Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Обзор цикла лимонной кислоты

Кислоты цикла лимонной ( САС ) - также известный как ЦТК (цикл трикарбоновых кислот) или цикла Кребса [1] [2]  - представляет собой серию химических реакций используется всеми аэробных организмов , чтобы освободить накопленную энергию через окисление в ацетил -CoA, полученный из углеводов , жиров и белков . Кроме того, цикл обеспечивает предшественники определенных аминокислот , а также восстанавливающий агент НАДН., которые используются во многих других реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей предполагает, что он был одним из самых ранних компонентов метаболизма и, возможно, возник абиогенным путем . [3] [4] Несмотря на то, что это называется «циклом», метаболиты не обязательно должны следовать только одному определенному маршруту; были распознаны по крайней мере три сегмента цикла лимонной кислоты. [5]

Название этого метаболического пути происходит от лимонной кислоты ( трикарбоновая кислота , часто называемая цитратом, поскольку ионизированная форма преобладает при биологическом pH [6] ), которая потребляется, а затем регенерируется этой последовательностью реакций для завершения цикла. Цикл потребляет ацетат (в форме ацетил-КоА ) и воду , восстанавливает НАД + до НАДН , высвобождая диоксид углерода. НАДН , порожденное кислоты цикла лимонной подается в окислительного фосфорилирования (переноса электронов) пути. Конечным результатом этих двух тесно связанных путей является окисление питательных веществ.для производства полезной химической энергии в форме АТФ .

В эукариотических клетках цикл лимонной кислоты происходит в матриксе митохондрии . В прокариотических клетках, таких как бактерии, в которых отсутствуют митохондрии, последовательность реакций цикла лимонной кислоты осуществляется в цитозоле, причем градиент протонов для производства АТФ проходит через поверхность клетки ( плазматическую мембрану ), а не через внутреннюю мембрану митохондрии . Общий выход энергосодержащих соединений из цикла TCA составляет три НАДН , один ФАДН 2 и один ГТФ . [7]

Открытие [ править ]

Некоторые из компонентов и реакций цикла лимонной кислоты были установлены в 1930-х годах исследованиями Альберта Сент-Дьёрдьи , получившего Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1937 году специально за его открытия, касающиеся фумаровой кислоты , ключевого компонента цикл. [8] Он сделал это открытие, изучая грудную мышцу голубя. Поскольку эта ткань хорошо сохраняет свою окислительную способность после разрушения в мельнице «Latapie» и высвобождения в водные растворы, грудная мышца голубя была очень подходящей для изучения окислительных реакций. [9] Сам цикл лимонной кислоты был окончательно идентифицирован в 1937 году Гансом Адольфом Кребсом иУильям Артур Джонсон в то время как в Университете Шеффилда , [10] , для которых бывших получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1953 году, и для которых цикл иногда называют (цикл Кребса). [11]

Обзор [ править ]

Структурная диаграмма ацетил-КоА : синяя часть слева представляет собой ацетильную группу ; часть в черном является коэнзим А .

Цикл лимонной кислоты - это ключевой путь метаболизма, который связывает углеводный , жировой и белковый обмен . В реакции цикла осуществляются восемь ферментов , которые полностью окисляют ацетат (молекулы из двух углерода), в виде ацетил-КоА , на две молекулы каждого из двуокиси углерода и воды. Через катаболизм сахаров, жиров и белков образуется двухуглеродный органический продукт ацетил-КоА (форма ацетата), который входит в цикл лимонной кислоты. Реакции цикла также превращают три эквивалента никотинамидадениндинуклеотида (НАД+ ) на три эквивалента восстановленного NAD + ( NADH ), один эквивалент флавинадениндинуклеотида (FAD) в один эквивалент FADH 2 и по одному эквиваленту каждого из дифосфата гуанозина (GDP) и неорганического фосфата (P i ) в один эквивалент гуанозинтрифосфат (ГТФ). НАДН и FADH 2 , порожденное кислоты цикла лимонной которые, в свою очередь, используется окислительного фосфорилирования пути для генерации энергии богатых АТФ.

Одним из основных источников ацетил-КоА является расщепление сахаров гликолизом, в результате чего образуется пируват, который, в свою очередь, декарбоксилируется пируватдегидрогеназным комплексом, генерирующим ацетил-КоА, согласно следующей схеме реакции:

CH 3 C (= O) C (= O) O -пируват+ HSCoA + NAD + →CH 3 C (= O) SCoAацетил-КоА+ НАДН + СО 2

Продукт этой реакции, ацетил-КоА, является отправной точкой цикла лимонной кислоты. Ацетил-КоА также может быть получен путем окисления жирных кислот . Ниже представлена ​​схема цикла:

  • Цикл лимонной кислоты начинается с переноса двухуглеродной ацетильной группы от ацетил-КоА к четырехуглеродному акцепторному соединению (оксалоацетату) с образованием шестиуглеродного соединения (цитрата).
  • Затем цитрат претерпевает ряд химических превращений, теряя две карбоксильные группы в виде CO 2 . Углерод, потерянный в виде CO 2, происходит из оксалоацетата, а не непосредственно из ацетил-КоА. Углероды, отданные ацетил-КоА, становятся частью оксалоацетатной углеродной основной цепи после первого витка цикла лимонной кислоты. Потеря атомов углерода, переданных ацетил-КоА, в виде CO 2 требует нескольких витков цикла лимонной кислоты. Однако из-за роли цикла лимонной кислоты в анаболизме они не могут быть потеряны, поскольку многие промежуточные соединения цикла лимонной кислоты также используются в качестве предшественников для биосинтеза других молекул. [12]
  • Большая часть электронов, доступных на окислительных стадиях цикла, передается НАД + , образуя НАДН . Для каждой ацетильной группы, которая входит в цикл лимонной кислоты, продуцируются три молекулы НАДН . Цикл лимонной кислоты включает серию окислительно-восстановительных реакций в митохондриях. [ требуется разъяснение ] [13]
  • Кроме того, электроны со стадии окисления сукцината сначала переносятся на кофактор FAD сукцинатдегидрогеназы, восстанавливая его до FADH 2 и, в конечном итоге, до убихинона (Q) в митохондриальной мембране , восстанавливая его до убихинола (QH 2 ), который является субстратом. в цепи переноса электронов на уровне комплекса III .
  • На каждый НАДН и ФАДН 2 , которые продуцируются в цикле лимонной кислоты, при окислительном фосфорилировании образуются 2,5 и 1,5 молекулы АТФ соответственно.
  • В конце каждого цикла регенерируется четырехуглеродный оксалоацетат , и цикл продолжается.

