Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Аденилилциклаза
1pk0.jpg
Тример аденилатциклазы (чувствительный к кальмодулину),
адреналин Bacillus anthracis связывает свой рецептор, который связывается с гетеротримерным G-белком. Белок G связывается с аденилатциклазой, которая превращает АТФ в цАМФ, распространяя сигнал. [1]
Идентификаторы
Номер ЕС4.6.1.1
Количество CAS9012-42-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Аденилилциклаза ( EC 4.6.1.1 , также широко известная как аденилциклаза и аденилатциклаза , сокращенно AC ) представляет собой фермент, играющий ключевую регуляторную роль практически во всех клетках . [2] Это наиболее полифилетический из известных ферментов: описано шесть различных классов, все из которых катализируют одну и ту же реакцию, но представляют собой неродственные семейства генов без известной последовательности или структурной гомологии . [3]Самый известный класс аденилилциклазов - это класс III или AC-III (классы обозначают римскими цифрами). AC-III широко встречается у эукариот и играет важную роль во многих тканях человека . [4]

Все классы аденилатциклазы катализируют превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в 3 ', 5'-циклический АМФ (цАМФ) и пирофосфат . [4] Обычно требуются ионы магния , которые, по-видимому, активно участвуют в ферментативном механизме. Затем цАМФ, продуцируемый АС, служит регуляторным сигналом через специфические цАМФ-связывающие белки , либо факторы транскрипции , ферменты (например, цАМФ-зависимые киназы ), либо переносчики ионов .

Аденилилциклаза катализирует превращение АТФ в 3 ', 5'-циклический АМФ .

Классы [ править ]

Класс I [ править ]

Аденилатциклаза, класс I
Идентификаторы
СимволАденилат_цикл
PfamPF01295
ИнтерПроIPR000274
PROSITEPDOC00837
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Первый класс аденилатциклаз встречается у многих бактерий, включая E. coli (как CyaA P00936 [не связанный с ферментом класса II]). [4] Это был первый охарактеризованный класс кондиционеров. Было замечено, что E. coli, лишенная глюкозы, продуцирует цАМФ, который служит внутренним сигналом для активации экспрессии генов для импорта и метаболизма других сахаров. цАМФ оказывает этот эффект путем связывания фактора транскрипции CRP , также известного как CAP. AC класса I - это большие цитозольные ферменты (~ 100 кДа) с большим регуляторным доменом (~ 50 кДа), который косвенно определяет уровни глюкозы. По состоянию на 2012 год для переменного тока класса I отсутствует кристаллическая структура.

Некоторая косвенная структурная информация доступна для этого класса. Известно, что N-концевая половина является каталитической частью и что для нее требуются два иона Mg 2+ . S103, S113, D114, D116 и W118 - пять абсолютно необходимых остатков. Каталитический домен класса I ( Pfam PF12633 ) принадлежит к тому же суперсемейству ( Pfam CL0260 ), что и пальмовый домен ДНК-полимеразы бета ( Pfam PF18765 ). Выравнивание его последовательности по структуре на родственной нуклеотидилтрансферазе тРНК CCA архей ( PDB : 1R89 ) позволяет отнести остатки к определенным функциям: γ-фосфатсвязывание, структурная стабилизация, мотив DxD для связывания иона металла и, наконец, связывание рибозы. [5]

Класс II [ править ]

Эти аденилатциклазы представляют собой токсины, выделяемые во время инфекций патогенными бактериями, такими как Bacillus anthracis , Bordetella pertussis , Pseudomonas aeruginosa и Vibrio vulnificus . [6] Эти бактерии также секретируют белки, которые позволяют AC-II проникать в клетки-хозяева, где экзогенная активность AC подрывает нормальные клеточные процессы. Гены AC класса II известны как cyaA , одним из которых является токсин сибирской язвы . Известно несколько кристаллических структур ферментов AC-II. [7] [8] [9]

Класс III [ править ]

