Пенсильвания; Egan, JJ; Higenbottam, TW; Мэдден, ВР; Уоллер, ПК (1995). «Подавители аппетита и первичная легочная гипертензия в Соединенном Королевстве» . Британский журнал сердца . 74 (6): 660–3. DOI : 10.1136 / hrt.74.6.660 . PMC 484125 . PMID 8541174 .  
  12. ^ Смит, Брайан М; Томсен, Уильям Дж; Гроттик, Эндрю Дж (2006). «Потенциальное использование селективных агонистов 5-HT 2C при лечении ожирения». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 15 (3): 257–66. DOI : 10.1517 / 13543784.15.3.257 . PMID 16503763 . 
  13. Перейти ↑ Staten, MA (2007). «Проблемы открытия и разработки новых средств лечения ожирения». Клиническая фармакология и терапия . 81 (5): 753–5. DOI : 10.1038 / sj.clpt.6100161 . PMID 17377527 . 
  14. ^ Гринуэй, Фрэнк Л .; Брей, Джордж А. (2010). «Комбинированные препараты для лечения ожирения». Текущие отчеты о диабете . 10 (2): 108–15. DOI : 10.1007 / s11892-010-0096-4 . PMID 20425569 . 
  15. ^ Toornvliet, AC; Pijl, H; Hopman, E; Элте-Де Вевер, BM; Мейндерс, AE (1996). «Снижение веса, вызванное серотонинергическими препаратами у пациентов с ожирением, страдающих от тяги к углеводам». Международный журнал ожирения и связанных с ним нарушений обмена веществ . 20 (10): 917–20. PMID 8910095 . 
  16. ^ Вайсман, Нил Дж .; Панса, Хулио А .; Тай, Джон Ф .; Гвинн, Джон Т. (2001). «Естественная история клапанной регургитации через 1 год после прекращения терапии дексфенфлурамином: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование» . Анналы внутренней медицины . 134 (4): 267–73. DOI : 10.7326 / 0003-4819-134-4-200102200-00009 . PMID 11182836 . 
  17. ^ Фитцджеральд, LW; Burn, TC; Браун, BS; Паттерсон, JP; Corjay, MH; Валентин, Пенсильвания; Вс, JH; Link, JR; Аббасзаде, И .; Холлис, JM; Largent, BL; Хартиг, PR; Холлис, GF; Менье, ПК; Робишо, AJ; Робертсон, DW (2000). «Возможная роль клапанных рецепторов серотонина 5-HT (2B) в кардиопатии, связанной с фенфлурамином». Молекулярная фармакология . 57 (1): 75–81. PMID 10617681 . 
  18. ^ Текотт, Лоуренс Х .; Солнце, Линда М .; Акана, Сьюзан Ф .; Strack, Элисон М .; Lowenstein, Daniel H .; Даллман, Мэри Ф .; Юлий, Дэвид (1995). «Расстройство пищевого поведения и эпилепсия у мышей, лишенных рецепторов серотонина 5-HT 2C ». Природа . 374 (6522): 542–6. DOI : 10.1038 / 374542a0 . PMID 7700379 . 
  19. ^ Хойер, Дэниел (1988). «Функциональные корреляты сайтов распознавания серотонина 5-HT 1 ». Журнал рецепторов и передачи сигналов . 8 (1–4): 59–81. DOI : 10.3109 / 10799898809048978 . PMID 3290473 . 
  20. ^ Сарджент, Пенсильвания; Шарпли, AL; Уильямс, С .; Goodall, EM; Коуэн, П.Дж. (1997). « Активация рецептора 5-HT 2C снижает аппетит и массу тела у людей с ожирением». Психофармакология . 133 (3): 309–12. DOI : 10.1007 / s002130050407 . PMID 9361339 . 
  21. ^ Лабаск, Мэрилин; Меффре, Джули; Каррат, Гаэль; Бекамел, Карин; Бокарт, Жоэль; Марин, Филипп (2010). «Конститутивная активность рецепторов серотонина 2C при передаче сигналов, не зависящих от белка G: модуляция путем редактирования РНК и антидепрессантов». Молекулярная фармакология . 78 (5): 818–26. DOI : 10,1124 / mol.110.066035 . PMID 20699324 . 