Шаги [ править ]

Цикл лимонной кислоты состоит из десяти основных этапов, как показано ниже. В цикл непрерывно поступает новый углерод в форме ацетил-КоА , поступающий на шаге 0 в таблице. [14]

СубстратыТоварыФерментТип реакцииКомментарий
0/10Оксалоацетат + Ацетил-КоА + H 2 OЦитрат + CoA-SHЦитрат-синтазаАльдольная конденсациянеобратимо, расширяет оксалоацетат 4C до молекулы 6C
1Цитратцис - Аконитат + H 2 OАконитазаОбезвоживаниеобратимая изомеризация
2цис- Аконитат + H 2 OИзоцитратГидратация
3Изоцитрат + НАД +Оксалосукцинат + НАДН + Н +ИзоцитратдегидрогеназаОкислениегенерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
4Оксалосукцинатα-Кетоглутарат + CO 2Декарбоксилированиелимитирующая, необратимая стадия, генерирует молекулу 5C
5α-Кетоглутарат + НАД + + КоА-SHСукцинил-КоА + НАДН + Н + + СО 2α-кето- дегидрогеназы , тиамин пирофосфат , липоевая кислота , Mg ++, transsuccinytaseОкислительное
декарбоксилирование		необратимая стадия, генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ), регенерирует цепь 4С (за исключением КоА)
6Сукцинил-КоА + GDP + P iСукцинат + CoA-SH + GTPСукцинил-КоА синтетазафосфорилирование на уровне субстратаили ADP → ATP вместо GDP → GTP [15] генерирует 1 ATP или эквивалент.
Конденсация реакция на ВВП + P я и гидролиз из сукцинила-СоА включать Н 2 O , необходимый для сбалансированного уравнения.
7Сукцинат + убихинон (Q)Фумарат + убихинол (QH 2 )СукцинатдегидрогеназаОкислениеиспользует FAD в качестве простетической группы (FAD → FADH 2 на первой стадии реакции) в ферменте. [15]
Эти два электрона позже переносятся в QH 2 во время Комплекса II ETC, где они генерируют эквивалент 1,5 АТФ.
8Фумарат + H 2 OL - малатФумаразаГидратацияГидратация двойной связи CC
9L- малат + NAD +Оксалоацетат + НАДН + Н +МалатдегидрогеназаОкислениеобратимый (на самом деле, равновесие способствует малату), генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
10/0Оксалоацетат + Ацетил-КоА + H 2 OЦитрат + CoA-SHЦитрат-синтазаАльдольная конденсацияЭто то же самое, что и шаг 0, и цикл перезапускается. Реакция необратима и расширяет оксалоацетат 4C до молекулы 6C.

Два углеродных атомов окисляется до СО 2 , энергия от этих реакций передается на другие метаболические процессы , посредством ГТФ (или АТФ), а также электронов в NADH и QH 2 . НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, может позже окисляться (отдавать свои электроны), чтобы управлять синтезом АТФ в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . [6] FADH 2 ковалентно присоединен к сукцинатдегидрогеназе , ферменту, который функционирует как в САС, так и в митохондриальной цепи переноса электронов.в окислительном фосфорилировании. Таким образом, FADH 2 облегчает перенос электронов к коферменту Q , который является конечным акцептором электронов в реакции, катализируемой комплексом сукцинат: убихинон оксидоредуктаза, также действующим в качестве промежуточного соединения в цепи переноса электронов . [15]

Митохондрии животных, в том числе человека, обладают двумя сукцинил-КоА- синтетазами: одна производит ГТФ из GDP, а другая - АТФ из АДФ. [16] Растения имеют тот тип, который продуцирует АТФ (АДФ-образующая сукцинил-КоА синтетаза). [14] Некоторые из ферментов в цикле могут быть слабо связаны в мультиферментный белковый комплекс в митохондриальном матриксе . [17]

GTP, который образуется GDP-образующей сукцинил-CoA синтетазой, может быть использован нуклеозиддифосфаткиназой для образования АТФ (катализируемая реакция - GTP + ADP → GDP + ATP). [15]

Продукты [ править ]

Продуктами первой очереди цикла являются один GTP (или ATP ), три NADH , один QH 2 и два CO 2 .

Поскольку две молекулы ацетил-КоА производятся из каждой молекулы глюкозы, для каждой молекулы глюкозы требуется два цикла. Следовательно, в конце двух циклов продуктами являются: два GTP, шесть NADH, два QH 2 и четыре CO 2 .

