Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ансувимаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельЗаир эболавирус
Клинические данные
Торговые наименованияЭбанга
Другие именаАнсувимаб-цикл, мАт114
Данные лицензии
Пути
администрирования		Внутривенный
Класс препаратаМоноклональные антитела
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC 6368 H 9924 N 1724 O 1994 S 44
Молярная масса143 950 0,15  г · моль -1

Ансувимаб , продаваемый под торговой маркой Ebanga , представляет собой препарат с моноклональными антителами для лечения заирской инфекции, вызванной эболавирусом (Ebolavirus). [1] [2]

Наиболее частые симптомы включают лихорадку, тахикардию (учащенное сердцебиение), диарею, рвоту, гипотензию (низкое кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание) и озноб; однако это также общие симптомы инфекции, вызванной эболавирусом. [1]

Ансувимаб был одобрен для медицинского применения в США в декабре 2020 года. [1] [2] [3]

Химия [ править ]

Препарат состоит из одного моноклонального антитела (mAb) и первоначально был выделен из иммортализованных B-клеток, которые были получены от человека, пережившего вспышку болезни, вызванной вирусом Эбола в 1995 году в Киквите , Демократическая Республика Конго . [4] В рамках работы, поддерживаемой Национальным институтом здравоохранения США и Агентством перспективных оборонных проектов , последовательности тяжелой и легкой цепей mAb ансувимаба были клонированы в клеточные линии CHO, и первые производственные опыты были произведены Cook Phamica dba Catalent по контракту с Medimmune . [5] [6]

Механизм действия [ править ]

Нейтрализация [ править ]

Ансувимаб - это терапия моноклональными антителами, которую вводят внутривенно пациентам с болезнью, вызванной вирусом Эбола . Ansuvimab является нейтрализующим антителом , [4] означает , что он связывается с белком на поверхности вируса Эбола , который необходим для инфицирования клеток. В частности, ансувимаб нейтрализует инфекцию путем связывания с участком гликопротеина оболочки вируса Эбола, который в отсутствие ансувимаба взаимодействовал бы с рецепторным белком клетки вируса , Niemann-Pick C1 (NPC1) . [7] [8] [9]Эта «конкуренция» ансувимаба предотвращает связывание вируса Эбола с NPC1 и «нейтрализует» способность вируса инфицировать целевую клетку. [7]

Эффекторная функция [ править ]

Антитела имеют области антигенсвязывающего фрагмента (Fab) и области константного фрагмента (Fc) . Нейтрализация вирусной инфекции происходит, когда Fab-области антител связываются с вирусным антигеном (ами) таким образом, чтобы блокировать инфекцию. Антитела также способны «убивать» вирусные частицы напрямую и / или убивать инфицированные клетки с использованием опосредованных антителами «эффекторных функций», таких как опсонизация, комплемент-зависимая цитотоксичность , антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз . Эти эффекторные функции содержатся в Fc-области антител, но также зависят от связывания Fab-области с антигеном. Эффекторные функции также требуют использования белки комплемента в сыворотке крови или Fc-рецепторы на клеточных мембранах. Было обнаружено, что ансувимаб способен убивать клетки за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. [4] Другие функциональные тесты на убийство не проводились.

История [ править ]

Ансувимаб - это моноклональное антитело , которое оценивается как средство от болезни, вызванной вирусом Эбола . [10] Его открытие было инициировано лабораторией Нэнси Салливан в Национальном институте исследований вакцин для здоровья США и Дж. Дж. Муйембе-Тамфум из Национального института исследований биомедицины (INRB) в Демократической Республике Конго , работавших в сотрудничестве с Институтом биомедицинских исследований и Медицинским научно-исследовательским институтом инфекционных болезней армии США . [4] [11]Ансувимаб был выделен из крови человека, пережившего вспышку болезни, вызванной вирусом Эбола, в 1995 году в Киквите , Демократическая Республика Конго, примерно десять лет спустя. [4]

В 2018 году Мартин Гаудински провел клиническое испытание фазы 1 ансувимаба в рамках Программы клинических испытаний Центра исследований вакцин, которую возглавляет Джули Э. Леджервуд . [6] [5] [12] Ансувимаб также оценивается во время вспышки Эболы в Северном Киву в 2018 году . [13]

