• метаболический процесс норадреналина • ответ на ион железа (III) • удаление супероксидных радикалов • детоксикация иона меди • импорт ионов меди • морфогенез проекции нейронов • развитие пирамидных нейронов • организация внеклеточного матрикса • организация коллагеновых фибрилл • процесс метаболизма дофамина • Т-хелпер дифференцировка клеток • развитие кожи • метаболический процесс триптофана • реакция на ион цинка • регуляция окислительного фосфорилирования • локомоторное поведение • развитие хряща • реакция на ион меди • положительная регуляция активности оксидоредуктазы • пигментация • метаболический процесс серотонина • перенос ионов • развитие кровеносных сосудов • организация митохондрий • дифференцировка клеток Пуркинье мозжечка • сборка эластичных волокон • развитие нейронов центральной нервной системы • транспорт катионов • внутриутробное эмбриональное развитие • трансмембранный перенос ионов • развитие альвеол легких • ремоделирование кровеносных сосудов • модификация пептидил-лизина • процесс метаболизма катехоламинов • транспорт ионов металлов • морфогенез волосяных фолликулов • транспорт ионов меди плазматической мембраны • лактация • GO: 0048554 положительная регуляция каталитической активности • процесс метаболизма адреналина • процесс биосинтеза эластина • клеточный гомеостаз ионов меди • транспорт ионов меди • GO: 0048553 отрицательная регуляция каталитической активности • развитие печени • ответ на ион марганца • ответ на ион свинца • регуляция экспрессии генов • позитивная регуляция сборки ламеллиподиума • гуморальный антимикробный ответ • негативная регуляция трансмембранного транспорта ионов железа • клеточный ответ на стимул тромбоцитарного фактора роста • позитивная регуляция размера клеток • позитивная регуляция пролиферации эпителиальных клеток • клеточный ответ на аминокислотный стимул • клеточный ответ на антибиотик • клеточный ответ на ион кадмия • клеточный ответ на ион кобальта • клеточный ответ на ион меди • клеточный ответ на ион железа • клеточный ответ на ион свинца • клеточный ответ на гипоксию • положительное регулирование ответа на ранение • положительное регулирование сосудистой миграции гладкомышечных клеток • регулирование активности цитохром-с-оксидазы • экспорт ионов меди • транспорт
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
538
11977
Ансамбль
ENSG00000165240
ENSMUSG00000033792
UniProt
Q04656
Q64430
RefSeq (мРНК)
NM_000052 NM_001282224
NM_001109757 NM_009726
RefSeq (белок)
NP_000043 NP_001269153
NP_001103227 NP_033856
Расположение (UCSC)
Chr X: 77.91 - 78.05 Мб
Chr X: 106.03 - 106.12 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
ATP7A , также известный как белок Менкеса ( MNK ), представляет собой переносящую медь АТФазу P-типа, которая использует энергию, возникающую в результате гидролиза АТФ, для транспортировки Cu (I) через клеточные мембраны. Белок ATP7A является трансмембранным белком и экспрессируется в кишечнике и во всех тканях, кроме печени. В кишечнике ATP7A регулирует всасывание Cu (I) в организме человека, транспортируя Cu (I) из тонкого кишечника в кровь. В других тканях ATP7A перемещается между аппаратом Гольджи и клеточной мембраной для поддержания надлежащих концентраций Cu (I) (поскольку в клетке нет свободной Cu (I), ионы Cu (I) все прочно связаны) в клетке и обеспечивает определенные ферменты Cu (I) (например,пептидил-α-монооксигеназа , тирозиназа и лизилоксидаза ). Х-сцепленное унаследованное летальное генетическое заболевание гена ATP7A вызывает болезнь Менкеса , дефицит меди, приводящий к смерти в раннем детстве. [5]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Джин
2 Структура
3 Конформационное изменение
4 Транспортный механизм
5 Функция
6 взаимодействий
7 Клиническое значение
8 Торможение
9 ссылки
10 Дальнейшее чтение
11 Внешние ссылки
Джин [ править ]
Ген ATP7A расположен на длинном (q) плече X-хромосомы на полосе Xq21.1. Кодируемый белок ATP7A состоит из 1500 аминокислот. [6] Мутации / добавления / делеции этого гена часто вызывают дефицит меди, что приводит к прогрессирующей нейродегенерации и смерти у детей. [7]
Структура [ править ]
ATP7A - это трансмембранный белок, оба N- и C-конца которого ориентированы в сторону цитозоля (см. Рисунок). Он очень гомологичен белку ATP7B . ATP7A содержит три основных функциональных домена: [8] [9] [10] [11]
Восемь трансмембранных сегментов, которые образуют канал и позволяют Cu (I) проходить через мембрану;
АТФ-связывающий домен;
Большой N-концевой цитозольный домен, который содержит шесть повторяющихся сайтов связывания Cu (I), каждый из которых содержит мотив GMTCXXC.