  22. ^ Ван Oekelen, Dirk; Луйтен, Уолтер ХМЛ; Лейзен, Хосе Э (2003). «Рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C и их свойства атипичной регуляции». Науки о жизни . 72 (22): 2429–49. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (03) 00141-3 . PMID 12650852 . 
  23. ^ Су, Вэньцзюань; Шарден, Пьер; Ямазаки, Масакадзу; Канахо, Ясунори; Ду, Гуанвэй (2006). «RhoA-опосредованная передача сигналов фосфолипазы D1 не требуется для образования стрессовых волокон и фокальных спаек». Сотовая связь . 18 (4): 469–78. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2005.05.027 . PMID 15993039 . 
  24. ^ Хиггинс, Гай А; Флетчер, Пол Дж (2003). «Серотонин и лекарственное вознаграждение: внимание к рецепторам 5-HT 2C ». Европейский журнал фармакологии . 480 (1–3): 151–62. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2003.08.102 . PMID 14623358 . 
  25. ^ Кеннетт, Джорджия; Клифтон, PG (2010). «Новые подходы к фармакологическому лечению ожирения: могут ли они преодолеть барьер эффективности?». Фармакология, биохимия и поведение . 97 (1): 63–83. DOI : 10.1016 / j.pbb.2010.07.020 . PMID 20688100 . 
  26. ^ a b c Берг, Келли А .; Харви, Джон А .; Спампинато, Умберто; Кларк, Уильям П. (2005). «Физиологическое значение конститутивной активности рецепторов 5-HT 2A и 5-HT 2C ». Направления фармакологических наук . 26 (12): 625–30. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.10.008 . PMID 16269190 . 
  27. ^ Берг, Келли А .; Стаут, Брайан Д .; Кроппер, Джоди Д .; Майани, Саул; Кларк, Уильям П. (1999). «Новые действия обратных агонистов на 5-HT 2C рецепторные системы» . Молекулярная фармакология . 55 (5): 863–72. PMID 10220565 . 
  28. ^ Рейнольдс, Гэвин П .; Темплман, Люси А .; Чжан, Чжи Цзюнь (2005). «Роль полиморфизмов рецептора 5-HT2C в фармакогенетике лечения антипсихотическими препаратами». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 29 (6): 1021–8. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2005.03.019 . PMID 15953671 . 
  29. ^ Брей, Дженел К .; Годдард, Уильям А. (2008). «Структура человеческого серотонинового 2c-рецептора, связанного с G-белком, связанного с агонистами и антагонистами». Журнал молекулярной графики и моделирования . 27 (1): 66–81. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2008.02.006 . PMID 18499489 . 
  30. ^ а б Ахмед, Асиф; Чу, Хьюна; Чо, Ён Со; Пак, У-Гю; Паэ, Э Ним (2009). «Идентификация новых лигандов рецептора серотонина 2С путем последовательного виртуального скрининга». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (13): 4559–68. DOI : 10.1016 / j.bmc.2009.05.003 . PMID 19464901 . 
  31. ^ Смит, BM; Смит, JM; Цай, JH; Schultz, JA; Гилсон, Калифорния; Estrada, SA; Чен, Р.Р .; Парк, DM; Prieto, EB; Галлардо, CS; Sengupta, D .; Томсен, WJ; Салдана, HR; Уилан, KT; Menzaghi, F .; Уэбб, Р.Р .; Били, NRA (2005). «Открытие и SAR новых бензазепинов как сильнодействующих и селективных агонистов рецептора 5-HT2C для лечения ожирения». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (5): 1467–1470. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.12.080 . PMID 15713408 . 