ОписаниеРеагентыТовары
Сумма всех реакций в цикле лимонной кислоты составляет:Ацетил-КоА + 3 НАД + + UQ + GDP + P i + 2 H 2 O→ CoA-SH + 3 NADH + UQH 2 + 3 H + + GTP + 2 CO 2
Комбинируя реакции, происходящие во время окисления пирувата, с реакциями, происходящими во время цикла лимонной кислоты, получают следующую общую реакцию окисления пирувата:Пируват-ион + 4 НАД + + UQ + GDP + P i + 2 H 2 O→ 4 НАДН + UQH 2 + 4 Н + + ГТФ + 3 СО 2
Комбинируя указанную выше реакцию с реакциями, происходящими в процессе гликолиза , получается следующая общая реакция окисления глюкозы (исключая реакции в дыхательной цепи):Глюкоза + 10 НАД + + 2 UQ + 2 ADP + 2 GDP + 4 P i + 2 H 2 O→ 10 НАДН + 2 UQH 2 + 10 Н + + 2 АТФ + 2 ГТФ + 6 СО 2

Вышеупомянутые реакции сбалансированы, если P i представляет собой ион H 2 PO 4 - , АДФ и GDP, ионы АДФ 2- и GDP 2- , соответственно, и АТФ и GTP, ионы АТФ 3- и GTP 3- , соответственно.

Общее количество молекул АТФ, полученных после полного окисления одной глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании , оценивается от 30 до 38. [18]

Эффективность [ править ]

Теоретический максимальный выход АТФ за счет окисления одной молекулы глюкозы при гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании составляет 38 (при условии, что 3 молярных эквивалента АТФ на эквивалент НАДН и 2 АТФ на один UQH 2 ). У эукариот два эквивалента НАДН и четыре эквивалента АТФ образуются при гликолизе , который происходит в цитоплазме . Транспортировка двух из этих эквивалентов НАДН в митохондрии потребляет два эквивалента АТФ, таким образом снижая чистое производство АТФ до 36. Кроме того, неэффективность окислительного фосфорилирования из-за утечки протонов через митохондриальную мембрануи проскальзывание АТФ-синтазы / протонного насоса обычно снижает выход АТФ из НАДН и UQH 2 до уровня ниже теоретического максимального выхода. [18] Таким образом, наблюдаемые выходы ближе к ~ 2,5 АТФ на НАДН и ~ 1,5 АТФ на UQH 2 , что дополнительно снижает общее чистое производство АТФ примерно до 30. [19] Оценка общего выхода АТФ с недавно пересмотренными Соотношение протонов к АТФ дает оценку 29,85 АТФ на молекулу глюкозы. [20]

Вариант [ править ]

Хотя цикл лимонной кислоты в целом очень консервативен, существует значительная вариабельность ферментов, обнаруженных в различных таксонах [21] (обратите внимание, что диаграммы на этой странице специфичны для варианта пути у млекопитающих).

Между эукариотами и прокариотами существуют некоторые различия. Превращение D- трео- изоцитрата в 2-оксоглутарат катализируется у эукариот NAD + -зависимым EC 1.1.1.41 , тогда как прокариоты используют NADP + -зависимый EC 1.1.1.42 . [22] Точно так же превращение ( S ) -малата в оксалоацетат у эукариот катализируется НАД + -зависимым EC 1.1.1.37 , в то время как большинство прокариот используют хинон-зависимый фермент, EC 1.1.5.4 . [23]

Шаг со значительной вариабельностью - это превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Большинство организмов используют EC 6.2.1.5 , сукцинат-КоА-лигазу (АДФ-образующая) (несмотря на свое название, фермент действует в пути в направлении образования АТФ). У млекопитающих также действует GTP-образующий фермент сукцинат-CoA-лигаза (GDP-образующая) ( EC 6.2.1.4 ). Уровень использования каждой изоформы зависит от ткани. [24] У некоторых бактерий, продуцирующих ацетат, таких как Acetobacter aceti , это превращение катализирует совершенно другой фермент - EC 2.8.3.18 , сукцинил-КоА: ацетат-КоА-трансфераза. Этот специализированный фермент связывает цикл TCA с метаболизмом ацетата в этих организмах. [25]Некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori , используют для этого преобразования еще один фермент - сукцинил-КоА: ацетоацетат-КоА-трансферазу ( EC 2.8.3.5 ). [26]

Некоторая вариабельность существует и на предыдущем этапе - превращении 2-оксоглутарата в сукцинил-КоА. В то время как большинство организмов используют повсеместно NAD + -зависимый 2-оксоглутарат дегидрогеназы, некоторые бактерии используют ферредоксин-зависимые 2-оксоглутарат синтазы ( EC 1.2.7.3 ). [27] Другие организмы, включая облигатно автотрофные и метанотрофные бактерии и археи, полностью обходят сукцинил-КоА и превращают 2-оксоглутарат в сукцинат через сукцинат-полуальдегид, используя EC 4.1.1.71 , 2-оксоглутарат декарбоксилазу, и EC 1.2.1.79 , сукцинат -семиальдегиддегидрогеназа. [28]

