Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Алексан» перенаправляется сюда. Для человека см. Георг Фридрих Алексан .
Цитарабин
Cytarabin.svg
Цитарабин мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияЦитозар-У, Депоцит, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682222
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		инъекционный (внутривенная инъекция или инфузия, интратекально или подкожно)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность20% перорально
Связывание с белками13%
Метаболизмпечень
Ликвидация Период полураспададвухфазный: 10 мин, 1–3 часа
Экскрецияпочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID3022877
ECHA InfoCard100.005.188
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 13 N 3 O 5
Молярная масса243,219  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Цитарабин , также известный как цитозинарабинозид ( ara-C ), представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML) и неходжкинской лимфомы . [1] Его вводят путем инъекции в вену , под кожу или в спинномозговую жидкость . [1] Существует липосомальный препарат, для которого есть предварительные доказательства лучших результатов при лимфоме, затрагивающей мозговые оболочки . [1]

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга , рвоту, диарею, проблемы с печенью , сыпь, образование язв во рту и кровотечение. [1] Другие серьезные побочные эффекты включают потерю сознания , заболевания легких и аллергические реакции . [1] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [1] Цитарабин относится к семействам препаратов антиметаболитных и нуклеозидных аналогов . [2] Он работает, блокируя функцию ДНК-полимеразы . [1]

Цитарабин был запатентован в 1960 г. и одобрен для медицинского применения в 1969 г. [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]

Медицинское использование [ править ]

Цитарабин в основном используется при лечении острой миелоидной лейкемии , острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ) и в лимфе , [5] , где она является основой индукционной химиотерапии .

Цитарабин также обладает противовирусной активностью и использовался для лечения генерализованной герпесвирусной инфекции. Однако цитарабин не очень селективен в этих условиях и вызывает подавление костного мозга и другие серьезные побочные эффекты. Следовательно, ara-C не является полезным противовирусным средством для людей из-за его токсичного профиля [6]

Цитарабин также используется при изучении нервной системы для контроля пролиферации глиальных клеток в культурах, причем количество глиальных клеток оказывает важное влияние на нейроны . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты [ править ]

Одно из уникальных свойств цитарабина - мозжечковая токсичность при введении в высоких дозах, что может привести к атаксии . Цитарабин может вызвать гранулоцитопению и другие нарушения защитных сил организма, что может привести к инфекции, и тромбоцитопению , которая может привести к кровотечению .

Токсичность: панкреатит , лейкопения , тромбоцитопения, анемия , нарушения ЖКТ , стоматит , конъюнктивит , пневмонит , лихорадка и дерматит , ладонно-подошвенная эритродизестезия . Редко сообщалось о миелопатии после приема высоких доз или частого интратекального введения Ara-C. [7]

При использовании в протоколах, обозначенных как высокие дозы, цитарабин может вызвать церебральную и мозжечковую дисфункцию, глазную токсичность, легочную токсичность, тяжелые язвы желудочно-кишечного тракта и периферическую невропатию (редко).

Чтобы предотвратить побочные эффекты и повысить терапевтическую эффективность, были оценены различные производные этих лекарств (включая аминокислоты, пептиды, жирные кислоты и фосфаты), а также различные системы доставки. [8]

Механизм действия [ править ]

Цитозин арабинозид объединяет основу цитозина с сахаром арабинозы . Это антиметаболический агент с химическим названием 1β-арабинофуранозилцитозин . Некоторые губки, где он был первоначально найден, используют арабинозидные сахара для образования другого соединения (не части ДНК). Цитозин арабинозид достаточно похож на дезоксицитозин человека, чтобы быть включенным в ДНК человека, но достаточно отличается, чтобы убивать клетку. Цитозин арабинозид препятствует синтезу ДНК. Его механизм действия обусловлен его быстрым превращением в трифосфат цитозинарабинозида , который повреждает ДНК, когда клеточный цикл проходит в S-фазе.(синтез ДНК). Поэтому больше всего страдают быстро делящиеся клетки, которым для митоза требуется репликация ДНК . Цитозинарабинозид также ингибирует полимеразы ДНК [9] и РНК, а также ферменты нуклеотидредуктазы, необходимые для синтеза ДНК. Цитарабин - первое из серии противораковых препаратов, изменяющих сахарный компонент нуклеозидов . Другие противораковые препараты модифицируют основу. [10]

Цитарабин часто вводят путем непрерывной внутривенной инфузии, которая следует за двухфазным элиминацией - начальной высокой скоростью клиренса, за которой следует более медленная скорость аналога. [11] Цитарабин транспортируется в клетку главным образом с помощью hENT-1. [12] Затем он монофосфорилируется дезоксицитидинкиназой и, в конечном итоге, цитарабин-5´-трифосфатом, который является активным метаболитом, включаемым в ДНК во время синтеза ДНК.

Сообщалось о нескольких механизмах устойчивости. [13] Цитарабин быстро дезаминируется цитидиндезаминазой в сыворотке до неактивного производного урацила. Цитарабин-5´-монофосфат дезаминируется дезоксицитидилатдезаминазой, что приводит к образованию неактивного аналога уридин-5´-монофосфата. [14] Цитарабин-5´-трифосфат является субстратом SAMDH1. [15] Кроме того, было показано, что SAMHD1 ограничивает эффективность цитарабина у пациентов. [16]

При использовании в качестве противовирусного средства цитарабин-5´-трифосфат действует путем ингибирования синтеза вирусной ДНК. [17] Цитарабин способен подавлять репликацию вируса герпеса и осповакцины в клетках во время культивирования тканей. Однако лечение цитарабином было эффективным только при герпесвирусной инфекции на мышиной модели.