Предлагаемая структура белка, транспортирующего медь, ATP7A
Многие мотивы в структуре ATP7A консервативны: [10]
Мотив TGEA лежит в петле на цитозольной стороне между трансмембранными сегментами 4 и 5 и участвует в передаче энергии.
Мотив CPC, расположенный в трансмембранном сегменте 6, является общим для всех АТФаз, транспортирующих тяжелые металлы.
Между трансмембранными сегментами 6 и 7 находится большая цитоплазматическая петля, в которой расположены три мотива: DKTG, SEHPL и GDGXND.
Мотив DKTG необходим для правильного функционирования АТФазы. Аспарагиновая кислота (D) , остаток фосфорилируется во время транспортировки циклов.
Мотив SEHPL существует только в АТФазах P-типа, транспортирующих тяжелые металлы. Без остатка гистидина (H) ATP7A может не функционировать должным образом.
Считается, что мотив GDGXND рядом с трансмембранным сегментом 7 содержит в основном α-спирали и служит структурной опорой.
Шесть сайтов связывания Cu (I) на N-конце связывают по одному Cu (I) каждый. Этот сайт связывания не специфичен для Cu (I) и может связывать различные ионы переходных металлов. Cd (II), Au (III) и Hg (II) связываются с сайтом связывания более прочно, чем Zn (II), тогда как Mn (II) и Ni (II) имеют более низкое сродство по сравнению с Zn (II). В случае Cu (I) наблюдается возможный механизм кооперативного связывания . Когда концентрация Cu (I) низкая, Cu (I) имеет более низкое сродство к ATP7A по сравнению с Zn (II); по мере увеличения концентрации Cu (I) наблюдается резкое возрастание сродства Cu (I) к белку. [10]
Конформационное изменение [ править ]
Два остатка цистеина (C) в каждом сайте связывания Cu (I) координированы с Cu (I) с углом S-Cu (I) -S между 120 и 180 ° и расстоянием Cu-S 2,16 Å. Экспериментальные результаты гомологичного белка ATP7B предполагают, что задействованы восстанавливающие реагенты, и при связывании Cu (I) дисульфидная связь между остатками цистеина разрывается, поскольку цистеин начинает связываться с Cu (I), что приводит к серии конформационных изменений в N-конец белка и, возможно, активация Cu (I) -транспортной активности других цитозольных петель. [10]
Из шести сайтов связывания меди (I) двух считается достаточно для функции транспорта Cu (I). Причина, по которой существует шесть сайтов связывания, до конца не выяснена. Однако некоторые ученые предположили, что остальные четыре участка могут служить детектором концентрации Cu (I). [8]
Транспортный механизм [ править ]
ATP7A принадлежит к переносчик семья называемых АТФазам Р-типа , которые катализируют авто- фосфорилирование ключа сохраняются кислоты аспарагинового (D) остатка в пределах фермента. Первым шагом является связывание АТФ с АТФ-связывающим доменом и связывание Cu (I) с трансмембранной областью. Затем ATP7A фосфорилируется по ключевому остатку аспарагиновой кислоты (D) в высококонсервативном мотиве DKTG, что сопровождается высвобождением Cu (I). Последующее дефосфорилированиепромежуточного продукта завершает каталитический цикл. В каждом цикле ATP7A преобразуется по крайней мере между двумя различными конформациями, E1 и E2. В состоянии E1 Cu (I) прочно связан с сайтами связывания на цитоплазматической стороне; в состоянии E2 сродство ATP7A к Cu (I) снижается, и Cu (I) высвобождается на внеклеточной стороне. [12]
Функция [ править ]
ATP7A важен для регуляции меди Cu (I) у млекопитающих. [9] Этот белок содержится в большинстве тканей, но не экспрессируется в печени. [10] В тонком кишечнике белок ATP7A помогает контролировать всасывание Cu (I) из пищи. После того, как ионы Cu (I) абсорбируются энтероцитами , ATP7A необходим для переноса их через базолатеральную мембрану в кровоток. [8]
