Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

A2M
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4ACQ , 2P9R , 1BV8

Идентификаторы
ПсевдонимыA2M , A2MD, CPAMD5, FWP007, S863-7, транскупреин, альфа-2-макроглобулин
Внешние идентификаторыOMIM : 103950 MGI : 2449119 HomoloGene : 37248 GeneCards : A2M
Расположение гена ( человек )
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человека) [1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение для A2M
Геномное расположение для A2M
Группа12п13.31Начинать9 067 664 п.н. [1]
Конец9 116 229 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 6 (мышь)
Chr.Хромосома 6 (мышь) [2]
Хромосома 6 (мышь)
Геномное расположение для A2M
Геномное расположение для A2M
Группа6 F1 | 6 57,49 смНачинать121 635 376 п.н. [2]
Конец121 679 227 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• активность ингибитора пептидазы
• связывание интерлейкина-8
• связывание фактора роста
• кальций-зависимое связывание с белком
• связывание протеазы
• связывание с белком GO: 0001948
• активность ингибитора эндопептидазы серинового типа
• связывание с ферментом
• связывание фактора некроза опухоли
• активность ингибитора эндопептидазы
• интерлейкин- 1 связывание
• связывание рецептора
• GO: 0005097, GO: 0005099, GO: 0005100 Активность активатора GTPазы
Сотовый компонент• цитозоль
• микрочастица крови
• внеклеточная область
• внеклеточная экзосома
• просвет альфа-гранулы тромбоцитов
• внеклеточный
• внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
Биологический процесс• свертывание крови, внутренний путь
• негативная регуляция активности пептидазы
• дегрануляция тромбоцитов
• разборка внеклеточного матрикса
• дифференцировка стволовых клеток
• негативная регуляция активации комплемента, лектиновый путь
• регуляция передачи сигнала, опосредованного малой GTPase
• GO: 0032320, GO: 0032321, GO : 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 положительная регуляция активности GTPase
• отрицательная регуляция активности эндопептидазы
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2

232345

Ансамбль

ENSG00000175899

ENSMUSG00000030111

UniProt

P01023

Q6GQT1

RefSeq (мРНК)

NM_000014
NM_001347423
NM_001347424
NM_001347425

NM_175628

RefSeq (белок)

NP_000005
NP_001334352
NP_001334353
NP_001334354

NP_783327

Расположение (UCSC)Chr 12: 9.07 - 9.12 МбChr 6: 121.64 - 121.68 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Альфа-2-Макроглобулин ( α2M ) - это большой (720 кДа) белок плазмы, обнаруживаемый в крови . Он в основном вырабатывается печенью , а также локально синтезируется макрофагами , фибробластами и клетками надпочечников . У человека он кодируется геном A2M .

Макроглобулин альфа-2 действует как антипротеиназа и способен инактивировать огромное количество протеиназ. Он действует как ингибитор фибринолиза, подавляя плазмин и калликреин . Он действует как ингибитор свертывания крови, подавляя тромбин . Альфа-2-макроглобулин может действовать как белок-носитель, поскольку он также связывается с многочисленными факторами роста и цитокинами, такими как фактор роста тромбоцитов, основной фактор роста фибробластов, TGF-β, инсулин и IL-1β.

Никакого специфического дефицита, связанного с заболеванием, не обнаружено, и ни одно болезненное состояние не связано с низкими концентрациями альфа-2-макроглобулина. Концентрация альфа-2-макроглобулина повышается в 10 или более раз при нефротическом синдроме, когда другие белки с более низкой молекулярной массой теряются с мочой. Потере альфа-2-макроглобулина с мочой препятствует его большой размер. В конечном итоге альфа-2-макроглобулин достигает сывороточных уровней, равных или превышающих уровни альбумина при нефротическом синдроме, что способствует поддержанию онкотического давления .

Структура [ править ]

Человеческий альфа-2-макроглобулин состоит из четырех идентичных субъединиц, связанных вместе связями -SS- . [5] [6] В дополнение к тетрамерным формам альфа-2-макроглобулина были идентифицированы димерные, а в последнее время и мономерные ингибиторы протеазы aM. [7] [8]

Каждый мономер человеческого альфа-2-макроглобулина состоит из нескольких функциональных доменов, включая домены макроглобулина, домен, содержащий тиоловый эфир, и домен, связывающий рецептор. [9] В целом, альфа-2-макроглобулин является крупнейшим неиммуноглобулиновым белком в плазме крови человека.