Аденилциклаза класса 3 / гуанилилциклаза
Идентификаторы
СимволGuanylate_cyc
PfamPF00211
Клан пфамCL0276
ИнтерПроIPR001054
УМНАЯSM00044
PROSITEPS50125
SCOP21tl7 / SCOPe / SUPFAM
TCDB8.A.85
OPM суперсемейство546
Белок OPM6r3q
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Эти аденилилциклазы являются наиболее известными на основании обширных исследований из-за их важной роли в здоровье человека. Они также обнаружены у некоторых бактерий, особенно у Mycobacterium tuberculosis, где они, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе. Большинство AC-III являются интегральными мембранными белками, участвующими в преобразовании внеклеточных сигналов во внутриклеточные ответы. Нобелевская премия была присуждена графу Сазерленду в 1971 году за открытие ключевой роли AC-III в печени человека, где адреналин косвенно стимулирует AC для мобилизации накопленной энергии в реакции «бей или беги». Действие адреналина осуществляется через сигнальный каскад G-белка , который передает химические сигналы извне клетки через мембрану внутрь клетки ( цитоплазма). Внешний сигнал (в данном случае адреналин) связывается с рецептором, который передает сигнал белку G, который передает сигнал аденилатциклазе, которая передает сигнал путем преобразования аденозинтрифосфата в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). cAMP известен как второй мессенджер . [10]

Циклический АМФ - важная молекула в передаче эукариотических сигналов , так называемый вторичный мессенджер . Аденилилциклазы часто активируются или ингибируются G-белками , которые связаны с мембранными рецепторами и, таким образом, могут реагировать на гормональные или другие раздражители. [11] После активации аденилатциклазы образующийся цАМФ действует как второй мессенджер, взаимодействуя с другими белками, такими как протеинкиназа А и циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы, и регулируя их . [11]

Фотоактивированная аденилилциклаза (PAC) была обнаружена в Euglena gracilis и может экспрессироваться в других организмах посредством генетических манипуляций. Сияющий синий свет на клетке, содержащей PAC, активирует ее и резко увеличивает скорость превращения АТФ в цАМФ. Это полезный метод для исследователей в области нейробиологии, поскольку он позволяет им быстро увеличивать внутриклеточные уровни цАМФ в определенных нейронах и изучать влияние этого увеличения нейронной активности на поведение организма. [12] Зеленый свет активированного родопсина аденилатциклазы (CaRhAC) недавно был разработан путем модификации nuclecotide связывающего кармана родопсина гуанилатциклазы .

Структура [ править ]

Структура аденилатциклазы

Большинство аденилатциклаз класса III являются трансмембранными белками с 12 трансмембранными сегментами. Белок состоит из 6 трансмембранных сегментов, затем цитоплазматического домена С1, затем еще 6 мембранных сегментов, а затем второго цитоплазматического домена, называемого С2. Важными частями функции являются N-конец и области C1 и C2. Субдомены C1a и C2a гомологичны и образуют внутримолекулярный «димер», который формирует активный сайт. В Mycobacterium tuberculosisи во многих других бактериальных случаях полипептид AC-III вдвое короче, включая один 6-трансмембранный домен, за которым следует цитоплазматический домен, но два из них образуют функциональный гомодимер, который напоминает архитектуру млекопитающих с двумя активными сайтами. В AC класса III, не относящихся к животным, каталитический цитоплазматический домен ассоциирован с другими (не обязательно трансмембранными) доменами. [13]

Домены аденилатциклазы класса III можно разделить на четыре подсемейства, которые называются классами с IIIa по IIId. Мембраносвязанные АК животных относятся к классу IIIa. [13] : 1087

Механизм [ править ]

Реакция происходит с двумя металлическими кофакторами (Mg или Mn), координированными с двумя остатками аспартата на C1. Они осуществляют нуклеофильную атаку 3'-ОН группы рибозы на α-фосфорильную группу АТФ. Два остатка лизина и аспартата на С2 выбирают АТФ вместо ГТФ в качестве субстрата, так что фермент не является гуанилилциклазой. Пара остатков аргинина и аспарагина на C2 стабилизирует переходное состояние. Тем не менее во многих белках эти остатки мутируют, сохраняя при этом активность аденилатциклазы. [13]

Типы [ править ]

Известно десять изоформ аденилатциклаз у млекопитающих :

  • ADCY1
  • ADCY2
  • ADCY3
  • ADCY4
  • ADCY5
  • ADCY6
  • ADCY7
  • ADCY8
  • ADCY9
  • ADCY10

Их также иногда называют просто AC1, AC2 и т. Д., И, что несколько сбивает с толку, иногда для этих изоформ используются римские цифры, которые все относятся к общему классу AC III. Они различаются в основном тем, как они регулируются, и по-разному экспрессируются в различных тканях на протяжении развития млекопитающих.