В других органах и тканях белок ATP7A выполняет двойную роль и перемещается между двумя участками внутри клетки. Белок обычно находится в клеточной структуре, называемой аппаратом Гольджи , который модифицирует и транспортирует вновь продуцируемые ферменты и другие белки. Здесь ATP7A поставляет Cu (I) определенным ферментам (например, пептидил-α-монооксигеназе , тирозиназе и лизилоксидазе [8] ), которые имеют решающее значение для структур и функций мозга, костей, кожи, волос, соединительной ткани и нервная система. Однако, если уровни Cu (I) в клеточной среде повышены, ATP7A перемещается к клеточной мембране и удаляет избыток Cu (I) из клетки. [7] [9]
Функции ATP7A в некоторых тканях человеческого тела следующие: [9]
Ткань
Место расположения
Функция
Почка
Экспрессируется в эпителиальных клетках проксимальных и дистальных почечных канальцев.
Удаляет избыток Cu (I) для поддержания уровня Cu (I) в почках
Паренхима
В цитотрофобласте , синцитиотрофобласте и эндотелиальных клетках сосудов плода
Доставляет Cu (I) плацентарным купроэнзимам и транспортирует Cu (I) в кровообращение плода
Центральная нервная система
Различные локации
Распределяет Cu (I) в различных отделах центральной нервной системы.
Взаимодействия [ править ]
ATP7A было показано взаимодействие с ATOX1 и GLRX . Антиоксидант 1 медный шаперон (ATOX1) необходим для поддержания гомеостаза меди Cu (I) в клетке. Он может связывать и транспортировать цитозольный Cu (I) к ATP7A в транс-сети Гольджи. Глутаредоксин-1 (GRX1) также важен для функции ATP7A. Он способствует связыванию Cu (I) для последующего транспорта, катализируя восстановление дисульфидных мостиков. Он может также катализировать де- глутатионилирование реакцию С (цистеин) остатки в пределах шести Cu (I) -связывающий мотивы GMTCXXC. [9]
Клиническое значение [ править ]
Болезнь Менкеса вызывается мутациями в гене ATP7A. [13] Исследователи идентифицировали различные мутации ATP7A, которые вызывают болезнь Менкеса и синдром затылочного рога (OHS), более легкую форму болезни Менкеса. Многие из этих мутаций удаляют часть гена и, как предполагается, продуцируют укороченный белок ATP7A, который не может транспортировать Cu (I). Другие мутации вставляют дополнительные пары оснований ДНК или используют неправильные пары оснований, что приводит к белкам ATP7A, которые не функционируют должным образом. [6]
Измененные белки, возникающие в результате мутаций ATP7A, ухудшают абсорбцию меди из пищи, не могут поставлять медь определенным ферментам или застревают в клеточной мембране, не имея возможности перемещаться назад и вперед от Гольджи. В результате нарушенной активности белка ATP7A медь плохо распределяется по клеткам организма. Медь накапливается в некоторых тканях, таких как тонкий кишечник и почки, в то время как в мозге и других тканях ее уровень необычно низкий. [7] [8] Уменьшение поступления меди может снизить активность множества медьсодержащих ферментов, которые необходимы для структуры и функции костей, кожи, волос, кровеносных сосудов и нервной системы. [7] [9] Медь также имеет решающее значение для распространения прионов.белки, а мыши с мутациями в Atp7a имеют отсроченное начало прионной болезни. [14] Доступен исчерпывающий ресурс клинически аннотированных генетических вариантов гена ATP7A [15], подтверждающий рекомендации Американского колледжа медицинской генетики и геномики по интерпретации вариантов последовательностей.
