Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ALDH2
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4KWG , 1CW3 , 1NZW , 1NZX , 1NZZ , 1O00 , 1O01 , 1O02 , 1O04 , 1O05 , 1ZUM , 2ONM , 2ONN , 2ONO , 2ONP , 2VLE , 3INJ , 3INL , 3N80 , 3N81 , 3N82 , 3N83 , 3SZ9 , 4FQF , 4FR8 , 4KWF

Идентификаторы
ПсевдонимыALDH2 , ALDH-E2, ALDHI, ALDM, семейство альдегиддегидрогеназ 2 (митохондриальные), член семейства альдегиддегидрогеназ 2
Внешние идентификаторыOMIM : 100650 MGI : 99600 HomoloGene : 55480 GeneCards : ALDH2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение ALDH2
Геномное расположение ALDH2
Группа12q24.12Начинать111 766 887 п.н. [1]
Конец111 817 532 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 5 (мышь) [2]
Группа5 | 5 FНачинать121 566 027 п.н. [2]
Конец121 593 824 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• активность электронного переноса
• активность оксидоредуктазы
• альдегиддегидрогеназа [NAD (P) + активность]
• активность альдегиддегидрогеназы (NAD)
• связывание NAD
• активность оксидоредуктазы, действующая на альдегидную или оксогруппу доноров, NAD или NADP в качестве акцептора
• глицеральдегид - 3-фосфатдегидрогеназа (НАД +) (нефосфорилирующая) активность
Сотовый компонент• внеклеточная экзосома
• митохондрия
• митохондриальный матрикс
Биологический процесс• катаболический процесс этанола
• метаболизм
• метаболический процесс алкоголя
• окислительно-восстановительный процесс
• окисление этанола
• процесс метаболизма углеводов
• цепь переноса электронов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

217

11669

Ансамбль

ENSG00000111275

ENSMUSG00000029455

UniProt

P05091

P47738

RefSeq (мРНК)

NM_001204889
NM_000690

NM_009656
NM_001308450

RefSeq (белок)

NP_000681
NP_001191818

NP_001295379
NP_033786

Расположение (UCSC)Chr 12: 111.77 - 111.82 МбChr 5: 121,57 - 121,59 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Митохондриальная альдегиддегидрогеназа - это фермент, который у человека кодируется геном ALDH2 , расположенным на хромосоме 12 . [5] [6] Этот белок принадлежит к семейству ферментов альдегиддегидрогеназы . Альдегиддегидрогеназа - второй фермент основного окислительного пути метаболизма алкоголя . Две основные печеночные изоформы альдегиддегидрогеназы, цитозольную и митохондриальную , можно различить по их электрофоретической подвижности, кинетическим свойствам и субклеточной локализации .[7]

У большинства кавказцев есть два основных изофермента, в то время как примерно 50% жителей Восточной Азии имеют цитозольный изофермент, но не митохондриальный изофермент. Значительно более высокая частота случаев острой алкогольной интоксикации среди жителей Восточной Азии, чем среди кавказцев, может быть связана с отсутствием каталитически активной формы митохондриального изофермента. Повышенное воздействие ацетальдегида на людей с каталитически неактивной формой может также повысить предрасположенность ко многим типам рака . [8]

Джин [ править ]

Ген ALDH2 имеет длину около 44 т.п.н. и содержит по меньшей мере 13 экзонов, которые кодируют 517 аминокислотных остатков. За исключением сигнального NH2-концевого пептида , который отсутствует в зрелом ферменте, аминокислотная последовательность, выведенная из экзонов, совпадала с указанной первичной структурой ALDH2 печени человека. Несколько интронов содержат повторяющиеся последовательности Alu . A ТАТА последовательность -подобного (TTATAAAA) и САИТ -подобные последовательности (GTCATCAT) расположены 473 и 515 п.н., соответственно, вверх по течению от инициации трансляции кодона . [9]

Структура фермента [ править ]