Было показано, что аминокислотная последовательность альфа-2-макроглобулина на 71% такая же, как и у белка зоны беременности . [10]

Функция [ править ]

Альфа-макроглобулин (аМы) семейство белков включает в себя ингибиторы протеазы , [11] символизирован человек тетрамерной альфа-2-макроглобулин (A2M); они принадлежат к семейству ингибиторов протеиназы MEROPS I39, клан IL. Эти ингибиторы протеаз разделяют несколько определяющих свойств, которые включают (i) способность ингибировать протеазы из всех каталитических классов, (ii) присутствие «области приманки» (также известной как последовательность аминокислот в молекуле α2-макроглобулина или гомологичный белок, который содержит разрезные пептидные связи для тех протеиназ, которые он ингибирует) и тиолсложного эфира, (iii) аналогичный механизм ингибирования протеазы и (iv) инактивация ингибирующей способности посредством реакции сложного тиолового эфира с небольшими первичными аминами . аМ ингибиторы протеазы ингибируют путем стерических затруднений. [12] механизм включает протеазы расщепление региона приманки, сегмент аМ , который особенно чувствителен к протеолитическому расщеплению, который инициирует конформационные изменения таким образом, что аМ коллапсирует о протеазы. В образующемся комплексе aM-протеаза активный центр протеазы стерическиэкранированы, что существенно снижает доступ к белковым субстратам . В результате расщепления области приманки происходят два дополнительных события, а именно (i) сложный h-цистеинил-g-глутамилтиоловый эфир становится высокореактивным и (ii) значительное конформационное изменение обнажает консервативный COOH-концевой домен связывания рецептора [13] ( RBD). РДА экспозиция позволяет аМам протеазу комплексу , чтобы связываться с клиренсом рецепторов и удаляться из обращения. [14] Были идентифицированы тетрамерные, димерные и, совсем недавно, мономерные ингибиторы протеазы АМ. [7] [8]

Альфа-2-макроглобулин способен инактивировать огромное количество протеиназ (включая серин- , цистеин- , аспарагиновые и металлопротеиназы ). Он действует как ингибитор фибринолиза , подавляя плазмин и калликреин. Он действует как ингибитор свертывания крови , подавляя тромбин . [15] Альфа-2-макроглобулин имеет в своей структуре "приманку" из 35 аминокислот. Протеиназы, связывающиеся и расщепляющие область приманки, становятся связанными с 2М. Комплекс протеиназа-α2М распознается рецепторами макрофагов и выводится из системы.

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные стрелки - ингибирование.

Известно, что альфа-2-макроглобулин связывает цинк , а также медь в плазме, даже сильнее, чем альбумин, и он также известен как транскупреин . [16] 10-15% меди в плазме человека хелатируется альфа-2-макроглобулином. [17]

Болезнь [ править ]

Уровни альфа-2-макроглобулина повышаются при низком уровне сывороточного альбумина [18], что чаще всего наблюдается при нефротическом синдроме , состоянии, при котором почки начинают выводить некоторые из более мелких белков крови. Из-за своего размера альфа-2-макроглобулин задерживается в кровотоке. Повышенное производство всех белков означает повышение концентрации альфа-2-макроглобулина. Это увеличение мало влияет на здоровье, но используется как диагностический ключ. Многолетняя хроническая почечная недостаточность может привести к амилоиду с помощью альфа-2-макроглобулина ( см основной статьи: амилоид ).

Распространенный вариант (29,5%) ( полиморфизм ) альфа-2-макроглобулина приводит к повышенному риску болезни Альцгеймера . [19] [20]