Регламент [ править ]

Аденилилциклаза регулируется G-белками, которые могут находиться в мономерной форме или гетеротримерной форме, состоящей из трех субъединиц. [2] [3] [4] Активность аденилатциклазы контролируется гетеротримерными G-белками. [2] [3] [4] Неактивная или ингибирующая форма существует, когда комплекс состоит из альфа-, бета- и гамма-субъединиц, причем GDP связан с альфа-субъединицей. [2] [4] Чтобы стать активным, лиганд должен связываться с рецептором и вызывать конформационные изменения. [2] Это конформационное изменение заставляет альфа-субъединицу отделяться от комплекса и связываться с GTP. [2]Этот комплекс G-альфа-GTP затем связывается с аденилатциклазой и вызывает активацию и высвобождение цАМФ. [2] Так как хороший сигнал требует помощи ферментов, которые быстро включают и выключают сигналы, также должен быть механизм, в котором аденилатциклаза дезактивирует и ингибирует цАМФ. [2] Деактивация активного комплекса G-альфа-GTP быстро достигается за счет гидролиза GTP, поскольку реакция катализируется внутренней ферментативной активностью GTPase, расположенной в альфа-субъединице. [2] Это также регулируется форсколина , [11] , а также другие изоформы-специфические эффекторы:

  • Изоформы I, III и VIII также стимулируются Ca 2+ / кальмодулином . [11]
  • Изоформы V и VI ингибируются Ca 2+ кальмодулиннезависимым образом. [11]
  • Изоформы II, IV и IX стимулируются альфа-субъединицей G-белка. [11]
  • Изоформы I, V и VI наиболее явно ингибируются Gi, в то время как другие изоформы демонстрируют меньшую двойную регуляцию ингибирующим G-белком. [11]
  • Растворимый AC (sAC) не является трансмембранной формой и не регулируется G-белками или форсколином, вместо этого действует как датчик бикарбоната / pH. Он закреплен в различных местах внутри клетки и вместе с фосфодиэстеразами образует локальные домены передачи сигналов цАМФ. [14]

В нейронах кальций-чувствительные аденилилциклазы расположены рядом с ионными каналами кальция для более быстрой реакции на приток Ca 2+ ; их подозревают в том, что они играют важную роль в процессе обучения. Это подтверждается тем фактом, что аденилилциклазы являются детекторами совпадений , что означает, что они активируются только несколькими различными сигналами, возникающими вместе. [15] В периферических клетках и тканях аденилатциклазы, по-видимому, образуют молекулярные комплексы со специфическими рецепторами и другими сигнальными белками, специфичным для изоформ.

Функция [ править ]

Аденилилциклаза участвует в формировании памяти, работая как детектор совпадений . [11] [15] [16] [17] [18]

Класс IV [ править ]

Аденилилциклаза CyaB
Идентификаторы
СимволCyaB
ИнтерПроIPR008173
CATH1YEM
SCOP22ACA / SCOPe / SUPFAM
CDDcd07890

AC-IV был впервые обнаружен у бактерии Aeromonas hydrophila , а структура AC-IV из Yersinia pestis была описана. Это самые маленькие из классов ферментов AC; AC-IV (CyaB) из Yersinia представляет собой димер субъединиц 19 кДа без известных регуляторных компонентов ( PDB : 2FJT ). [19] AC-IV образует суперсемейство с тиамин-трифосфатазой млекопитающих, которое называется CYTH (CyaB, тиаминтрифосфатаза). [20]

