Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Коэнзим А
Коэнзим A.svg
Коэнзим-A-3D-vdW.png
Имена
Систематическое название ИЮПАК
[(2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-амино-9H-пурин-9-ил) -4-гидрокси-3- (фосфоноокси) тетрагидро-2-фуранил] метил (3R) -3-гидрокси -2,2-диметил-4-оксо-4 - ({3-оксо-3 - [(2-сульфанилэтил) амино] пропил} амино) бутил дигидрогиддифосфат
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.001.472 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSHКоэнзим + А
UNII
  • InChI = 1S / C21H36N7O16P3S / c1-21 (2,16 (31) 19 (32) 24-4-3-12 (29) 23-5-6-48) 8-41-47 (38,39) 44- 46 (36,37) 40-7-11-15 (43-45 (33,34) 35) 14 (30) 20 (42-11) 28-10-27-13-17 (22) 25-9- 26-18 (13) 28 / ч 9-11,14-16,20,30-31,48H, 3-8H2,1-2H3, (H, 23,29) (H, 24,32) (H, 36 , 37) (H, 38,39) (H2,22,25,26) (H2,33,34,35) / t11-, 14-, 15-, 16?, 20- / м1 / с1 проверитьY
    Ключ: RGJOEKWQDUBAIZ-DRCCLKDXSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C21H36N7O16P3S / c1-21 (2,16 (31) 19 (32) 24-4-3-12 (29) 23-5-6-48) 8-41-47 (38,39) 44- 46 (36,37) 40-7-11-15 (43-45 (33,34) 35) 14 (30) 20 (42-11) 28-10-27-13-17 (22) 25-9- 26-18 (13) 28 / ч 9-11,14-16,20,30-31,48H, 3-8H2,1-2H3, (H, 23,29) (H, 24,32) (H, 36 , 37) (H, 38,39) (H2,22,25,26) (H2,33,34,35) / t11-, 14-, 15-, 16?, 20- / м1 / с1
    Ключ: RGJOEKWQDUBAIZ-DRCCLKDXBU
  • O = C (NCCS) CCNC (= O) C (O) C (C) (C) COP (= O) (O) OP (= O) (O) OC [C @ H] 3O [C @@ H ] (n2cnc1c (ncnc12) N) [C @ H] (O) [C @@ H] 3OP (= O) (O) O
Характеристики
C 21 H 36 N 7 O 16 P 3 S
Молярная масса767 535
УФ-видимый (λ макс. )259,5 нм [1]
Абсорбцияε 259 = 16,8 мМ -1 см -1 [1]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Коэнзим ( КоА , SHCoA , CoASH ) является кофермент , отличается своей роли в синтезе и окислении из жирных кислот , и окисление пирувато в кислотном цикле лимонного . Все геномы, секвенированные на сегодняшний день, кодируют ферменты, которые используют кофермент А в качестве субстрата, и около 4% клеточных ферментов используют его (или тиоэфир ) в качестве субстрата. У людей для биосинтеза КоА необходимы цистеин , пантотенат (витамин B 5 ) и аденозинтрифосфат (АТФ).[2]

В своей ацетильной форме кофермент А представляет собой очень универсальную молекулу, выполняющую метаболические функции как в анаболическом, так и в катаболическом путях. Ацетил-СоА используется в пост-трансляционной регуляции и аллостерическому регулирования в пируват - дегидрогеназы и карбоксилазы , чтобы сохранить и поддержать разбиение пирувата синтеза и деградации. [3]

Открытие структуры [ править ]

Структура кофермента А: 1: 3'-фосфоаденозин. 2: дифосфат, органофосфатный ангидрид. 3: пантоевая кислота. 4: β-аланин. 5: цистеамин.

Коэнзим А был идентифицирован Фрицем Липманном в 1946 году [4], который позже также дал ему его название. Его структура была определена в начале 1950-х годов в Институте Листера в Лондоне вместе Липманном и другими сотрудниками Гарвардской медицинской школы и Массачусетской больницы общего профиля . [5] Первоначально Липманн намеревался изучить перенос ацетила у животных, и в этих экспериментах он заметил уникальный фактор, который не присутствовал в экстрактах ферментов, но присутствовал во всех органах животных. Он смог выделить и очистить этот фактор из печени свиньи и обнаружил, что его функция связана с коферментом, который был активен в ацетилировании холина. [6]Кофермент был назван коферментом А, что означает «активация ацетата». В 1953 году Фриц Липманн получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытие кофермента А и его значения для промежуточного метаболизма». [6] [7]

Биосинтез [ править ]