Фермент, кодируемый человеческим геном ALDH2, представляет собой тетрамерный фермент, содержащий три домена; два динуклеотид-связывающих домена и трехцепочечный бета-листовой домен. Активный центр ALDH2 делится на две половины никотинамидным кольцом NAD + . К стороне A (Pro-R) никотинамидного кольца примыкает кластер из трех цистеинов (Cys301, Cys302 и Cys303), а к стороне B (Pro-S) примыкают Thr244, Glu268, Glu476 и упорядоченная вода. молекула связана с Thr244 и Glu476. [10] Хотя существует узнаваемая складка Россмана , кофермент-связывающая область ALDH2 связывает NAD + способом, не наблюдаемым в других NAD +.-связывающие ферменты. Положение остатков рядом с никотинамидным кольцом NAD + указывает на химический механизм, посредством которого Glu268 действует как общее основание через связанную молекулу воды. Амидный азот боковой цепи Asn169 и пептидный азот Cys302 могут стабилизировать оксианион, присутствующий в тетраэдрическом переходном состоянии перед переносом гидрида . Функциональное значение остатка Glu487 теперь, по-видимому, связано с непрямым взаимодействием этого остатка с сайтом связывания субстрата через Arg264 и Arg475. [11]

Изоформы [ править ]

Две основные печеночные изоформы этого фермента, цитозольную и митохондриальную , можно различить по их электрофоретической подвижности, кинетическим свойствам и субклеточной локализации. Ген ALDH2 кодирует изоформу митохондрий, которая имеет низкий K m для ацетальдегидов и локализована в матриксе митохондрий; в отличие от этого ген ALDH1 кодирует цитозольную изоформу. [7]

Функция [ править ]

Митохондриальная альдегиддегидрогеназа принадлежит к семейству ферментов альдегиддегидрогеназы, которые катализируют химическое превращение ацетальдегида в уксусную кислоту . Альдегиддегидрогеназа - второй фермент основного окислительного пути метаболизма алкоголя. Кроме того, ALDH2 действует как защитник от окислительного стресса. [12]

  • Ацетальдегид

  • Уксусная кислота

Метаболизм этанола у человека

Клиническое значение [ править ]

SNP: ALDH2 * 2
Имя (а)g.42421G> A, Glu504Lys
ГенALDH2
Хромосома12
Область, крайЭкзон
Внешние базы данных
АнсамбльЧеловеческий SNPView
dbSNP671
HapMap671
SNPedia671

У большинства европеоидов есть два основных изофермента, в то время как примерно у 50% жителей Восточной Азии есть одна нормальная копия гена ALDH2 и одна вариантная копия (ALDH2 * 2, rs671), которая кодирует неактивный митохондриальный изофермент. У коренных жителей Японии этот вариант аллеля ALDH2 кодирует лизин вместо глутаминовой кислоты по аминокислоте 487 и, следовательно, кодирует продукт-белок, который полностью неактивен в метаболизме ацетальдегида в уксусную кислоту. [13] В общей популяции Японии около 57% людей гомозиготны по нормальному аллелю, 40% - гетерозиготны по вариантному аллелю и 3% гомозиготны по вариантному аллелю. [13] Поскольку ALDH2 собирается и функционирует кактетрамер и требует, чтобы все четыре его компонента были активными для метаболизма ацетальдегида, гетерозиготы обладают очень низкой активностью ALDH2. [14] Соответственно, люди, гетерозиготные или гомозиготные по аномальному аллелю, обычно метаболизируют этанол до ацетальдегида, но плохо метаболизируют ацетальдегид и, таким образом, подвержены определенным побочным эффектам алкогольных (т.е. этанолсодержащих) напитков; эти эффекты включают временное накопление ацетальдегида в крови и тканях; покраснение лица (например, «синдром азиатского покраснения»), крапивница , системный дерматит и вызванные алкоголем респираторные реакции, такие как ринит и обострение бронхоспазм при астме . [15] Приведенная аллергические реакции, как симптомы: а) не появляется в связи с классической IgE или Т - клеткой о связанном аллергене индуцированных реакций , а скорее действия ацетальдегида в стимуляции высвобождения гистамина , вероятную посредническую причины этих симптомов; б) обычно возникают в течение 30–60 минут после употребления алкогольных напитков; и c) встречаются у других азиатских, а также неазиатских людей, которые либо серьезно нарушают метаболизм проглоченного этанола вместо ацетальдегида до уксусной кислоты, либо, альтернативно, которые метаболизируют этанол слишком быстро для обработки ALDH2. [15] [16]