При раке происходят существенные метаболические нарушения , обеспечивающие пролиферацию опухолевых клеток, и, следовательно, могут накапливаться метаболиты, способствующие онкогенезу , названные онкометаболитами . [29] Среди наиболее хорошо охарактеризованного oncometabolites является 2-hydroxyglutarate , который производится через гетерозиготный коэффициент усиление из-функции мутации (конкретно neomorphic один) в изоцитратдегидрогеназы (IDH) (которая в нормальных условиях катализирует окисление в изоцитрате до oxalosuccinate, который затем спонтанно декарбоксилатируется до альфа-кетоглутарата , как обсуждалось выше; в этом случае дополнительная стадия восстановления происходит после образования альфа-кетоглутарата через НАДФН с образованием 2-гидроксиглутарата), и, следовательно, IDH считается онкогеном . В физиологических условиях 2-гидроксиглутарат является второстепенным продуктом нескольких метаболических путей по ошибке, но легко превращается в альфа-кетоглутарат с помощью ферментов гидроксиглутаратдегидрогеназы ( L2HGDH и D2HGDH ) [30]но не имеет известной физиологической роли в клетках млекопитающих; Следует отметить, что при раке 2-гидроксиглутарат, вероятно, является конечным метаболитом, поскольку эксперименты по изотопному мечению клеточных линий колоректального рака показывают, что его обратное превращение в альфа-кетоглутарат слишком мало для измерения. [31] При раке 2-гидроксиглутарат выступает в качестве конкурентного ингибитора ряда ферментов, которые облегчают реакции через альфа-кетоглутарат в альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназах.. Эта мутация приводит к нескольким важным изменениям метаболизма клетки. Во-первых, поскольку происходит дополнительное катализируемое НАДФН восстановление, это может способствовать истощению клеточных запасов НАДФН, а также снизить уровень альфа-кетоглутарата, доступного клетке. В частности, истощение НАДФН проблематично, потому что НАДФН сильно расчленен и не может свободно диффундировать между органеллами в клетке. Он продуцируется в основном пентозофосфатным путем в цитоплазме. Истощение НАДФН приводит к усилению окислительного стресса в клетке, поскольку он является необходимым кофактором для производства GSH., и этот окислительный стресс может привести к повреждению ДНК. Существуют также изменения на генетическом и эпигенетическом уровне за счет функции гистоновых лизин-деметилаз (KDM) и ферментов транслокации десять-одиннадцать (TET); обычно TETs гидроксилируют 5-метилцитозины, чтобы подготовить их к деметилированию. Однако в отсутствие альфа-кетоглутарата это невозможно сделать, и, следовательно, происходит гиперметилирование клеточной ДНК, что способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT) и ингибирует клеточную дифференцировку. Аналогичное явление наблюдается для семейства KDM Jumonji C, которые требуют гидроксилирования для осуществления деметилирования по эпсилон-амино-метильной группе. [32]Кроме того, неспособность пролилгидроксилаз катализировать реакции приводит к стабилизации индуцируемого гипоксией фактора альфа , что необходимо для ускорения разложения последнего (поскольку в условиях низкого содержания кислорода не будет адекватного субстрата для гидроксилирования). Это приводит к псевдогипоксическому фенотипу в раковой клетке, который способствует ангиогенезу , метаболическому репрограммированию , росту и миграции клеток .

Регламент [ править ]

Аллостерическая регуляция метаболитов . Регулирование цикла лимонной кислоты в значительной степени определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Если бы цикл был разрешен бесконтрольно, большое количество метаболической энергии могло бы быть потрачено впустую на перепроизводство восстановленного кофермента, такого как НАДН и АТФ. Главный возможный субстрат цикла - АДФ, который превращается в АТФ. Уменьшение количества АДФ вызывает накопление предшественника НАДН, который, в свою очередь, может ингибировать ряд ферментов. НАДН, продукт всех дегидрогеназ в цикле лимонной кислоты, за исключением сукцинатдегидрогеназы , ингибирует пируватдегидрогеназу , изоцитратдегидрогеназу , α-кетоглутаратдегидрогеназу , а такжецитрат-синтаза . Ацетил-коА ингибирует пируватдегидрогеназу , в то время как сукцинил-КоА ингибирует альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и цитратсинтазу . При тестировании in vitro с ферментами TCA АТФ ингибирует цитрат-синтазу и α-кетоглутаратдегидрогеназу ; однако уровни АТФ не изменяются более чем на 10% in vivo между отдыхом и интенсивными упражнениями. Нет известного аллостерического механизма, который мог бы объяснить большие изменения скорости реакции от аллостерического эффектора, концентрация которого изменяется менее чем на 10%. [6]

Цитрат используется для подавления обратной связи, поскольку он ингибирует фосфофруктокиназу , фермент, участвующий в гликолизе, который катализирует образование фруктозо-1,6-бисфосфата , предшественника пирувата. Это предотвращает постоянную высокую скорость потока при накоплении цитрата и уменьшении субстрата для фермента.

Регулирование кальцием . Кальций также используется в качестве регулятора цикла лимонной кислоты. Уровни кальция в митохондриальном матриксе могут достигать десятков микромолярных уровней во время клеточной активации. [33] Он активирует пируватдегидрогеназную фосфатазу, которая, в свою очередь, активирует пируватдегидрогеназный комплекс . Кальций также активирует изоцитратдегидрогеназу и α-кетоглутаратдегидрогеназу . [34] Это увеличивает скорость реакции на многих этапах цикла и, следовательно, увеличивает поток на всем пути.

Транскрипционная регуляция . Недавняя работа продемонстрировала важную связь между промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты и регуляцией факторов, индуцируемых гипоксией ( HIF ). HIF играет роль в регуляции кислородного гомеостаза и является фактором транскрипции, который нацелен на ангиогенез , ремоделирование сосудов , утилизацию глюкозы , транспорт железа и апоптоз . HIF синтезируется конститутивно, и гидроксилирование по крайней мере одного из двух критических остатков пролина опосредует их взаимодействие с убиквитинлигазой E3 von Hippel Lindau.комплекс, который нацелен на их быструю деградацию. Эта реакция катализируется пролил-4-гидроксилазами . Фумарат и сукцинат были идентифицированы как мощные ингибиторы пролилгидроксилаз, что приводит к стабилизации HIF. [35]

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле лимонной кислоты [ править ]

Несколько катаболических путей сходятся в цикле лимонной кислоты. В большинстве этих реакций в цикл лимонной кислоты добавляются промежуточные продукты, поэтому они известны как анаплеротические реакции , от греческого значения «наполнить». Они увеличивают количество ацетил-КоА, которое цикл может переносить, увеличивая способность митохондрий выполнять дыхание, если это в противном случае является ограничивающим фактором. Процессы удаления промежуточных продуктов из цикла называются «катаплеротическими» реакциями.