Запрещение [ править ]
Было показано, что ингибитор протонной помпы, омепразол, блокирует ATP7A в дополнение к его более известной роли блокирования ATP4A.
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000165240 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033792 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Tümer Z, Меллер LB, Horn N (1999). Спектр мутаций ATP7A, гена, дефектного при болезни Менкеса . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 448 . С. 83–95. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-4859-1_7 . ISBN 978-1-4613-7204-2. PMID 10079817 .
^ a b Кодама Х., Мурата Й. (август 1999 г.). «Молекулярная генетика и патофизиология болезни Менкеса». Международная педиатрия . 41 (4): 430–5. DOI : 10.1046 / j.1442-200x.1999.01091.x . PMID 10453200 .
^ а б в г Калер С.Г. (январь 2011 г.). «Новые концепции и будущие тенденции болезней транспорта меди, связанных с ATP7A» . Обзоры природы. Неврология . 7 (1): 15–29. DOI : 10.1038 / nrneurol.2010.180 . PMC 4214867 . PMID 21221114 .
^ a b c d e Луценко С., Гупта А., Беркхед Дж. Л., Зузель В. (август 2008 г.). «Клеточная многозадачность: двойная роль Cu-ATPases человека в доставке кофактора и внутриклеточном балансе меди» . Архивы биохимии и биофизики . 476 (1): 22–32. DOI : 10.1016 / j.abb.2008.05.005 . PMC 2556376 . PMID 18534184 .
^ a b c d e f Криспони Г., Нурчи В. М., Фанни Д., Героса С., Немолато С., Фаа Г. (апрель 2010 г.). «Заболевания, связанные с медью: от химии к молекулярной патологии». Обзоры координационной химии . 254 (7–8): 876–889. DOI : 10.1016 / j.ccr.2009.12.018 .
^ a b c d e Бертини I, Грей H, Штифель E, Валентайн J (2006). Биологическая неорганическая химия: строение и реакционная способность . Саусалито, Калифорния: Университетские научные книги. ISBN 978-1-891389-43-6.
^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (август 2010). «Распределение меди в клетках: подход механистической системной биологии». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (15): 2563–89. DOI : 10.1007 / s00018-010-0330-х . PMID 20333435 .
^ Siggs О.М., Cruite JT, Du X, Рутшманн S, Masliah E, Бойтлера B, Олдстоун MB (август 2012). «Нарушение гомеостаза меди из-за мутации Atp7a задерживает начало прионной болезни» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 109 (34): 13733–8. DOI : 10.1073 / pnas.1211499109 . PMC 3427069 . PMID 22869751 .
^ «ATP7Agen - исчерпывающий ресурс для клинически аннотированных вариантов гена ATP7A» . clingen.igib.res.in . Проверено 6 июля 2020 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Барнс Н, Цивковский Р, Цивковская Н, Луценко С (2005). «Переносящие медь АТФазы, белки болезни Менкеса и Вильсона играют разные роли во взрослом и развивающемся мозжечке» . J Biol Chem . 280 (10): 9640–5. DOI : 10.1074 / jbc.M413840200 . PMID 15634671 .