Неоднократно показано, что значительно более высокая частота острой алкогольной интоксикации среди жителей Восточной Азии, чем среди кавказцев, связана со значительно сниженной активностью вариантного изофермента ALDH2 * 2. [7] Этот вариант имеет значительно искаженный сайт связывания кофермента. [17] [18] В течение 80-х годов наблюдалось неуклонное увеличение числа японских алкоголиков, которым удалось преодолеть свое генетически детерминированное отвращение к алкоголизму благодаря доминирующим эффектам мутации ALDH2 * 2. [19] Эта тенденция демонстрирует, что даже среди тех, кто менее всего подвержен алкоголизму, существует социальное давление, заставляющее их выпивать. [19]

Было показано, что активатор ферментативной активности ALDH2, Alda-1 (N- (1,3-бензодиоксол-5-илметил) -2,6-дихлорбензамид), снижает повреждение сердца, вызванное ишемией, вызванное инфарктом миокарда . [20]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что ALDH2 взаимодействует с GroEL . [21]

См. Также [ править ]

  • Ацетальдегиддегидрогеназа
  • Алкогольдегидрогеназа
  • Реакция на прилив спирта
  • Респираторные реакции, вызванные алкоголем

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000111275 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029455 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). «Молекулярная аномалия и клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека». Алкоголь . 2 (1): 103–6. DOI : 10.1016 / 0741-8329 (85) 90024-2 . PMID 4015823 . 
  6. ^ Хсу LC, Tani К, Fujiyoshi Т, Kurachi К, Yoshida А (июнь 1985). «Клонирование кДНК для альдегиддегидрогеназ человека 1 и 2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (11): 3771–5. DOI : 10.1073 / pnas.82.11.3771 . PMC 397869 . PMID 2987944 .  
  7. ^ a b c «Ген Entrez: семейство альдегиддегидрогеназы 2 ALDH2 (митохондриальная)» .
  8. ^ Seitz HK, Meier P (2007). «Роль ацетальдегида в развитии рака верхних отделов пищеварительного тракта у алкоголиков». Перевод Рез . 149 (6): 293–7. DOI : 10.1016 / j.trsl.2006.12.002 . PMID 17543846 . 
  9. ↑ Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (январь 1988 г.). «Геномная структура гена митохондриальной альдегиддегидрогеназы человека». Геномика . 2 (1): 57–65. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (88) 90109-7 . PMID 2838413 . 
  10. Перейти ↑ González-Segura L, Ho KK, Perez-Miller S, Weiner H, Hurley TD (февраль 2013 г.). «Каталитический вклад треонина 244 в человеческий ALDH2» . Химико-биологические взаимодействия . 202 (1–3): 32–40. DOI : 10.1016 / j.cbi.2012.12.009 . PMC 3602351 . PMID 23295226 .  
  11. ^ Steinmetz CG, Се P, Weiner H, Херли TD (май 1997). «Структура митохондриальной альдегиддегидрогеназы: генетический компонент отвращения к этанолу». Структура . 5 (5): 701–11. DOI : 10.1016 / s0969-2126 (97) 00224-4 . PMID 9195888 . 
  12. ^ Охты S, Осава I, K Камино, Ando F, Shimokata H (апрель 2004). «Митохондриальный дефицит ALDH2 как окислительный стресс». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1011 : 36–44. DOI : 10.1196 / annals.1293.004 . PMID 15126281 . S2CID 28571902 .  
  13. ↑ a b Takao A, Shimoda T, Kohno S, Asai S, Harda S (май 1998 г.). «Корреляция между алкогольной астмой и генотипом ацетальдегиддегидрогеназы-2». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 101 (5): 576–80. DOI : 10.1016 / S0091-6749 (98) 70162-9 . PMID 9600491 . 