В этом и следующем разделах промежуточные соединения цикла лимонной кислоты выделены курсивом, чтобы отличать их от других субстратов и конечных продуктов.

Молекулы пирувата , образующиеся при гликолизе , активно транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс. Здесь они могут быть окислены и объединены с коферментом A с образованием CO 2 , ацетил-CoA и NADH , как в нормальном цикле. [36]

Тем не менее, это также возможно для пирувата , чтобы быть карбоксилирования с помощью пируваткарбоксилазы в виде оксалоацетата . Эта последняя реакция «восполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией, увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА, когда энергетические потребности ткани (например, в мышцах ) внезапно увеличиваются из-за активности. [37]

В цикле лимонной кислоты все промежуточные соединения (например, цитрат , изоцитрат , альфа-кетоглутарат , сукцинат , фумарат , малат и оксалоацетат ) регенерируются на каждом этапе цикла. Таким образом, добавление большего количества любого из этих промежуточных продуктов к митохондрии означает, что это дополнительное количество сохраняется в течение цикла, увеличивая количество всех других промежуточных продуктов по мере превращения одного в другой. Следовательно, добавление любого из них к циклу имеет анаплеротический эффект, а его удаление - катаплеротический эффект. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции в течение цикла увеличивают или уменьшают количествооксалоацетат, доступный для объединения с ацетил-КоА с образованием лимонной кислоты . Это, в свою очередь, увеличивает или уменьшает скорость производства АТФ митохондрией и, таким образом, доступность АТФ для клетки. [37]

Ацетил-СоА , с другой стороны, полученный из пирувата окисления, или из бета-окисления из жирных кислот , является единственным топливомчтобы войти в цикл лимонной кислоты. С каждым оборотом цикла одна молекула ацетил-КоА расходуется на каждую молекулу оксалоацетата, присутствующего в митохондриальном матриксе, и никогда не регенерируется. Это окисление ацетатной части ацетил-КоА, которое приводит к образованию CO 2 и воды, при этомвыделяемая таким образомэнергия O 2 [38] захватывается в форме АТФ. [37]Три стадии бета-окисления напоминают стадии, которые происходят при производстве оксалоацетата из сукцината в цикле TCA. Ацил-КоА окисляется до транс-еноил-КоА, в то время как ФАД восстанавливается до ФАДН 2 , что похоже на окисление сукцината до фумарата. Далее транс-еноил-КоА гидратируется по двойной связи до бета-гидроксиацил-КоА, точно так же, как фумарат гидратируется до малата. Наконец, бета-гидроксиацил-КоА окисляется до бета-кетоацил-КоА, в то время как НАД + восстанавливается до НАДН, который следует тому же процессу, что и окисление малата до оксалоацетата . [39]

В печени карбоксилирование цитозольного пирувата во внутримитохондриальный оксалоацетат является ранней стадией глюконеогенного пути, который превращает лактат и деаминированный аланин в глюкозу [36] [37] под влиянием высоких уровней глюкагона и / или адреналин в крови. [37] Здесь добавление оксалоацетата к митохондриям не имеет чистого анаплеротического эффекта, поскольку еще один промежуточный продукт цикла лимонной кислоты ( малат) немедленно удаляется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат, который в конечном итоге превращается в глюкозу в процессе, почти обратном гликолизу . [37]

В катаболизма белков , белки разбиты по протеаз на составляющие их аминокислоты. Их углеродные скелеты (т.е. деаминированные аминокислоты) могут входить в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов (например, альфа-кетоглутарат, полученный из глутамата или глутамина), оказывая анаплеротический эффект на цикл, или, в случае лейцина , изолейцина. , лизин , фенилаланин , триптофан и тирозин , они превращаются в ацетил-КоА, который можно сжигать до CO 2 и воды или использовать для образования кетоновых тел, которые также могут быть сожжены только в тканях, кроме печени, где они образуются, или выводятся с мочой или дыханием. [37] Эти последние аминокислоты поэтому называются «кетогенными» аминокислотами, тогда как те, которые входят в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов, могут быть удалены только катаплеротически, войдя в глюконеогенный путь через малат, который транспортируется из митохондрии и превращается в цитозоль. оксалоацетат и в конечном итоге в глюкозу . Это так называемые «глюкогенные» аминокислоты. Деаминированный аланин, цистеин, глицин, серин и треонин превращаются в пируват и, следовательно, могут входить в цикл лимонной кислоты в виде оксалоацетата (анаплеротическая реакция) или ацетил-КоА.утилизировать как CO 2 и воду. [37]

В жировой катаболизма , триглицериды которые гидролизуют , чтобы разбить их на жирные кислоты и глицерин . В печени глицерин может превращаться в глюкозу с помощью дигидроксиацетонфосфата и глицеральдегид-3-фосфата путем глюконеогенеза . Во многих тканях, особенно в ткани сердца и скелетных мышц , жирные кислоты расщепляются в процессе, известном как бета-окисление , что приводит к выработке митохондриального ацетил-КоА , который может использоваться в цикле лимонной кислоты. Бета - окисление изжирные кислоты с нечетным числом метиленовых мостиков образуют пропионил-КоА , который затем превращается в сукцинил-КоА и подается в цикл лимонной кислоты в качестве анаплеротического промежуточного продукта. [40]

Общая энергия, полученная в результате полного распада одной (шестиуглеродной) молекулы глюкозы путем гликолиза , образования 2 молекул ацетил-КоА , их катаболизма в цикле лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования , у эукариот составляет около 30 молекул АТФ . Количество молекул АТФ , полученных из бета - окисления углерода 6 сегмента цепи жирной кислоты и последующее окисление полученных 3 молекул ацетил-КоА я ˙s 40. [ править ]

Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты служат субстратами для процессов биосинтеза [ править ]

В этом подзаголовке, как и в предыдущем, промежуточные продукты TCA выделены курсивом .