Greenough M, Pase L, Voskoboinik I, Petris MJ, O'Brien AW, Camakaris J (2004). «Сигналы, регулирующие перенос Menkes (MNK; ATP7A) медь-транслоцирующей АТФазы P-типа в поляризованных клетках MDCK». Am J Physiol Cell Physiol . 287 (5): C1463–71. DOI : 10,1152 / ajpcell.00179.2004 . PMID 15269005 .
Мёллер Л. Б., Тюмер З., Лунд С., Петерсен С., Коул Т., Хануш Р., Зайдель Дж., Йенсен Л. Р., Хорн Н. (2000). «Подобные мутации сайта сплайсинга гена ATP7A приводят к различным фенотипам: классической болезни Менкеса или синдрому затылочного рога» . Am J Hum Genet . 66 (4): 1211–20. DOI : 10.1086 / 302857 . PMC 1288188 . PMID 10739752 .
Воскобойник И., Камакарис Дж. (2002). «Менкес АТФаза Р-типа, передающая медь (ATP7A): биохимические и биологические свойства клетки, а также роль в болезни Менкеса». J Bioenerg Biomembr . 34 (5): 363–71. DOI : 10.1023 / А: 1021250003104 . PMID 12539963 .
Харрис Э.Д., Редди М.С., Цянь Й., Тиффани-Кастильони Э., Маджумдар С., Нельсон Дж. (1999). Множественные формы Cu-АТФазы Менкеса . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 448 . С. 39–51. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-4859-1_4 . ISBN 978-1-4613-7204-2. PMID 10079814 .
Кокс DW, Мур SD (2003). «Медь-транспортирующие АТФазы Р-типа и болезни человека». J. Bioenerg. Биомембр . 34 (5): 333–8. DOI : 10,1023 / A: 1021293818125 . PMID 12539960 .
Воскобойник И., Камакарис Дж. (2003). «Менкес АТФаза Р-типа, передающая медь (ATP7A): биохимические и биологические свойства клетки, а также роль в болезни Менкеса». J. Bioenerg. Биомембр . 34 (5): 363–71. DOI : 10.1023 / А: 1021250003104 . PMID 12539963 .
La Fontaine S, Mercer JF (2007). «Торговля медь-АТФазы, ATP7A и ATP7B: роль в гомеостазе меди». Arch. Биохим. Биофиз . 463 (2): 149–67. DOI : 10.1016 / j.abb.2007.04.021 . PMID 17531189 .
Диерик Х.А., Амброзини Л., Спенсер Дж., Гловер Т.В., Мерсер Дж. Ф. (1996). «Молекулярная структура гена болезни Менкеса (ATP7A)». Геномика . 28 (3): 462–9. DOI : 10.1006 / geno.1995.1175 . PMID 7490081 .
Тюмер З., Вурал Б., Тённесен Т., Челли Дж., Монако А.П., Хорн Н. (1995). «Характеристика структуры экзона гена болезни Менкеса с использованием векторной ПЦР». Геномика . 26 (3): 437–42. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80160-N . PMID 7607665 .
Калер С.Г., Галло Л.К., Гордый В.К., Перси А.К., Марк Й., Сигал Н.А., Гольдштейн Д.С., Холмс С.С., Гал В.А. (1995). «Синдром затылочного рога и умеренный фенотип Менкеса, связанный с мутациями сайта сплайсинга в локусе MNK». Nat. Genet . 8 (2): 195–202. DOI : 10.1038 / ng1094-195 . PMID 7842019 .
Das S, Levinson B, Whitney S, Vulpe C, Packman S, Gitschier J (1994). «Различные мутации у пациентов с болезнью Менкеса часто приводят к пропуску экзонов» . Являюсь. J. Hum. Genet . 55 (5): 883–9. PMC 1918324 . PMID 7977350 .