Ансувимаб также продемонстрировал успех в снижении уровня смертности с ~ 70% до примерно 34%. В августе 2019 года, конголезские органы здравоохранения, Всемирная организация здравоохранения и США Национальный институт здравоохранения способствовали использованию ansuvimab, наряду с toltivimab / maftivimab / odesivimab , аналогичный Regeneron -produced моноклонального антителом лечения, через другие методы лечения , дающие более высокий уровень смертности, после завершения клинических испытаний во время вспышки. [14] [15]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ansuvimab основывается главным образом на данных клинического исследования (Trial 1 / NCT NCT03719586) 342 участников с Заир ebolavirus инфекцией. [3] В исследование были включены новорожденные, дети и взрослые (включая беременных женщин) с заирской эболавирусной инфекцией. [3] Все участники получали стандартную поддерживающую терапию по поводу болезни. [3] В дополнение к стандартному уходу участники были случайным образом распределены для получения либо одноразовой дозы ансувимаба, либо одного из трех других типов экспериментального лечения (включая один в качестве контрольной группы). [3]Участники и поставщики медицинских услуг знали, какое лечение проводится. [3] Испытание проводилось в четырех центрах в Демократической Республике Конго во время вспышки, которая началась в августе 2018 года. [3]

Открытие [ править ]

В документе 2016 года описываются усилия по первоначальной разработке ансувимаба в рамках исследовательских усилий, проводимых доктором Нэнси Салливан из Национального института исследований вакцин для здоровья США и доктором Дж. Дж. Муйембе-Тамфум из Национального института биомедицинских исследований (INRB). ) в Демократической Республике Конго . [4] [11] В этом совместном усилии также приняли участие исследователи из Института биомедицинских исследований и Медицинского научно-исследовательского института инфекционных заболеваний армии США . [4] [11] Выживший после вспышки болезни, вызванной вирусом Эбола, в 1995 году в Киквите ,Демократическая Республика Конго сдала кровь для проекта, который начался примерно через десять лет после их выздоровления. [4] В-клетки памяти, выделенные из крови выжившего, были иммортализованы , культивированы и проверены на их способность продуцировать моноклональные антитела, которые вступали в реакцию с гликопротеином вируса Эбола . Ансувимаб был идентифицирован из одной из этих культур, и последовательности гена тяжелой и легкой цепей антитела были секвенированы из клеток. [4] Затем эти последовательности были клонированы в плазмиды рекомбинантной ДНК, и очищенный белок антитела для начальных исследований был получен в клетках, полученных изНЕК 293 клетки . [4]

Комбинация ансувимаба и мАт100 [ править ]

В эксперименте, описанном в статье 2016 года, макаки-резусы были инфицированы вирусом Эбола и лечились комбинацией ансувимаба и другого антитела, выделенного от того же субъекта, mAb100. Три дозы комбинации вводили один раз в день, начиная с 1 дня после заражения животных. Контрольное животное погибло, и все обработанные животные выжили. [4]

Монотерапия ансувимабом [ править ]

Во втором эксперименте, описанном в статье 2016 года, макаки-резусы были инфицированы вирусом Эбола и лечились только ансувимабом. Три дозы ансувимаба давали один раз в день, начиная с 1 дня или 5 дней после заражения животных. Контрольные животные погибли, и все обработанные животные выжили. [4] Неопубликованные данные, упомянутые в публикации результатов клинических испытаний ансувимаба I фазы в 2018 г., свидетельствуют о том, что однократная инфузия ансувимаба обеспечивает полную защиту макак-резусов и является основой дозирования, используемой в исследованиях на людях. [6] [5]

Развитие [ править ]

Ансувимаб был разработан Центром исследования вакцин при поддержке Национальных институтов здравоохранения США и Агентства перспективных оборонных проектов . Последовательности тяжелой и легкой цепей mAb ансувимаба клонировали в клеточные линии CHO, чтобы обеспечить крупномасштабное производство продукта антитела для использования на людях. [5] [6]

Проверка безопасности человека [ править ]

В начале 2018 года, [10] Фаза 1 клиническое исследование ansuvimab по безопасности, переносимости и фармакокинетики был проведен доктором Мартином Gaudinski в научно - исследовательский центр вакцин клинических испытаний программы , которая под руководством д - ра Джули Э. Ледгервуд . [6] [5] [12] Исследование проводилось в США в Клиническом центре NIH и тестировало инфузию однократной дозы ансувимаба в течение 30 минут. Исследование показало, что ансувимаб безопасен, имеет минимальные побочные эффекты и имеет период полувыведения 24 дня. [6] [5]

Ridgeback Biotherapeutics [ править ]

Лицензия на ансувимаб была получена компанией Ridgeback Biotherapeutics в 2018 году Национальным институтом здравоохранения - Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний . [16] Ансувимаб получил статус орфанного препарата в мае 2019 г. и марте 2020 г. [17] [18] [19]