Классы V и VI [ править ]

Класс переменного тока VI (DUF3095)
Идентификаторы
СимволDUF3095
PfamPF11294
ИнтерПроIPR021445
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
предсказание контакта

Эти формы переменного тока были зарегистрированы в конкретных бактерий ( Prevotella ruminicola O68902 и Rhizobium etli Q8KY20 , соответственно) и не были широко охарактеризованы. [21] Есть несколько дополнительных членов (~ 400 в Pfam), которые, как известно, относятся к классу VI. Ферменты класса VI обладают каталитическим ядром, аналогичным ядру класса III. [22]

Дополнительные изображения [ править ]

  • Киназный путь бета-адренорецепторов

Ссылки [ править ]

  1. ^ «PDB101: Молекула месяца: G-белки» . RCSB: PDB-101 . Дата обращения 24 августа 2020 .
  2. ^ Б с д е е г ч я Hancock, Джон (2010). Сотовая сигнализация . С. 189–195.
  3. ^ a b c Садана Р., Дессауэр CW (февраль 2009 г.). «Физиологические роли регулируемых G-протеином изоформ аденилатциклазы: выводы из исследований нокаута и сверхэкспрессии» . Нейросигналы . 17 (1): 5–22. DOI : 10.1159 / 000166277 . PMC 2790773 . PMID 18948702 .  
  4. ^ Б с д е е Zhang G, Y, Лю Ruoho А.Е., Херли JH (март 1997 г.). «Структура каталитического ядра аденилатциклазы». Природа . 386 (6622): 247–53. Bibcode : 1997Natur.386..247Z . DOI : 10.1038 / 386247a0 . PMID 9069282 . 
  5. ↑ Linder JU (ноябрь 2008 г.). «Структурно-функциональные отношения в аденилатциклазе Escherichia coli». Биохимический журнал . 415 (3): 449–54. DOI : 10.1042 / BJ20080350 . PMID 18620542 . ( выравнивание )
  6. ^ Ахаджа Н , Р Кумар, Бхатнагар R (2004). «Токсины аденилатциклазы». Критические обзоры в микробиологии . 30 (3): 187–96. DOI : 10.1080 / 10408410490468795 . PMID 15490970 . 
  7. ^ Khanppnavar B, Датта S (сентябрь 2018). «Кристаллическая структура и субстратная специфичность ExoY, уникального T3SS-опосредованного секретируемого токсина нуклеотидилциклазы из Pseudomonas aeruginosa». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие вопросы . 1862 (9): 2090–2103. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2018.05.021 . PMID 29859257 . 
  8. ^ Го Q, Shen Y, Ли Ю.С., Гиббс CS, Mrksich M, Тан WJ (сентябрь 2005). «Структурные основы взаимодействия токсина аденилилциклазы Bordetella pertussis с кальмодулином» . Журнал EMBO . 24 (18): 3190–201. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600800 . PMC 1224690 . PMID 16138079 .  
  9. ^ Барабанный CL, Ян С.З., Бард - J, Шен YQ, Лу D, Soelaiman S, Grabarek Z, Бем А, Тан WJ (январь 2002). «Структурные основы активации экзотоксина аденилилциклазы сибирской язвы кальмодулином». Природа . 415 (6870): 396–402. Bibcode : 2002Natur.415..396D . DOI : 10.1038 / 415396a . PMID 11807546 . 
  10. Перейти ↑ Reece J, Campbell N (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. С.  207 . ISBN 978-0-8053-6624-2.
  11. ^ a b c d e f g h Ханун Дж., Defer N (апрель 2001 г.). «Регуляция и роль изоформ аденилатциклазы». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 (1): 145–74. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.41.1.145 . PMID 11264454 . 
  12. ↑ Schröder-Lang S, Schwärzel M, Seifert R, Strünker T, Kateriya S, Looser J, Watanabe M, Kaupp UB, Hegemann P, Nagel G (январь 2007 г.). «Быстрое изменение клеточного уровня цАМФ с помощью света in vivo» (PDF) . Природные методы . 4 (1): 39–42. DOI : 10.1038 / nmeth975 . PMID 17128267 .  