Коэнзим A естественным образом синтезируется из пантотената (витамин B 5 ), который содержится в таких продуктах питания, как мясо, овощи, злаки, бобовые, яйца и молоко. [8] Для человека и большинства живых организмов пантотенат является важным витамином, который выполняет множество функций. [9]  В некоторых растениях и бактериях, включая Escherichia coli , пантотенат может синтезироваться de novo и поэтому не считается необходимым. Эти бактерии синтезируют пантотенат из аминокислоты аспартата и метаболита при биосинтезе валина. [10]

Во всех живых организмах коэнзим A синтезируется в ходе пятиэтапного процесса, для которого требуются четыре молекулы АТФ, пантотената и цистеина [11] (см. Рисунок):

Подробная информация о биосинтетическом пути синтеза КоА из пантотеновой кислоты.
  1. Пантотенат (витамин B 5 ) фосфорилируется до 4'- фосфопантотената ферментом пантотенаткиназой (PanK; CoaA; CoaX). Это обязательный этап биосинтеза КоА, для которого требуется АТФ. [10]
  2. Цистеин добавляют к 4'-phosphopantothenate ферментом phosphopantothenoylcysteine синтетазы (ЧОП); CoaB с образованием 4'-фосфо-N-pantothenoylcysteine (PPC). Эта стадия сочетается с гидролизом АТФ. [10]
  3. КПП декарбоксилируется в 4'-фосфопантетеин по phosphopantothenoylcysteine декарбоксилазы (КПП-DC; COAC)
  4. 4'-фосфопантетеин является adenylated (или более правильно, AMPylated ) с образованием dephospho-КоА под действием фермента фосфопантетеин аденилил трансферазы (PPAT; ОЗЛ)
  5. Наконец, дефосфо-КоА фосфорилируется до кофермента А ферментом киназой дефосфокофермента А (DPCK; CoaE). Этот последний шаг требует АТФ. [10]

Аббревиатуры номенклатуры ферментов в скобках обозначают эукариотические и прокариотические ферменты соответственно. Этот путь регулируется ингибированием продукта. КоА является конкурентным ингибитором пантотенаткиназы, которая обычно связывает АТФ. [10] Коэнзим А, три АДФ, один монофосфат и один дифосфат собираются в результате биосинтеза. [11]

Новое исследование показывает, что коэнзим A может быть синтезирован альтернативными путями, когда уровень внутриклеточного кофермента A снижен и путь de novo нарушен. [12] В этих путях кофермент А должен поступать из внешнего источника, такого как пища, для производства 4'-фосфопантетеина . Пирофосфаты эктонуклеотидов (ENPP) разлагают кофермент А до 4'-фосфопантетеина, стабильной молекулы в организмах. Белки-носители ацилов (ACP) (такие как ACP-синтаза и деградация ACP) также используются для производства 4'-фосфопантетеина. Эти пути позволяют восполнить запасы 4'-фосфопантетеина в клетке и позволяют превращаться в кофермент А через ферменты, PPAT и PPCK. [13]

Коммерческое производство [ править ]

Кофермент А коммерчески производится путем экстракции из дрожжей, однако это неэффективный процесс (выход примерно 25 мг / кг), приводящий к дорогостоящему продукту. Были исследованы различные способы получения КоА синтетическим или полусинтетическим способом, хотя в настоящее время ни один из них не работает в промышленных масштабах. [14]

Функция [ править ]

Синтез жирных кислот [ править ]

Поскольку кофермент A, с химической точки зрения, является тиолом , он может реагировать с карбоновыми кислотами с образованием тиоэфиров , таким образом функционируя как носитель ацильной группы. Он помогает переносить жирные кислоты из цитоплазмы в митохондрии . Молекула кофермента А, несущая ацильную группу , также называется ацил-КоА . Когда он не присоединен к ацильной группе, его обычно называют «CoASH» или «HSCoA». Этот процесс способствует производству в клетках жирных кислот, которые играют важную роль в структуре клеточной мембраны.

Коэнзим А также является источником группы фосфопантетеина, которая добавляется в качестве простетической группы к белкам, таким как белок-носитель ацила и формилтетрагидрофолатдегидрогеназа . [15] [16]

Некоторые из источников, из которых происходит CoA, и которые используются в ячейке.

Производство энергии [ править ]

Коэнзим А - один из пяти важнейших коферментов, которые необходимы в механизме реакции цикла лимонной кислоты . Его форма ацетил-кофермента А является основным входом в цикл лимонной кислоты и получается в результате гликолиза , метаболизма аминокислот и бета-окисления жирных кислот. Этот процесс является основным катаболическим путем организма и необходим для разрушения строительных блоков клетки, таких как углеводы , аминокислоты и липиды . [17]

Регламент [ править ]

Когда есть избыток глюкозы, кофермент А используется в цитозоле для синтеза жирных кислот. [18] Этот процесс реализуется путем регулирования ацетил-КоА-карбоксилазы , которая катализирует обязательную стадию синтеза жирных кислот. Инсулин стимулирует ацетил-КоА-карбоксилазу, а адреналин и глюкагон подавляют ее активность. [19]

Во время клеточного голодания кофермент А синтезируется и переносит жирные кислоты из цитозоля в митохондрии. Здесь ацетил-КоА генерируется для окисления и производства энергии. [18] В цикле лимонной кислоты кофермент А работает как аллостерический регулятор при стимуляции фермента пируватдегидрогеназы .