Некоторые из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты используются для синтеза важных соединений, которые оказывают значительное катаплеротическое воздействие на цикл. [37] Ацетил-КоА не может транспортироваться из митохондрии. Для получения цитозольного ацетил-КоА цитрат удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. Там он расщепляется цитратлиазой АТФ на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малата (а затем превращается обратно в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). [41] Цитозольный ацетил-КоА используется длясинтез жирных кислот и производство холестерина . Холестерин может, в свою очередь, можно использовать для синтеза стероидных гормонов , солей желчных кислот и витамина D . [36] [37]

Углеродные скелеты многих заменимых аминокислот состоят из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Чтобы превратить их в аминокислоты, альфа-кетокислоты, образованные из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, должны получить свои аминогруппы из глутамата в реакции трансаминирования , в которой пиридоксальфосфат является кофактором. В этой реакции глутамат превращается в альфа-кетоглутарат , который является промежуточным звеном цикла лимонной кислоты. Промежуточные продукты, которые могут обеспечить углеродный скелет для синтеза аминокислот, представляют собой оксалоацетат, который образует аспартат и аспарагин ; иальфа-кетоглутарат, который образует глутамин , пролин и аргинин . [36] [37]

Из этих аминокислот аспартат и глутамин используются вместе с атомами углерода и азота из других источников для образования пуринов , которые используются в качестве оснований в ДНК и РНК , а также в АТФ , АМФ , ГТФ , НАД , ФАД и CoA . [37]

В пиримидинах частично собранные из аспартаты (полученной из оксалоацетата ). Пиримидины, тимин , цитозин и урацил , образуют комплементарные основания пуриновым основаниям в ДНК и РНК, а также являются компонентами CTP , UMP , UDP и UTP . [37]

Большинство атомов углерода в порфиринах происходит от промежуточного соединения цикла лимонной кислоты, сукцинил-КоА . Эти молекулы являются важным компонентом гемопротеинов , таких как гемоглобин , миоглобин и различные цитохромы . [37]

Во время глюконеогенеза митохондриальный оксалоацетат восстанавливается до малата, который затем транспортируется из митохондрии и окисляется обратно в оксалоацетат в цитозоле. Цитозольный оксалоацетат затем декарбоксилированию , чтобы фосфоенолпируват от фосфоенолпирувата карбоксикиназы , что скорость шага в превращении почти все ограничивающую глюконеогенных предшественников (например, глюкогенные аминокислот и лактате) в глюкозу в печени и почках . [36] [37]

Поскольку цикл лимонной кислоты участвует как в катаболических, так и в анаболических процессах, он известен как амфиболический путь.

Evan MWDuo Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат [ править ]

Метаболическая роль лактата хорошо известна в качестве топлива для тканей и опухолей . В классическом цикле Кори мышцы производят лактат, который затем потребляется печенью для глюконеогенеза . Новые исследования показывают, что лактат может использоваться в качестве источника углерода для цикла TCA. [42]

Эволюция [ править ]

Считается, что компоненты цикла лимонной кислоты произошли от анаэробных бактерий , и что сам цикл TCA мог развиваться более одного раза. [43] Теоретически существует несколько альтернатив циклу TCA; однако цикл TCA, по-видимому, является наиболее эффективным. Если несколько альтернатив TCA развивались независимо, все они, по-видимому, сошлись в цикле TCA. [44] [45]

См. Также [ править ]

  • Цикл Кальвина
  • Глиоксилатный цикл
  • Обратный (восстановительный) цикл Кребса

Ссылки [ править ]

