Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
5-аминолевулинатсинтаза
2bwo.jpg
Димер синтазы аминолевулиновой кислоты, Rhodobacter capsulatus
Идентификаторы
ЕС нет.2.3.1.37
№ CAS9037-14-3
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Синтаза аминолевулиновой кислоты ( ALA-синтаза , ALAS или дельта-аминолевулиновая кислота-синтаза ) представляет собой фермент ( EC 2.3.1.37 ), который катализирует синтез δ-аминолевулиновой кислоты (ALA), первого распространенного предшественника в биосинтезе всех тетрапирролов, таких как гем. , кобаламины и хлорофиллы. [1] Реакция следующая:

сукцинил-КоА + глицин, δ-аминолевулиновая кислота + КоА + СО 2

Этот фермент экспрессируется у всех нерастительных эукариот и протеобактерий α-класса, и реакцию, которую он катализирует, иногда называют путем Shemin для образования ALA. [2] Другие организмы производят ALA посредством трех ферментных путей, известных как путь C5. АЛК синтезируется путем конденсации глицина и сукцинил-КоА . У людей транскрипция ALA-синтазы строго контролируется присутствием Fe 2+ -связывающих элементов, чтобы предотвратить накопление промежуточных продуктов порфирина в отсутствие железа. В организме есть две формы синтазы ALA. Одна форма экспрессируется в клетках-предшественниках эритроцитов ( ALAS2 ), тогда как другая ( ALAS1) повсеместно выражается по всему телу. Форма эритроцитов кодируется геном на хромосоме x, тогда как другая форма кодируется геном на хромосоме 3.

Заболевание Х-сцепленная сидеробластная анемия вызывается мутациями в гене ALA-синтазы на хромосоме X, в то время как неизвестно ни одного заболевания, вызванного мутациями в другом гене. Недавно было показано, что усиление функциональных мутаций в гене эритроид-специфической АЛК-синтазы вызывает ранее неизвестную форму порфирии, известную как Х-сцепленная доминантная протопорфирия.

Структура и свойства фермента [ править ]

PLP-зависимые ферменты распространены, потому что они необходимы для преобразования аминокислот в другие ресурсы. [1] ALAS представляет собой гомодимер с субъединицами аналогичного размера, а активные центры, состоящие из боковых цепей аминокислот, таких как аргинин, треонин и лизин, находятся на границе раздела субъединиц. [1] Белок, извлеченный из R. spheroids, содержит 1600 раз и весит около 80 000 дальтон. [3] Ферментативная активность варьируется для разных источников фермента. [3]

Механизм реакции [ править ]

Активные центры ALAS используют три ключевые аминокислотные боковые цепи: Arg-85, Thr-430 и Lys-313. Хотя эти три аминокислоты были идентифицированы, чтобы позволить этой реакции протекать, они были бы неактивными без добавления кофактора пиридоксаль-5'-фосфата (PLP), роль которого в этом синтезе подробно показана на изображении ниже. Прежде чем реакция может начаться, кофактор PLP связывается с боковой цепью лизина с образованием основания Шиффа, которое способствует атаке глицинового субстрата. [4] [5] [6] [7] Лизин действует как общая основа в этом механизме. [1] [8] В подробном механизме реакции добавляемые атомы гидроксония происходят из различных остатков, которые создают водородные связи для облегчения синтеза ALA. [1]ALA-синтаза удаляет карбоксильную группу из глицина и CoA из сукцинил-CoA с помощью пиридоксальфосфата его простетической группы (производное витамина b6), образуя δ-аминолевулиновую кислоту (dALA), так называемую, потому что аминогруппа находится на четвертом атоме углерода в молекуле. Этот механизм реакции особенно уникален по сравнению с другими ферментами, которые используют кофактор PLP, поскольку глицин первоначально депротонируется высококонсервативным лизином активного центра, что приводит к конденсации с сукцинил-КоА и потере КоА. Протонирование карбонильной группы промежуточного соединения гистидином с активным центром приводит к потере карбоксильной группы. Последний промежуточный продукт, наконец, репротонируется с образованием ALA. Диссоциация ALA от фермента является лимитирующей стадией ферментативной реакции и, как было показано, зависит от медленного конформационного изменения фермента. Функция пиридоксальфосфата заключается в облегчении удаления водорода за счет использования электрофильного пиридинового кольца в качестве поглотителя электронов.

Расположение этого фермента в биологических системах указывает на обратную связь, которую он может получить. АЛК-синтаза была обнаружена в бактериях, дрожжах, печени, клетках крови и костном мозге птиц и млекопитающих. Расположение этого фермента в клетках животных находится в митохондриях. [3] Поскольку фермент, по-видимому, расположен рядом с источником сукцинил-КоА, и конец пути гема указывает на то, что начальная и конечная точки биосинтеза гема служат обратной связью для синтазы ALA. [3] АЛК-синтаза также ингибируется гемином и глюкозой . [9]

Синтез гема

Биологическая функция [ править ]

ALAS1 и ALAS2 катализируют первую стадию процесса синтеза гема. Это первый необратимый шаг, а также ограничение скорости. Это означает, что начало образования гема очень преднамеренное и зависит от множества областей обратной связи. Например, два субстрата, оксалоацетат и глицин, в высокой степени продуцируются и используются в других важных биологических процессах, таких как гликолиз и цикл TCA. Изображение ниже иллюстрирует путь синтеза гема и роль, которую играет ALAS.

