AI-10-49 представляет собой низкомолекулярный ингибитор лейкемического онкопротеина CBFβ-SMHHC, разработанный лабораторией Джона Бушвеллера ( Университет Вирджинии ), эффективность которого продемонстрирована лабораториями Лусио Х. Кастильи ( Медицинская школа Массачусетского университета ) и Моники Гузман ( Корнеллский университет ). [1] [2] [3] [4] AI-10-49 аллостерически связывается с CBFβ-SMMHC и нарушает белок-белковое взаимодействие между CBFβ-SMMHC и супрессором опухоли RUNX1 . Этот ингибитор находится в стадии разработки как противолейкемический препарат.
Core-binding Factor (CBF) представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор , состоящий из субъединиц CBFβ и RUNX (последний кодируется генами RUNX1, RUNX2 или RUNX3). CBF играет решающую роль в большинстве гемопоэтических линий, регулируя экспрессию различных генов, связанных с клеточным циклом , дифференцировкой , передачей сигналов и адгезией . [5] В гемопоэзе CBF регулирует решения о судьбе и дифференцировке клеток-предшественников на нескольких уровнях. Функция CBF важна для появления эмбриональных гемопоэтических стволовых клеток (ЗСК) и установления окончательного кроветворения в середине беременности. [6] [7] [8] Аналогичным образом, в кроветворении взрослых CBF регулирует частоту и дифференцировку ЗКП, лимфоидных и миелоидных предшественников, [9] [10] устанавливая CBF в качестве главного регулятора кроветворного гомеостаза.
Члены CBF часто становятся мишенью мутаций и перестроек при лейкемии человека . Точечные мутации в гене RUNX1 были зарегистрированы у пациентов с семейным заболеванием тромбоцитов, миелодиспластическим синдромом и хроническим миеломоноцитарным лейкозом. [11] [12] Кроме того, о мутациях RUNX1 также сообщалось при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). [13] Гены RUNX1 и CBFB являются мишенями хромосомных перестроек, которые создают онкогенные слитые гены при лейкемии. Хромосомная транслокация t(12;21) (p13.1;q22) вызывает слияние генов варианта 6 ETS ( ETV6 ) и RUNX1, что приводит к слиянию генов ETV6-RUNX1 и является наиболее распространенной генетической аберрацией при остром лимфобластном лейкозе у детей ( ВСЕ). [14] «Основной фактор связывания ОМЛ» (CBF AML) [классификация ВОЗ] является наиболее распространенной группой ОМЛ, включая группы с хромосомными перестройками inv(16)(p13q22) и t(8;21)(q22;q22). ). Хромосомная транслокация t(8;21)(q22;q22) создает слитый ген RUNX1-ETO, который экспрессируется в образцах ОМЛ подтипа FAB M2. [15] Инверсия перицентрической хромосомы inv(16)(p13q22) создает слитый ген CBFB-MYH11, который кодирует слитый белок CBFβ-SMMHC. [16] [17]
Inv(16) присутствует во всех ОМЛ подтипа M4Eo, что представляет собой одно из наиболее распространенных изменений в ОМЛ и составляет ≈12% случаев ОМЛ у человека de novo. [18] Исследования в различных лабораториях установили, что CBFβ-SMMHC действует как доминантный репрессор функции CBF in vivo и специфически блокирует дифференцировку лимфоидных и миелоидных линий. [19] [20] [21] [22]
Лечение ОМЛ варьируется в зависимости от прогноза и мутаций, выявленных в образце пациента. В настоящее время для лечения inv(16) ОМЛ используются химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин и цитарабин , с предполагаемой 5-летней общей выживаемостью 60% у молодых пациентов и только 20% у пожилых пациентов. [23] [24]