  1. ^ Левенштейна JM (1969). Методы в энзимологии, Том 13: Цикл лимонной кислоты . Бостон: Academic Press. ISBN 978-0-12-181870-8.
  2. ^ Кей Дж, Вайцман PD (1987). Цикл лимонной кислоты Кребса: полвека и все еще меняется . Лондон: Биохимическое общество. С.  25 . ISBN 978-0-904498-22-6.
  3. ^ Вагнер, Андреас (2014). Прибытие сильнейших (первое изд.). ПингвинЙорк. п. 100. ISBN 9781591846468.
  4. ^ Лейн, Ник (2009). Восхождение жизни: десять великих изобретений эволюции . Нью-Йорк: WW Norton & Co. ISBN 978-0-393-06596-1.
  5. ^ Chinopoulos C (август 2013). «В какую сторону поворачивается цикл лимонной кислоты во время гипоксии? Критическая роль комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы» (PDF) . Журнал неврологических исследований . 91 (8): 1030–43. DOI : 10.1002 / jnr.23196 . PMID 23378250 .  
  6. ^ a b c Voet D, Voet JG (2004). Биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc., стр. 615.
  7. ^ Либерман, Майкл (2013). Базовая медицинская биохимия Марка: клинический подход . Маркс, Аллан Д., Пит, Алиса. (Четвертое изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781608315727. OCLC  769803483 .
  8. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1937" . Нобелевский фонд . Проверено 26 октября 2011 .
  9. ^ Chandramana, Sudeep. (2014). Инклюзивный рост и расширение прав и возможностей молодежи: модель развития для амбициозной Индии. Журнал науки, технологий и менеджмента. 7. 52–62.
  10. ^ Кребс HA, Джонсон WA (апрель 1937). «Метаболизм кетоновых кислот в тканях животных» . Биохимический журнал . 31 (4): 645–60. DOI : 10.1042 / bj0310645 . PMC 1266984 . PMID 16746382 .  
  11. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1953" . Нобелевский фонд . Проверено 26 октября 2011 .
  12. ^ Wolfe RR, Jahoor F (февраль 1990). «Восстановление меченого CO2 во время инфузии C-1- по сравнению с C-2-меченым ацетатом: значение для трассерных исследований окисления субстрата». Американский журнал клинического питания . 51 (2): 248–52. DOI : 10.1093 / ajcn / 51.2.248 . PMID 2106256 . 
  13. ^ Берг JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). «Цикл лимонной кислоты». Биохимия (5-е изд.). WH Freeman. ISBN 0-7167-3051-0.
  14. ^ a b Джонс RC, Бьюкенен BB, Gruissem W (2000). Биохимия и молекулярная биология растений (1-е изд.). Роквилл, Мэриленд: Американское общество физиологов растений. ISBN 978-0-943088-39-6.
  15. ^ а б в г Страйер Л., Берг Дж, Тимочко Дж. Л. (2002). Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  16. ^ Джонсон JD, Мехус JG, Тевс K, Milavetz BI, Ламбет DO (октябрь 1998). «Генетические доказательства экспрессии АТФ- и ГТФ-специфичных сукцинил-КоА синтетаз в многоклеточных эукариотах» . Журнал биологической химии . 273 (42): 27580–6. DOI : 10.1074 / jbc.273.42.27580 . PMID 9765291 . 
  17. ^ Barnes SJ, Weitzman PD (июнь 1986). «Организация ферментов цикла лимонной кислоты в мультиферментный кластер». Письма FEBS . 201 (2): 267–70. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (86) 80621-4 . PMID 3086126 . 
  18. ^ a b Портер Р.К., Бренд MD (сентябрь 1995 г.). «Митохондриальная протонная проводимость и соотношение H + / O не зависят от скорости переноса электронов в изолированных гепатоцитах» . Биохимический журнал . 310 (2): 379–82. DOI : 10.1042 / bj3100379 . PMC 1135905 . PMID 7654171 .  
  19. ^ Страйер L, Берг JM, Тимочко JL (2002). «Раздел 18.6: Регуляция клеточного дыхания в первую очередь определяется потребностью в АТФ» . Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  20. ↑ Rich PR (декабрь 2003 г.). «Молекулярный аппарат дыхательной цепи Кейлина». Сделки Биохимического Общества . 31 (Pt 6): 1095–105. DOI : 10.1042 / BST0311095 . PMID 14641005 . S2CID 32361233 .  
  21. ^ "Варианты цикла лимонной кислоты в MetaCyc" .
  22. Перейти ↑ Sahara T, Takada Y, Takeuchi Y, Yamaoka N, Fukunaga N (март 2002 г.). «Клонирование, секвенирование и экспрессия гена, кодирующего мономерную изоцитратдегидрогеназу азотфиксирующей бактерии, Azotobacter vinelandii». Биологические науки, биотехнология и биохимия . 66 (3): 489–500. DOI : 10.1271 / bbb.66.489 . PMID 12005040 . S2CID 12950388 .  
  23. ↑ van der Rest ME, Frank C, Molenaar D (декабрь 2000 г.). «Функции мембран-ассоциированных и цитоплазматических малатдегидрогеназ в цикле лимонной кислоты Escherichia coli» . Журнал бактериологии . 182 (24): 6892–9. DOI : 10.1128 / jb.182.24.6892-6899.2000 . PMC 94812 . PMID 11092847 .  
  24. ^ Ламбете DO, Тевс К.Н., Adkins S, Frohlich D, Milavetz BI (август 2004). «Экспрессия двух сукцинил-КоА-синтетаз с различной нуклеотидной специфичностью в тканях млекопитающих» . Журнал биологической химии . 279 (35): 36621–4. DOI : 10.1074 / jbc.M406884200 . PMID 15234968 . 
  25. ^ Mullins Е.А., Francois JA, Kappock TJ (июль 2008). «Специализированный цикл лимонной кислоты, требующий сукцинил-коэнзим A (CoA): ацетат-CoA-трансфераза (AarC), придает устойчивость к уксусной кислоте ацидофилу Acetobacter aceti» . Журнал бактериологии . 190 (14): 4933–40. DOI : 10.1128 / JB.00405-08 . PMC 2447011 . PMID 18502856 .  
  26. ^ Кортези-Theulaz IE, Bergonzelli GE, Генри H, D Bachmann, Schorderet DF, Blum AL, Ornston LN (октябрь 1997). «Клонирование и характеристика сукцинил-КоА Helicobacter pylori: ацетоацетат-КоА-трансферазы, нового прокариотического члена семейства КоА-трансфераз» . Журнал биологической химии . 272 (41): 25659–67. DOI : 10.1074 / jbc.272.41.25659 . PMID 9325289 . 