  14. ^ Koppaka В, Томпсон постоянного тока, Чен Y, Эллерманна М, Николау КС, Ювонен РО, Петерсен Д, Deitrich Р.А., Херли ТД, Василиу В (июль 2012). «Ингибиторы альдегиддегидрогеназы: всесторонний обзор фармакологии, механизма действия, специфичности субстрата и клинического применения» . Фармакологические обзоры . 64 (3): 520–39. DOI : 10,1124 / pr.111.005538 . PMC 3400832 . PMID 22544865 .  
  15. ^ a b Адамс К.Э., Ранс Т.С. (декабрь 2013 г.). «Побочные реакции на алкоголь и алкогольные напитки». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 111 (6): 439–45. DOI : 10.1016 / j.anai.2013.09.016 . PMID 24267355 . 
  16. ^ Linneberg А, Гонсалес-Quintela А, Видал С, Т Йоргенсен, Фенгер М, Т Хансен, Педерсен О, Husemoen LL (январь 2010). «Генетические детерминанты метаболизма этанола и ацетальдегида влияют на гиперчувствительность к алкоголю и питьевое поведение у скандинавов». Клиническая и экспериментальная аллергия . 40 (1): 123–30. DOI : 10.1111 / j.1365-2222.2009.03398.x . PMID 20205700 . S2CID 40246805 .  
  17. ^ Larson HN, Weiner H, Херли TD (август 2005). «Нарушение сайта связывания кофермента и интерфейса димера, выявленное в кристаллической структуре митохондриальной альдегиддегидрогеназы« азиатский »вариант» . Журнал биологической химии . 280 (34): 30550–6. DOI : 10.1074 / jbc.M502345200 . PMC 1262676 . PMID 15983043 .  
  18. ^ Чанг Х., Митчелл А. "Дионисийские тайны семьи альдегиддегидрогеназы (альд)" . InterPro Protein Focus .
  19. ↑ a b Хигучи С., Мацусита С., Имазеки Н., Киношита Т., Такаги С., Коно Н. (март 1994 г.). «Генотипы альдегиддегидрогеназы у японских алкоголиков». Ланцет . 343 (8899): 741–2. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (94) 91629-2 . PMID 7907720 . S2CID 41404745 .  
  20. ^ Чен СН, Budas ГР, Черчилль Е.Н., Disatnik МЗ, Херли ТД, Mochly-Розен D (сентябрь 2008). «Активация альдегиддегидрогеназы-2 снижает ишемическое повреждение сердца» . Наука . 321 (5895): 1493–5. DOI : 10.1126 / science.1158554 . PMC 2741612 . PMID 18787169 .  
  21. ↑ Lee KH, Kim HS, Jeong HS, Lee YS (октябрь 2002 г.). «Шаперонин GroESL опосредует сворачивание белка митохондриальной альдегиддегидрогеназы печени человека в Escherichia coli». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 298 (2): 216–24. DOI : 10.1016 / S0006-291X (02) 02423-3 . PMID 12387818 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ёсида А. (1992). «Молекулярная генетика альдегиддегидрогеназы человека». Фармакогенетика . 2 (4): 139–47. DOI : 10.1097 / 00008571-199208000-00001 . PMID  1306115 .
  • Чао Ю.К., Лиу С.Р., Цай С.Ф., Инь С.Дж. (1993). «Доминирование мутантного аллеля ALDH2 (2) в экспрессии активности альдегиддегидрогеназы-2 желудка человека». Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. Китай B . 17 (3): 98–102. PMID  8290656 .
  • Крабб Д.В., Эденберг Х.Дж., Босрон В.Ф., Ли Т.К. (1989). «Генотипы дефицита альдегиддегидрогеназы и чувствительности к алкоголю. Неактивный аллель ALDH2 (2) является доминирующим» . J. Clin. Инвестируйте . 83 (1): 314–6. DOI : 10.1172 / JCI113875 . PMC  303676 . PMID  2562960 .
  • Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (1988). «Геномная структура гена митохондриальной альдегиддегидрогеназы человека». Геномика . 2 (1): 57–65. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (88) 90109-7 . PMID  2838413 .
  • Сюй LC, Тани К., Фудзиёси Т., Курачи К., Ёсида А. (1985). «Клонирование кДНК для альдегиддегидрогеназ человека 1 и 2» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 82 (11): 3771–5. DOI : 10.1073 / pnas.82.11.3771 . PMC  397869 . PMID  2987944 .