Альфа-2-макроглобулин связывает и удаляет активные формы желатиназы ( ММР-2 и ММР-9 ) из кровотока через рецепторы скавенджеров на фагоцитах.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000175899 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030111 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Андерсен Г. Р., Кох TJ, Dolmer К, Sottrup-Йенсен л, Ниборг J (октябрь 1995 года). «Рентгеновская структура низкого разрешения альфа-2-макроглобулина человека, обработанного метиламином». J. Biol. Chem . 270 (42): 25133–41. DOI : 10.1074 / jbc.270.42.25133 . PMID 7559647 . S2CID 86387917 .  
  6. ^ Соттруп-Йенсен Л., Степаник Т.М., Кристенсен Т., Вежбицкий Д.М., Джонс С.М., Лёнблад П.Б. и др. (1984). «Первичная структура альфа-2-макроглобулина человека. V. Полная структура». J Biol Chem . 259 (13): 8318–27. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 39730-2 . PMID 6203908 . 
  7. ^ a b Доддс AW, Закон SK (декабрь 1998 г.). «Филогения и эволюция белков, содержащих тиоэфирную связь, C3, C4 и альфа-2-макроглобулин». Иммунол. Ред . 166 : 15–26. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.1998.tb01249.x . PMID 9914899 . S2CID 84262599 .  
  8. ^ a b Армстронг ПБ, Куигли JP (1999). «Альфа2-макроглобулин: эволюционно законсервированное звено врожденной иммунной системы». Dev. Комп. Иммунол . 23 (4–5): 375–90. DOI : 10.1016 / s0145-305x (99) 00018-X . PMID 10426429 . 
  9. ^ Доан N, Gettins PG (2007). «Человеческий альфа2-макроглобулин состоит из нескольких доменов, как это предсказано по гомологии с компонентом комплемента С3» . Biochem J . 407 (1): 23–30. DOI : 10.1042 / BJ20070764 . PMC 2267405 . PMID 17608619 .  
  10. ^ Devriendt К, ван ден Берге Н, Cassiman JJ, MARYNEN P (1991). «Первичная структура белка зоны беременности. Молекулярное клонирование полноразмерного клона кДНК PZP с помощью полимеразной цепной реакции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена . 1088 (1): 95–103. DOI : 10.1016 / 0167-4781 (91) 90157-h . PMID 1989698 . 
  11. ^ Sottrup-Jensen L (июль 1989). «Альфа-макроглобулины: структура, форма и механизм образования протеиназного комплекса». J. Biol. Chem . 264 (20): 11539–42. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 80094-1 . PMID 2473064 . 
  12. ^ Enghild JJ, Salvesen G, Thøgersen IB, Пиццо С.В. (июль 1989). "Связывание протеиназы и ингибирование мономерным альфа-макроглобулином крысы альфа-1-ингибитором-3". J. Biol. Chem . 264 (19): 11428–35. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 60482-X . PMID 2472396 . 
  13. ^ Enghild JJ, Thøgersen IB, Roche PA, Пиццо С.В. (февраль 1989). «Консервативная область в альфа-макроглобулинах участвует в связывании с рецептором альфа-макроглобулина млекопитающих». Биохимия . 28 (3): 1406–12. DOI : 10.1021 / bi00429a069 . PMID 2469470 . 
  14. ^ Ван Левен F, Cassiman JJ, Ван ден Берге H (декабрь 1986). «Белок зоны беременности человека и альфа 2-макроглобулин. Связывание с высоким сродством комплексов с одним и тем же рецептором на фибробластах и ​​характеристика моноклональными антителами». J. Biol. Chem . 261 (35): 16622–5. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 66612-8 . PMID 2430968 . 
  15. ^ де Бур Дж. П., Кризи А. А., Чанг А., Аббинк Дж. Дж., Роем Д., Эренберг А. Дж., Хак CE, Тейлор Ф. Б. (декабрь 1993 г.). «Альфа-2-макроглобулин действует как ингибитор фибринолитических, свертывающих и нейтрофильных протеиназ при сепсисе: исследования с использованием модели бабуина» . Заразить. Иммун . 61 (12): 5035–43. DOI : 10.1128 / iai.61.12.5035-5043.1993 . PMC 281280 . PMID 7693593 .  
  16. ^ Лю, Нанмэй; Ло, Луи Ши-ли; Аскари, С. Хасан; Джонс, Латрис; Кидане, Теодрос З .; Нгуен, Триша Транг Минь; Гофорт, Джереми; Чу Юй-Сян; Вивас, Эстер; Цай, Монт; Вестбрук, Теренс; Линдер, Мария К. (сентябрь 2007 г.). «Транскупреин - это макроглобулин, регулируемый доступностью меди и железа» . Журнал пищевой биохимии . 18 (9): 597–608. DOI : 10.1016 / j.jnutbio.2006.11.005 . PMC 4286573 . PMID 17363239 .  
  17. ^ Лю, Нан-мэй; Нгуен, Транг; Кидане, Теодрос; Мория, Мизуэ; Гофорт, Джереми; Чу, Энди; Линдер, Мария (6 марта 2006 г.). «Транскупреины представляют собой сывороточные переносчики меди из семейства макроглобулинов и могут регулироваться железом и медью» . Журнал FASEB . 20 (4): A553 – A554. doi : 10.1096 / fasebj.20.4.A553-d (неактивный 2021-01-13). ISSN 0892-6638 . CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
  18. ^ Стивенсон, FT; Грин, S; Кайсен, Джорджия (январь 1998 г.). «Концентрации альфа-2-макроглобулина и альфа-1-ингибитора 3 в сыворотке крови повышаются при гипоальбуминемии за счет посттранскрипционных механизмов». Kidney International . 53 (1): 67–75. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.1998.00734.x . PMID 9453001 . 
  19. ^ Blacker D, Wilcox М.А., Laird Н.М., Родес L, Хорват SM, Go RC, Перри R, Уотсон B, Бассет С.С., McInnis М., Альберт М., Хайман BT, Танци RE (август 1998). «Макроглобулин альфа-2 генетически связан с болезнью Альцгеймера». Nat. Genet . 19 (4): 357–60. DOI : 10,1038 / 1243 . PMID 9697696 . S2CID 15628847 .  
  20. Перейти ↑ Kovacs DM (июль 2000 г.). «Альфа2-макроглобулин при болезни Альцгеймера с поздним началом». Exp. Геронтол . 35 (4): 473–9. DOI : 10.1016 / S0531-5565 (00) 00113-3 . PMID 10959035 . S2CID 54409507 .  
  • Макферсон и Пинкус: Клиническая диагностика и лечение Генри с помощью лабораторных методов, 21-е изд.
  • Файрештейн: Учебник ревматологии Келли, 8-е издание.

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I39.001
  • альфа + 2-макроглобулин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Расположение человеческого гена A2M в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о человеческом гене A2M в браузере генома UCSC .