Синтез гема - обратите внимание, что некоторые реакции происходят в цитоплазме, а некоторые - в митохондрии (желтый)

Актуальность болезни [ править ]

Дефицит синтазы аминолевулиновой кислоты приводит к потере способности создавать гем, поскольку его задача - катализировать первый шаг в этом процессе. Эти недостатки часто являются результатом генетической мутации, которая может привести к различным заболеваниям. Одно из таких заболеваний - это сидеробластная анемия, сцепленная с x, которая приводит к появлению красных кровяных телец в костном мозге. [10] Это заболевание связано с мутациями в генах, кодирующих ALAS2. [10]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Хантер, Грегори А .; Феррейра, Глория К. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярная энзимология 5-аминолевулинатсинтазы, привратника биосинтеза гема» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (11): 1467–1473. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2010.12.015 . PMC  3090494 . PMID  21215825 .
  2. ^ Шемин, Дэвид; Риттенберг, Д. (18 июня 1945 г.). «Использование глицина для синтеза порфирина». Журнал биологической химии . 159 : 567–568.
  3. ^ a b c d Бил, SI (июнь 1978 г.). «δ-аминолевулиновая кислота в растениях: ее биосинтез, регуляция и роль в развитии пластид». Ежегодный обзор физиологии растений . 29 (1): 95–120. DOI : 10.1146 / annurev.pp.29.060178.000523 .
  4. ^ «АЛК-синтаза» . флиппер и нувола . Туринский университет . Проверено 10 марта 2016 .
  5. ^ Shoolingin-Jordan, Питер М .; Ад-Дайхан, Суад; Алексеев, Дмитрий; Бакстер, Роберт Л .; Боттомли, Сильвия С .; Кахари, И. Дональд; Рой, Ипсита ; Сарвар, Мухаммед; Сойер, Линдси; Ван, Шу-Фен (апрель 2003 г.). «Синтаза 5-аминолевулиновой кислоты: механизм, мутации и медицина». Biochim Biophys Acta . 1647 (1-2): 361-6. DOI : 10.1016 / s1570-9639 (03) 00095-5 . PMID 12686158 . 
  6. ^ ЦОЙ, H (июль 2004). «Клонирование, экспрессия и характеристика синтазы 5-аминолевулиновой кислоты из Rhodopseudomonas palustris KUGB306» . Письма о микробиологии FEMS . 236 (2): 175–181. DOI : 10.1016 / j.femsle.2004.05.048 . PMID 15251194 . 
  7. ^ Ferreira, Gloria C .; Neame, Питер Дж .; Дейли, Гарри А. (ноябрь 1993 г.). «Биосинтез гема в системах млекопитающих: доказательства связи основания Шиффа между пиридоксаль-5'-фосфатным кофактором и остатком лизина в 5-аминолевулинатсинтазе» . Белковая наука . 2 (11): 1959–1965. DOI : 10.1002 / pro.5560021117 . PMC 2142290 . PMID 8268805 .  
  8. ^ Хантер, Грегори А.; Феррейра, Глория К. (март 1999 г.). «Лизин-313 5-аминолевулинатсинтазы действует как основное основание во время образования промежуточных продуктов хиноноидной реакции». Биохимия . 38 (12): 3711–3718. DOI : 10.1021 / bi982390w . PMID 10090759 . 
  9. ^ Doss М, Sixel-Dietrich F, Verspohl F (1985). « » Глюкоза эффект «и ограничение скорости функции уропорфириногена синтазов на порфирин метаболизма в культуре гепатоцитов: отношения с человеком острой печеночной порфирии» (PDF) . J Clin Chem Clin Biochem . 23 (9): 505–13. DOI : 10.1515 / cclm.1985.23.9.505 . PMID 4067519 .  
  10. ^ а б Аджиока, Ричард С .; Филлипс, Джон Д .; Кушнер, Джеймс П. (июль 2006 г.). «Биосинтез гема у млекопитающих». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1763 (7): 723–736. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2006.05.005 . PMID 16839620 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Национальные институты здравоохранения США
  • Абу-Фарха М., Найлз Дж., Уиллмор В. (2005). «Эритроид-специфический белок 5-аминолевулинатсинтазы стабилизируется низким содержанием кислорода и протеасомным ингибированием». Biochem Cell Biol . 83 (5): 620–30. DOI : 10.1139 / o05-045 . PMID  16234850 .
  • Шемин, Д; Риттенберг, Д. (1945). «Использование глицина для синтеза порфирина». J. Biol. Chem . 159 : 567–8.
  • СИДЕРОБЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ - болезнь с дефектом ALAS-2