  13. ^ a b c Линдер JU, Шульц JE (декабрь 2003 г.). «Аденилилциклазы класса III: многоцелевые сигнальные модули». Сотовая связь . 15 (12): 1081–9. DOI : 10.1016 / s0898-6568 (03) 00130-х . PMID 14575863 . 
  14. ^ Рахман, N; Бак, Дж; Левин, Л.Р. (2013). «Определение pH с помощью регулируемой бикарбонатом« растворимой »аденилилциклазы (sAC)» . Front Physiol . 4 : 343. DOI : 10,3389 / fphys.2013.00343 . PMC 3838963 . PMID 24324443 .  
  15. ^ a b Хоган Д.А., Мульшлегель Ф.А. (декабрь 2011 г.). «Регуляция развития Candida albicans: аденилатциклаза как детектор совпадения параллельных сигналов». Текущее мнение в микробиологии . 14 (6): 682–6. DOI : 10.1016 / j.mib.2011.09.014 . PMID 22014725 . 
  16. Перейти ↑ Willoughby D, Cooper DM (июль 2007 г.). «Организация и регуляция Са2 + аденилилциклаз в микродоменах цАМФ». Физиологические обзоры . 87 (3): 965–1010. CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . DOI : 10.1152 / Physrev.00049.2006 . PMID 17615394 .  
  17. ^ Монс N, Guillou JL, Jaffard R (апрель 1999). «Роль Ca2 + / кальмодулин-стимулирующих аденилилциклаз как детекторов молекулярных совпадений в формировании памяти». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 55 (4): 525–33. DOI : 10.1007 / s000180050311 . PMID 10357223 . 
  18. ^ Neve К.А., Seamans JK, Trantham-Davidson H (август 2004). «Передача сигналов дофаминового рецептора». Журнал исследований рецепторов и передачи сигналов . 24 (3): 165–205. CiteSeerX 10.1.1.465.5011 . DOI : 10.1081 / ППГ-200029981 . PMID 15521361 .  
  19. ^ Gallagher DT, Смит Н., Ким С.К., Heroux A, Robinson H, Reddy PT (сентябрь 2006). «Структура аденилатциклазы IV класса обнаруживает новую складку». Журнал молекулярной биологии . 362 (1): 114–22. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.07.008 . PMID 16905149 . 
  20. ^ Kohn G, Delvaux D, Lakaye B, Servais AC, Scholer G, Fillet M, Elias B, Derochette JM, Crommen J, Wins P, Bettendorff L (2012). «Высокая активность неорганической трифосфатазы в клетках бактерий и млекопитающих: идентификация участвующих ферментов» . PLOS ONE . 7 (9): e43879. Bibcode : 2012PLoSO ... 743879K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0043879 . PMC 3440374 . PMID 22984449 .  
  21. ↑ Cotta MA, Whitehead TR, Wheeler MB (июль 1998 г.). «Идентификация новой аденилатциклазы в рубцовом анаэробе Prevotella ruminicola D31d» . Письма о микробиологии FEMS . 164 (2): 257–60. DOI : 10.1111 / j.1574-6968.1998.tb13095.x . PMID 9682474 . GenBank AF056932 .
  22. ^ Тельесы-Сос - J, Soberon N, Vega-Сегур А, Торрес-Маркес М, Cevallos М.А. (июль 2002 г.). «Продукт Rhizobium etli cyaC: характеристика нового класса аденилатциклазы» . Журнал бактериологии . 184 (13): 3560–8. DOI : 10.1128 / jb.184.13.3560-3568.2002 . PMC 135151 . PMID 12057950 .  GenBank AF299113 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Содеман В., Содеман Т. (2005). "Физиологические и аденилатциклазные бета-адренергические рецепторы". Патологическая физиология Содемана: механизмы болезни . WB Saunders Co., стр. 143–145. ISBN 978-0721610108.

Внешние ссылки [ править ]

  • Аденилил + циклаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Интерактивные трехмерные изображения аденилатциклазы в Proteopedia Adenylyl_cyclase