Chelly J, Tümer Z, Tønnesen T., Petterson A, Ishikawa-Brush Y, Tommerup N, Horn N, Monaco AP (1993). «Выделение гена-кандидата на болезнь Менкеса, который кодирует потенциальный белок, связывающий тяжелые металлы». Nat. Genet . 3 (1): 14–9. DOI : 10.1038 / ng0193-14 . PMID 8490646 .
Мерсер Дж. Ф., Ливингстон Дж., Холл В, Пэйнтер Дж. А., Беги С., Чандрасекхараппа С., Локхарт П., Граймс А., Бхаве М., Симиениак Д. (1993). «Выделение частичного гена-кандидата на болезнь Менкеса путем позиционного клонирования». Nat. Genet . 3 (1): 20–5. DOI : 10.1038 / ng0193-20 . PMID 8490647 .
Вулпе С., Левинсон Б., Уитни С., Пакман С., Гитшиер Дж. (1993). «Выделение гена-кандидата на болезнь Менкеса и доказательства того, что он кодирует АТФазу, транспортирующую медь». Nat. Genet . 3 (1): 7–13. DOI : 10.1038 / ng0193-7 . PMID 8490659 .
Левинсон Б., Конант Р., Шнур Р., Дас С., Пакман С., Гитшиер Дж. (1997). «Повторяющийся элемент в регуляторной области гена MNK и его делеция у пациента с синдромом затылочного рога» . Гм. Мол. Genet . 5 (11): 1737–42. DOI : 10.1093 / HMG / 5.11.1737 . PMID 8923001 .
Yamaguchi Y, Heiny ME, Suzuki M, Gitlin JD (1997). «Биохимическая характеристика и внутриклеточная локализация белка болезни Менкеса» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 93 (24): 14030–5. DOI : 10.1073 / pnas.93.24.14030 . PMC 19489 . PMID 8943055 .
Петрис MJ, Мерсер JF, Culvenor JG, Lockhart P, Gleeson PA, Camakaris J (1997). «Регулируемый лигандом транспорт насоса оттока АТФазы меди P-типа Менкеса из аппарата Гольджи к плазматической мембране: новый механизм регулируемого трафика» . EMBO J . 15 (22): 6084–95. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00997.x . PMC 452430 . PMID 8947031 .
Tümer Z, Lund C, Tolshave J, Vural B, Tønnesen T, Horn N (1997). «Выявление точечных мутаций у 41 неродственного пациента с болезнью Менкеса» . Являюсь. J. Hum. Genet . 60 (1): 63–71. PMC 1712537 . PMID 8981948 .
Дирик Х.А., Адам А.Н., Эскара-Вилке Дж. Ф., Гловер Т.В. (1997). «Иммуноцитохимическая локализация белка транспорта меди Менкеса (ATP7A) в сети транс-Гольджи» . Гм. Мол. Genet . 6 (3): 409–16. DOI : 10.1093 / HMG / 6.3.409 . PMID 9147644 .
Ронсе Н., Мойзард М.П., Робб Л., Тутен А., Виллар Л., Морейн С. (1997). «Переход C2055T в экзоне 8 гена ATP7A связан с пропуском экзона в семействе синдрома затылочного рога» . Являюсь. J. Hum. Genet . 61 (1): 233–8. DOI : 10.1016 / S0002-9297 (07) 64297-9 . PMC 1715861 . PMID 9246006 .
ATP7A + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Статья GeneReviews / NCBI / NIH / UW о нарушениях транспорта меди, связанных с ATP7A, включает: болезнь Менкеса, синдром затылочного рога, дистальную моторную нейропатию, связанную с ATP7A
Записи OMIM о нарушениях транспорта меди, связанных с ATP7A
GeneCard
Расположение генома человека ATP7A и страница сведений о гене ATP7A в браузере генома UCSC .