  32. ^ Ахмад, S .; Ngu, K .; Миллер, KJ; Wu, G .; Хунг, CP; Malmstrom, S .; Zhang, G .; o'Tanyi, E .; Keim, WJ; Каллен, MJ; Рорбах, кВт; Thomas, M .; Ung, T .; Qu, Q .; Gan, J .; Narayanan, R .; Пеллимаунтер, Массачусетс; Робл, Дж. А. (2010). «Трициклические дигидрохиназолиноны как новые 5-HT2C селективные и эффективные при пероральном применении средства против ожирения». Письма по биоорганической и медицинской химии . 20 (3): 1128–33. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.12.014 . PMID 20022752 . 
  33. ^ Конвей, Ричард Дж .; Валант, Селин; Кристопулос, Артур; Робертсон, Алан Д.; Капуано, Бен; Кросби, Ян Т. (2012). «Синтез и изучение SAR 4-арилпиперидинов и 4-арил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов как агонистов 5-HT 2C ». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (7): 2560–4. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2012.01.122 . PMID 22381048 . 
  34. ^ Ченг - J, McCorvy JD, Giguere ПМ, Чжу Н, Kenakin Т, Рот Б.Л., Kozikowski А.П. (2016). «Дизайн и открытие функционально селективных агонистов рецепторов серотонина 2C (5-HT2C)». J. Med. Chem . 59 (21): 9866–9880. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01194 . PMID 27726356 . 
  35. ^ Брей, Джордж А .; Тарталья, Луи А. (2000). «Лекарственные стратегии в лечении ожирения». Природа . 404 (6778): 672–7. DOI : 10.1038 / 35007544 . PMID 10766254 . 
  36. ^ Кимура, Ясухару; Хатанакаа, Кен-ичи; Наитуа, Юки; Маеноб, Киоичи; Шимадаб, Ицуро; Коакуцуа, Акико; Ванибучия, Фумикадзу; Ямагутиа, Токио (2004). «Фармакологический профиль YM348, нового, мощного и перорально активного агониста рецептора 5-HT 2C ». Европейский журнал фармакологии . 483 (1): 37–43. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2003.10.004 . PMID 14709324 . 
  37. ^ Шарреттс, Джон; Галеску, Овидиу; Гоматам, Шанти; Андрака-Каррера, Эухенио; Хэмпп, Кристиан; Янофф, Лиза (10 сентября 2020 г.). «Риск рака, связанный с лорказерином - Обзор FDA исследования CAMELLIA-TIMI 61». Медицинский журнал Новой Англии . 383 (11): 1000–1002. DOI : 10.1056 / NEJMp2003873 .
  38. ^ Крайан, Джон Ф .; Луки, Ирвин (2000). «Поведенческие эффекты, подобные антидепрессантам, опосредованные рецепторами 5-гидрокситриптамина 2С » . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 295 (3): 1120–6. PMID 11082448 . 
  39. ^ Rosenzweig-Lipson, S .; Sabb, A .; Стек, G .; Mitchell, P .; Lucki, I .; Мальберг, JE; Grauer, S .; Brennan, J .; Cryan, JF; Сукофф Риццо, SJ; Dunlop, J .; Барретт, Дж. Э .; Маркиз, KL (2007). «Антидепрессантоподобные эффекты нового селективного агониста рецептора 5-HT2C WAY-163909 у грызунов». Психофармакология . 192 (2): 159–170. DOI : 10.1007 / S00213-007-0710-6 . PMID 17297636 . 
  40. ^ a b Дженсен, Нанна Х .; Кремерс, Томас I .; Сотти, Флоренция (2010). «Терапевтический потенциал лигандов рецептора 5-HT 2C » . Журнал "Научный мир" . 10 : 1870–85. DOI : 10.1100 / tsw.2010.180 . PMC 5763985 . PMID 20852829 .  
  41. ^ Dunlop, J .; Вт, SW; Барретт, Дж. Э .; Coupet, J .; Harrison, B .; Mazandarani, H .; Навощик, С .; Пангалос, Миннесота; Рамамурти, S .; Schechter, L .; Smith, D .; Стек, G .; Zhang, J .; Zhang, G .; Розенцвейг-Липсон, С. (2011). «Характеристика вабиказерина (SCA-136), селективного агониста рецепторов 5-гидрокситриптамина 2С» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 337 (3): 673–680. DOI : 10.1124 / Jpet.111.179572 . PMID 21402690 .  