  • Браун Т., Гржещик К.Х., Бобер Э., Сингх С., Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1986). «Структурный ген митохондриальной альдегиддегидрогеназы отображается на хромосоме 12 человека». Гул. Genet . 73 (4): 365–7. DOI : 10.1007 / BF00279102 . PMID  3017845 . S2CID  28795641 .
  • Браун Т., Бобер Э, Сингх С., Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Выделение и анализ последовательности клона кДНК полной длины, кодирующего митохондриальную альдегиддегидрогеназу человека» . Nucleic Acids Res . 15 (7): 3179. DOI : 10,1093 / NAR / 15.7.3179 . PMC  340920 . PMID  3562250 .
  • Браун Т., Бобер Э, Сингх С., Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Доказательства сигнального пептида на амино-конце человеческой митохондриальной альдегиддегидрогеназы» . FEBS Lett . 215 (2): 233–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (87) 80152-7 . PMID  3582651 . S2CID  42627599 .
  • Агарвал Д.П., Годде Х.В. (1987). «Изоферменты альдегиддегидрогеназы человека и чувствительность к алкоголю». Изоферменты Curr. Вершина. Биол. Med. Res . 16 : 21–48. PMID  3610592 .
  • Хемпель Дж., Хёгг Й.О., Йорнвалл Х. (1987). «Митохондриальная альдегиддегидрогеназа. Гомология предполагаемой целевой последовательности с последовательностью карбамилфосфатсинтетазы I выявлена ​​путем корреляции данных по кДНК и белку». FEBS Lett . 222 (1): 95–8. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (87) 80198-9 . PMID  3653404 . S2CID  33980993 .
  • Ёсида А., Икава М., Сюй Л.С., Тани К. (1985). «Молекулярная аномалия и клонирование кДНК альдегиддегидрогеназ человека». Алкоголь . 2 (1): 103–6. DOI : 10.1016 / 0741-8329 (85) 90024-2 . PMID  4015823 .
  • Хемпель Дж, Кайзер Р., Йорнвалл Х (1985). «Митохондриальная альдегиддегидрогеназа из печени человека. Первичная структура, различия в отношении цитозольного фермента и функциональные корреляции» . Евро. J. Biochem . 153 (1): 13–28. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1985.tb09260.x . PMID  4065146 .
  • Ёсида А., Хуан И. Ю., Икава М. (1984). «Молекулярная аномалия неактивного варианта альдегиддегидрогеназы, обычно встречающаяся у жителей Востока» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 81 (1): 258–61. DOI : 10.1073 / pnas.81.1.258 . PMC  344651 . PMID  6582480 .
  • Сяо Кью, Вайнер Х, Джонстон Т, Крабб Д.В. (1995). «Аллель альдегиддегидрогеназы ALDH2 * 2 демонстрирует преобладание над ALDH2 * 1 в трансдуцированных клетках HeLa» . J. Clin. Инвестируйте . 96 (5): 2180–6. DOI : 10.1172 / JCI118272 . PMC  185867 . PMID  7593603 .
  • Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID  8125298 .
  • Новорадовский А., Цай С.Дж., Гольдфарб Л., Петерсон Р., Лонг Дж. К., Гольдман Д. (1995). «Полиморфизм митохондриальной альдегиддегидрогеназы в популяциях азиатских и американских индейцев: обнаружение новых аллелей ALDH2». Алкоголь. Clin. Exp. Res . 19 (5): 1105–10. DOI : 10.1111 / j.1530-0277.1995.tb01587.x . PMID  8561277 .
  • Сяо К., Вайнер Х, Крабб Д.В. (1996). «Мутация в гене митохондриальной альдегиддегидрогеназы (ALDH2), ответственного за вызванное алкоголем приливание крови, увеличивает оборот тетрамеров фермента доминирующим образом» . J. Clin. Инвестируйте . 98 (9): 2027–32. DOI : 10.1172 / JCI119007 . PMC  507646 . PMID  8903321 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Белок ALDH2, человеческий, по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Расположение генома человека ALDH2 и страница сведений о гене ALDH2 в браузере генома UCSC .