История [ править ]

Цитарабин был впервые синтезирован в 1959 году Ричардом Уолвиком, Уолденом Робертсом и Чарльзом Деккером в Калифорнийском университете в Беркли . [18]

Он был одобрен США продовольствия и медикаментами в июне 1969 года, и первоначально был продан в США по Upjohn под торговым названием цитозар-U.

Имена [ править ]

Он также известен как ара-С (арабинофуранозилцитидин). [19]

  • Цитосар-У
  • Тарабин PFS (Pfizer)
  • Депоцит ( липосомальный препарат длительного действия )
  • AraC

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g «Цитарабин» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 11 июня 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 .
  2. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 589. ISBN. 9780857111562.
  3. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 511. ISBN 9783527607495. Архивировано 20 декабря 2016 года.
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первом 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Pigneux A, Perreau V, Jourdan E, et al. (Октябрь 2007 г.). «Добавление ломустина к идарубицину и цитарабину для индукционной химиотерапии у пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом: результаты исследования BGMT 95» . Haematologica . 92 (10): 1327–34. DOI : 10,3324 / haematol.11068 . PMID 18024370 . 
  6. ^ Лаутер, CB .; Bailey, EJ .; Лернер, AM. (Ноябрь 1974 г.). «Оценка цитозинарабинозида как противовирусного агента у людей» . Антимикробные агенты Chemother . 6 (5): 598–602. DOI : 10.1128 / aac.6.5.598 . PMC 444699 . PMID 15825312 .  
  7. ^ Watterson J, Toogood I, Nieder M и др. (Декабрь 1994 г.). «Чрезмерная токсичность спинного мозга в результате интенсивной терапии, направленной на центральную нервную систему» . Рак . 74 (11): 3034–41. DOI : 10.1002 / 1097-0142 (19941201) 74:11 <3034 :: АИД-CNCR2820741122> 3.0.CO; 2-О . PMID 7954266 . 
  8. ^ Chhikara BS, Parang K (2010). «Разработка пролекарств цитарабина и систем доставки для лечения лейкемии» . Экспертное заключение по доставке лекарств . 7 (12): 1399–1414. DOI : 10.1517 / 17425247.2010.527330 . PMID 20964588 . S2CID 2988492 .  
  9. ^ Перри, Майкл Дж. (2008). Справочник по химиотерапии . Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. п. 80. ISBN 978-0-7817-7328-7.
  10. Перейти ↑ Feist, Patty (апрель 2005 г.). «Сказка от моря до Ара Си» . Архивировано 06 марта 2007 года.
  11. ^ Liliemark JO, Гартон G, Paul CY, Петерсон CO (июнь 1987). «ara-C в плазме и ara-CTP в лейкозных клетках после подкожной инъекции и непрерывной внутривенной инфузии ara-C у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом». Семин Онкол . 14 (2 (Suppl 1)): 167–71. PMID 3589691 . 
  12. Перейти ↑ Clarke ML, Mackey JR, Baldwin SA, Young JD, Cass CE (2002). «Роль мембранных транспортеров в устойчивости клеток к противораковым нуклеозидным препаратам». Cancer Treat Res . Лечение рака и исследования. 112 : 27–47. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-1173-1_2 . ISBN 978-1-4613-5428-4. PMID  12481710 .
  13. ↑ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (декабрь 2016). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов» . Chem Ред . 116 (23): 14379–14455. DOI : 10.1021 / acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319 . PMID 27960273 .  
  14. ^ Дрейк JC, Hande КР, Фуллер RW, Chabner Б.А. (март 1980). «Ингибирование цитидин и дезоксицитидилат дезаминаз аналогами уридина». Biochem Pharmacol . 29 (5): 807–11. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (80) 90561-4 . PMID 20227960 . 
  15. ^ Hollenbaugh JA, Шелтон Дж, Тао S, S Amiralaei, Лю Р, Лу Х, Гетце RW, Чжоу л, крапивы JH, Schinazi РФ, Ким В (январь 2017). «Субстраты и ингибиторы SAMHD1» . PLOS ONE . 12 (1): e0169052. Bibcode : 2017PLoSO..1269052H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0169052 . PMC 5207538 . PMID 28046007 .  
  16. ^ Шнайдер C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R, Bohnenberger H, Kaderali L, Stegmann L, Cremer A, Martin M, Lohmeyer J, Michaelis M, Hornung V, Schliemann C, Berdel WE, Hartmann W, Wardelmann E, Comoglio F, Hansmann ML, Якунин AF, Geisslinger G, Ströbel P, Ferreirós N, Serve H, Keppler OT, Cinatl J-Jr (декабрь 2016 г.). «SAMHD1 - это биомаркер ответа на цитарабин и терапевтическая мишень при остром миелоидном лейкозе» (PDF) . Nat Med . 23 (2): 250–255. DOI : 10.1038 / nm.4255 . PMID 27991919 . S2CID 205398095 .   
  17. ^ Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид Х .; Фой, Уильям О. (2002). Принципы медицинской химии Фуа . Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 963. ISBN 0-683-30737-1.
  18. ^ Sneader, Вальтер (2005). Открытие наркотиков: история . Нью-Йорк: Вили. п. 258. ISBN 0-471-89979-8.
  19. ^ Ogbomo Н, Михаэлис М, Klassert D, Доерр HW, Cinatl J (декабрь 2008 г.). «Устойчивость к цитарабину индуцирует повышающую регуляцию лигандов NKG2D и усиливает лизис лейкемических клеток естественными клетками-киллерами» . Неоплазия . 10 (12): 1402–10. DOI : 10.1593 / neo.08972 . PMC 2586691 . PMID 19048119 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Страница препаратов ADAP на цитарабине
  • Страница сети BC Cancer о цитарабине
  • Chembank запись
  • «Цитарабин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.