Новое исследование показало, что коалирование белков играет важную роль в регуляции реакции на окислительный стресс. Коалирование белков играет роль, аналогичную S- глутатионилированию в клетке, и предотвращает необратимое окисление тиоловой группы цистеина на поверхности клеточных белков, а также напрямую регулирует ферментативную активность в ответ на окислительный или метаболический стресс. [20]

Использование в биологических исследованиях [ править ]

Коэнзим А доступен от различных поставщиков химических веществ в виде свободной кислоты и солей лития или натрия . Свободная кислота кофермента А обнаружимо нестабильна: примерно 5% разложения наблюдается через 6 месяцев при хранении при -20 ° C [21] и почти полное разложение через 1 месяц при 37 ° C. [22] Литиевые и натриевые соли КоА более стабильны, с незначительной деградацией, отмеченной в течение нескольких месяцев при различных температурах. [23]Водные растворы кофермента А нестабильны при pH выше 8, 31% активности теряется через 24 часа при 25 ° C и pH 8. Исходные растворы CoA относительно стабильны при замораживании при pH 2–6. Основным путем потери активности КоА, вероятно, является окисление КоА на воздухе до дисульфидов КоА. CoA смешанные дисульфиды, такие как CoA- S - S -glutathione, обычно отмечены загрязняющие вещества в коммерческих препаратах КоА. [21] Свободный КоА можно регенерировать из дисульфида КоА и смешанных дисульфидов КоА с восстановителями, такими как дитиотреитол или 2-меркаптоэтанол .

Неисчерпывающий список ацильных групп, активированных коферментом А [ править ]

См. Также: Категория: Тиоэфиры кофермента А
  • Ацетил-КоА
  • жирный ацил-КоА (активированная форма всех жирных кислот; только сложные эфиры КоА являются субстратами для важных реакций, таких как синтез моно-, ди- и триацилглицерина, карнитин-пальмитоилтрансфераза и этерификация холестерина )
    • Пропионил-КоА
    • Бутирил-КоА
    • Миристоил-КоА
    • Кротонил-КоА
  • Ацетоацетил-КоА
  • Кумароил-КоА (используется в биосинтезе флавоноидов и стильбеноидов )
  • Бензоил-КоА
  • Фенилацетил-КоА
  • Ацил, полученный из дикарбоновых кислот
    • Малонил-СоА (важен в удлинении цепи в жирных кислотах биосинтеза и поликетиде биосинтезе)
    • Сукцинил-КоА (используется в биосинтезе гема )
    • Гидроксиметилглутарил-КоА (используется в биосинтезе изопреноидов )
    • Пимелил-КоА (используется в биосинтезе биотина )