  27. ^ Baughn AD, Garforth SJ, Vilchèze C, Jacobs WR (ноябрь 2009). «Альфа-кетоглутарат ферредоксин оксидоредуктаза анаэробного типа завершает цикл окислительной трикарбоновой кислоты Mycobacterium tuberculosis» . PLOS Патогены . 5 (11): e1000662. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000662 . PMC 2773412 . PMID 19936047 .  
  28. ↑ Zhang S, Bryant DA (декабрь 2011 г.). «Цикл трикарбоновых кислот у цианобактерий». Наука . 334 (6062): 1551–3. DOI : 10.1126 / science.1210858 . PMID 22174252 . 
  29. ↑ Dang L, Su SM (июнь 2017). «Мутация изоцитратдегидрогеназы и (R) -2-гидроксиглутарат: от фундаментальных открытий до разработки терапевтических средств». Ежегодный обзор биохимии . 86 (1): 305–331. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-061516-044732 . PMID 28375741 . 
  30. ↑ Yong C, Stewart GD, Frezza C (март 2020 г.). «Онкометаболиты при раке почек» . Обзоры природы. Нефрология . 16 (3): 156–172. DOI : 10.1038 / s41581-019-0210-Z . PMC 7030949 . PMID 31636445 .  
  31. ^ Гельман SJ, Mahieu NG, Cho К, Llufrio Е.М., Wencewicz Т.А., Патти GJ (декабрь 2015). «Доказательства того, что 2-гидроксиглутарат не метаболизируется быстро в клетках колоректальной карциномы» . Рак и метаболизм . 3 (1): 13. DOI : 10,1186 / s40170-015-0139-г . PMC 4665876 . PMID 26629338 .  
  32. ^ Rotili D, Mai A (июнь 2011). «Нацеливание на гистоновые деметилазы: новый способ борьбы с раком» . Гены и рак . 2 (6): 663–79. DOI : 10.1177 / 1947601911417976 . PMC 3174264 . PMID 21941621 .  
  33. ↑ Иванников М.В., Маклеод Г.Т. (июнь 2013 г.). «Уровни свободного Ca²⁺ в митохондриях и их влияние на энергетический метаболизм в нервных окончаниях двигательных нервов дрозофилы» . Биофизический журнал . 104 (11): 2353–61. Bibcode : 2013BpJ ... 104.2353I . DOI : 10.1016 / j.bpj.2013.03.064 . PMC 3672877 . PMID 23746507 .  
  34. ^ Дентон Р.М., Рэндл П.Дж., Бриджес Б.Дж., Купер Р.Х., Кербей А.Л., Паск Х.Т. и др. (Октябрь 1975 г.). «Регулирование пируватдегидрогеназы млекопитающих». Молекулярная и клеточная биохимия . 9 (1): 27–53. DOI : 10.1007 / BF01731731 . PMID 171557 . 
  35. ^ Koivunen P, Hirsilä M, Remes AM, Хассинен IE, Kivirikko К.И., Myllyharju J (февраль 2007). «Ингибирование гидроксилаз индуцируемого гипоксией фактора (HIF) промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты: возможные связи между клеточным метаболизмом и стабилизацией HIF» . Журнал биологической химии . 282 (7): 4524–32. DOI : 10.1074 / jbc.M610415200 . PMID 17182618 . 
  36. ^ a b c d e Воет, Дональд; Джудит Г. Воет; Шарлотта В. Пратт (2006). Основы биохимии, 2-е издание . Джон Вили и сыновья, Inc., стр.  547, 556 . ISBN 978-0-471-21495-3.
  37. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о Stryer, Луберт (1995). «Цикл лимонной кислоты». В кн .: Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 509–527, 569–579, 614–616, 638–641, 732–735, 739–748, 770–773. ISBN 978-0-7167-2009-6.
  38. ^ Шмидт-Рор K (2020). «Кислород - это высокоэнергетическая молекула, питающая сложную многоклеточную жизнь: фундаментальные поправки к традиционной биоэнергетике» . САУ Омега . 5 : 2221–2233. DOI : 10.1021 / acsomega.9b03352 . PMC 7016920 . PMID 32064383 .  
  39. ^ Гарретт, Реджинальд Х .; Гришэм, Чарльз М. (2013). Биохимия (5-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Брукс / Коул, Cengage Learning. С. 623–625, 771–773. ISBN 9781133106296. OCLC  777722371 .
  40. ^ Halarnkar PP, Бломквист GJ (1989). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Сравнительная биохимия и физиология. Б. Сравнительная биохимия . 92 (2): 227–31. DOI : 10.1016 / 0305-0491 (89) 90270-8 . PMID 2647392 . 
  41. ^ Ферра P, Foufelle F (2007). «Фактор транскрипции SREBP-1c и липидный гомеостаз: клиническая перспектива» . Гормональные исследования . 68 (2): 72–82. DOI : 10.1159 / 000100426 . PMID 17344645 . этот процесс показан графически на странице 73 
  42. ^ Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ, Jang C, Teng X, Lu W и др. (Ноябрь 2017 г.). «Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат» . Природа . 551 (7678): 115–118. DOI : 10.1038 / nature24057 . PMC 5898814 . PMID 29045397 .  
  43. Перейти ↑ Gest H (1987). «Эволюционные корни цикла лимонной кислоты у прокариот». Симпозиум Биохимического общества . 54 : 3–16. PMID 3332996 . 
  44. ^ Мелендес Hevia E, Уоделл TG, Cascante M (сентябрь 1996). «Загадка цикла лимонной кислоты Кребса: сборка частей химически осуществимых реакций и оппортунизм в разработке метаболических путей во время эволюции». Журнал молекулярной эволюции . 43 (3): 293–303. DOI : 10.1007 / BF02338838 . PMID 8703096 . 
  45. ^ Ebenhöh О, Генрих R (январь 2001). «Эволюционная оптимизация метаболических путей. Теоретическая реконструкция стехиометрии систем продуцирования АТФ и НАДН». Вестник математической биологии . 63 (1): 21–55. DOI : 10,1006 / bulm.2000.0197 . PMID 11146883 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Анимация цикла лимонной кислоты в Смит-колледже
  • Варианты цикла лимонной кислоты в MetaCyc
  • Пути, связанные с циклом лимонной кислоты в Киотской энциклопедии генов и геномов
  • Введение в Академию Хана
  • metpath : интерактивное представление цикла лимонной кислоты
vте Путь метаболизма цикла лимонной кислоты

Ацетил-КоА

+ H
2О

Оксалоацетат

НАДН + Н +
НАД +

Малат

 
H 2 O

Фумарат

FADH 2
FAD

Сукцинат

КоА + АТФ (ГТФ)
P i + ADP (ВВП)

Сукцинил-КоА

НАДН + Н + + СО
2
CoAНАД +

Цитрат

 
ЧАС
2О

цис- Аконитат

ЧАС
2О
 

Изоцитрат

НАД (P) +
НАД (Ф) Н +  Н +

Оксалосукцинат

 
CO
2

2-оксоглутарат