  42. ^ Тонг, З .; Чандрасекаран, А .; Demaio, W .; Jordan, R .; Li, H .; Moore, R .; Poola, N .; Burghart, P .; Hultin, T .; Скатина, Дж. (2009). «Видовые различия в образовании вабикасерина карбамоилглюкуронида». Метаболизм и диспозиция лекарств . 38 (4): 581–90. DOI : 10,1124 / dmd.109.028639 . PMID 20032194 . 
  43. ^ Багди, Дьердь; Свед, Алан Ф .; Мерфи, Деннис Л .; Семереди, Каталин (1992). «Фармакологическая характеристика подтипов рецепторов серотонина, участвующих в ответах активности вазопрессина и ренина плазмы на агонисты серотонина». Европейский журнал фармакологии . 210 (3): 285–9. DOI : 10.1016 / 0014-2999 (92) 90417-3 . PMID 1535317 . 
  44. ^ Кан, Рене С .; Ветцлер, Скотт (1991). «М-хлорфенилпиперазин как проба серотониновой функции». Биологическая психиатрия . 30 (11): 1139–66. DOI : 10.1016 / 0006-3223 (91) 90184-N . PMID 1663792 . 
  45. ^ Кимура, Ясухару; Наито, Юки; Ванибучи, Фумикадзу; Ямагути, Токио (2008). « Активация рецептора 5-HT 2C является обычным механизмом проэректильного действия апоморфина, окситоцина и меланотана-II у крыс». Европейский журнал фармакологии . 589 (1–3): 157–62. DOI : 10.1016 / J.Ejphar.2008.05.022 . PMID 18582863 . 
  46. ^ Хойер, Дэниел; Кларк, Дэвид Э .; Фозард, Джон Р .; Hartig, Paul R .; Мартин, Грэм Р .; Mylecharane, Ewan J .; Saxena, Pramod R .; Хамфри, Патрик PA (1994). «Классификация рецепторов 5-гидрокситриптамина (серотонина)» Международного союза фармакологии . Фармакологические обзоры . 46 (2): 157–203. PMID 7938165 . 
  47. ^ Кимура, Ясухару; Наито, Юки; Ванибучи, Фумикадзу; Ямагути, Токио (2006). «Характеристика повышения внутрикавернозного давления, вызванного Ym348, новым агонистом рецепторов 5-HT 2C , у анестезированных крыс». Журнал урологии . 175 (5): 1953-7. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (05) 00920-1 . PMID 16600805 . 
  48. ^ а б Эндрюс, доктор медицины; Рыба, ПВ; Blagg, J .; Brabham, TK; Бреннан, ЧП; Bridgeland, A .; Браун, AD; Bungay, PJ; Конлон, км; Эдмундс, штат Нью-Джерси; Af Forselles, K .; Гиббонс, CP; Грин, депутат; Hanton, G .; Холбрук, М .; Jessiman, AS; McIntosh, K .; McMurray, G .; Николс, CL; Корень, JA; Сторер, Род-Айленд; Саттон, MR; Ward, RV; Westbrook, D .; Уитлок, Джорджия (2011). «Пиримидо \ 4,5-d] азепины как сильнодействующие и селективные агонисты рецептора 5-HT2C: разработка, синтез и оценка PF-3246799 для лечения недержания мочи». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (9): 2715–2720. DOI : 10.1016 / J.Bmcl.2010.11.120 . PMID 21195614 . 
  49. ^ Proximagen group plc. «Годовой отчет и финансовая отчетность за 2011 год: работаем вместе» (PDF) . Проксимаген. Архивировано из оригинального (PDF) 16 сентября 2012 года . Проверено 26 сентября 2012 года .
  50. ^ Pfizer. «Пфайзер Пайплайн» (PDF) . Pfizer . Проверено 26 сентября 2012 года .
  51. ^ FDA. «БЕЛВИК» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 26 сентября 2012 года .