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Доусон, Рекс МС; Elliott, Daphne C .; Эллиотт, Уильям Х .; Джонс, Кеннет М. (2002). Данные для биохимических исследований (3-е изд.). Кларендон Пресс. ISBN 978-0-19-855299-4.
  2. ^ Догерти, Мэтью; Полануйер, Борис; Фаррелл, Майкл; Шолле, Майкл; Ликидис, Афанасий; де Креси-Лагар, Валери; Остерман, Андрей (2002). «Полное восстановление кофермента человека: биосинтетический путь с помощью сравнительной геномики» . Журнал биологической химии . 277 (24): 21431–21439. DOI : 10.1074 / jbc.M201708200 . PMID 11923312 . 
  3. ^ «Коэнзим А: когда мало, значит мощно» . www.asbmb.org . Архивировано из оригинала на 2018-12-20 . Проверено 19 декабря 2018 .
  4. ^ Липманн, Фриц; Натан О., Каплан (1946). «Общий фактор ферментативного ацетилирования сульфаниламида и холина» . Журнал биологической химии . 162 (3): 743–744.
  5. ^ Baddiley, J .; Тейн, EM; Novelli, GD; Липманн, Ф. (1953). «Структура кофермента А». Природа . 171 (4341): 76. Bibcode : 1953Natur.171 ... 76B . DOI : 10.1038 / 171076a0 . PMID 13025483 . S2CID 630898 .  
  6. ^ a b Кресдж, Николь; Симони, Роберт Д .; Хилл, Роберт Л. (27 мая 2005 г.). «Фриц Липманн и открытие коэнзима А» . Журнал биологической химии . 280 (21): e18. ISSN 0021-9258 . 
  7. ^ «Фриц Липманн - Факты» . Nobelprize.org . Nobel Media AB. 2014 . Проверено 8 ноября 2017 года .
  8. ^ «Витамин B 5 (пантотеновая кислота)» . Медицинский центр Университета Мэриленда . Проверено 8 ноября 2017 .
  9. ^ «Пантотеновая кислота (витамин B 5 ): добавки MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 10 декабря 2017 .
  10. ^ a b c d e Леонарди, Роберта; Яковски, Сюзанна (апрель 2007 г.). «Биосинтез пантотеновой кислоты и кофермента А» . EcoSal Plus . 2 (2). DOI : 10.1128 / ecosalplus.3.6.3.4 . ISSN 2324-6200 . PMC 4950986 . PMID 26443589 .   
  11. ^ a b Леонарди, Р .; Zhang, Y.-M .; Рок, Колорадо; Яковски, С. (2005). «Коэнзим А: снова в действии». Прогресс в исследованиях липидов . 44 (2–3): 125–153. DOI : 10.1016 / j.plipres.2005.04.001 . PMID 15893380 . 
  12. ^ де Вильерс, Марианна; Штраус, Эрик (октябрь 2015 г.). «Метаболизм: быстрый старт биосинтеза КоА». Природа Химическая биология . 11 (10): 757–758. DOI : 10.1038 / nchembio.1912 . ISSN 1552-4469 . PMID 26379022 .  
  13. ^ Сибон, Оди CM; Штраус, Эрик (октябрь 2016 г.). «Коэнзим А: производить или поглощать?». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 17 (10): 605–606. DOI : 10.1038 / nrm.2016.110 . ISSN 1471-0080 . PMID 27552973 . S2CID 10344527 .   
  14. ^ Mouterde, Луи MM; Стюарт, Джон Д. (19 декабря 2018 г.). «Выделение и синтез одного из важнейших кофакторов метаболизма: коэнзим А» (PDF) . Исследования и разработки в области органических процессов . 23 : 19–30. DOI : 10.1021 / acs.oprd.8b00348 .
  15. ^ Elovson, J .; Вагелос, PR (июль 1968 г.). «Ацильный белок-носитель. X. Синтетаза ацильного белка-носителя». J. Biol. Chem . 243 (13): 3603–11. PMID 4872726 . 
  16. ^ Стрикленд, KC; Hoeferlin, LA; Олейник, Н.В.; Крупенко, Н.И.; Крупенко, С.А. (январь 2010 г.). «Специфическая для ацильного белка-носителя 4'-фосфопантетеинилтрансфераза активирует 10-формилтетрагидрофолатдегидрогеназу» . Журнал биологической химии . 285 (3): 1627–1633. DOI : 10.1074 / jbc.M109.080556 . PMC 2804320 . PMID 19933275 .  
  17. ^ Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (2002). «Молекулярная биология клетки (4-е изд.): Глава 2: Как клетки получают энергию из пищи» . Cite journal requires |journal= (help)
  18. ^ а б Ши, Лэй; Ту, Бенджамин П. (апрель 2015 г.). «Ацетил-КоА и регуляция метаболизма: механизмы и последствия» . Текущее мнение в клеточной биологии . 33 : 125–131. DOI : 10.1016 / j.ceb.2015.02.003 . ISSN 0955-0674 . PMC 4380630 . PMID 25703630 .   
  19. ^ Берг, Джереми М .; Тимочко, Джон Л .; Страйер, Люберт (2002). «Ацетилкофермент карбоксилаза играет ключевую роль в контроле метаболизма жирных кислот» . Cite journal requires |journal= (help)
  20. ^ Цутия, Юго; Peak-Chew, Sew Yeu; Ньюэлл, Клэр; Миллер-Аиду, Шеритта; Мангал, Срияш; Живолуп Александр; Бакович, Йована; Маланчук, Оксана; Перейра, Гонсалу К. (15.07.2017). «Коалирование белка: редокс-регулируемая модификация белка коферментом А в клетках млекопитающих» . Биохимический журнал . 474 (14): 2489–2508. DOI : 10.1042 / BCJ20170129 . ISSN 0264-6021 . PMC 5509381 . PMID 28341808 .   
  21. ^ а б Доусон, RMC (1989). Данные для биохимических исследований . Оксфорд: Clarendon Press. С. 118–119. ISBN 978-0-19-855299-4.
  22. ^ "Техническое описание свободного кислотного кофермента А" (PDF) . Восточные дрожжи, ООО.
  23. ^ "Техническое описание кофермента А литиевой соли" (PDF) . Восточные дрожжи, ООО.

Библиография [ править ]

  • Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2005). Ленингер: принципы биохимии (4-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN 978-0-7167-4339-2.