Экспериментальное использование в Демократической Республике Конго [ править ]

Во время вспышки Эболы в Экваториальной провинции в 2018 г. ансувимаб запросил Министерство здравоохранения Демократической Республики Конго (ДРК). Ansuvimab был одобрен для сострадательного использования по Всемирной организации здравоохранения MEURI этического протокола и в ДРК совета по этике. Ансувимаб был отправлен вместе с другими терапевтическими агентами в места вспышки. [20] [21] [12] Однако вспышка закончилась до того, как пациентам были назначены какие-либо терапевтические агенты. [12]

Примерно через месяц после завершения вспышки в Экваториальной провинции отчетливая вспышка была отмечена в Киву в ДРК ( вспышка Эболы в Киву в 2018–2020 годах ). В очередной раз ансувимаб получил одобрение к применению из соображений сострадания со стороны комитетов по этике ВОЗ MEURI и DRC и был предоставлен многим пациентам в соответствии с этими протоколами. [12] В ноябре 2018 г. было начато открытое рандомизированное клиническое контрольное исследование Pamoja Tulinde Maisha (PALM [вместе спасаем жизни]) в нескольких лечебных учреждениях, где тестировались ансувимаб, атолтивимаб / мафтивимаб / одезивимаб (REGN-EB3) и ремдесивир на ZMapp.. Несмотря на сложность проведения клинических испытаний в зоне конфликта, исследователи набрали 681 пациента и достигли своей цели - 725. Промежуточный анализ, проведенный Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB) первых 499 пациентов, показал, что ансувимаб и REGN-EB3 были превосходит компаратор ZMapp . Общая смертность пациентов в группах ZMapp и ремдесивира составила 49% и 53% по сравнению с 34% и 29% для ансувимаба и REGN-EB3. Если посмотреть на пациентов, поступивших раньше после появления симптомов заболевания, выживаемость составила 89% для ансувимаба и 94% для REGN-EB3. Пока на исследование не было питанияЧтобы определить, существует ли разница между REGN-EB3 и ансувимабом, разница в выживаемости между этими двумя видами терапии и ZMapp была значительной. Это привело к тому, что DSMB остановил исследование, а исследователи PALM исключили группы ремдесивира и ZMapp из клинического исследования. Все пациенты вспышки, которые решат участвовать в исследовании, теперь будут получать либо ансувимаб, либо REGN-EB3. [22] [23] [14] [13]

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило атолтивимаб / мафтивимаб / одесивимаб (Inmazeb, ранее REGN-EB3) с показанием для лечения инфекции, вызванной эболавирусом Заира . [24]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d «FDA одобряет лечение вируса Эбола» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 21 декабря 2020 . Проверено 23 декабря 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  2. ^ a b «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет об одобрении препарата Эбанга для лечения лихорадки Эбола» (пресс-релиз). Ridgeback Biotherapeutics LP. 22 декабря 2020 . Проверено 23 декабря 2020 г. - через Business Wire.
  3. ^ a b c d e f g "Снимок испытаний лекарств: Эбанга" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 21 декабря 2020 . Проверено 13 января 2021 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  4. ^ Б с д е е г ч я J K L Корти D, J Misasi, Mulangu S, Стенли Д.А., Kanekiyo М, Wollen С, и др. (Март 2016 г.). «Защитная монотерапия против летальной инфекции вируса Эбола с помощью мощно нейтрализующего антитела» . Наука . 351 (6279): 1339–42. Bibcode : 2016Sci ... 351.1339C . DOI : 10.1126 / science.aad5224 . PMID 26917593 . 
  5. ^ a b c d e f Номер клинического испытания NCT03478891 «Безопасность и фармакокинетика человеческого моноклонального антитела, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), вводимого внутривенно здоровым взрослым» на ClinicalTrials.gov
  6. ^ a b c d e f Гаудинский М.Р., Коутс Э.Е., Новик Л., Видж А., Хаузер К.В., Берч Э. и др. (Март 2019 г.). «Безопасность, переносимость, фармакокинетика и иммуногенность терапевтического моноклонального антитела ансувимаба, нацеленного на гликопротеин вируса Эбола (VRC 608): открытое исследование фазы 1» . Ланцет . 393 (10174): 889–898. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (19) 30036-4 . PMC 6436835 . PMID 30686586 .  
  7. ^ a b Мисаси Дж., Гилман М.С., Канекиё М., Гуй М., Чагиги А., Мулангу С. и др. (Март 2016 г.). «Структурные и молекулярные основы нейтрализации вируса Эбола защитными антителами человека» . Наука . 351 (6279): 1343–6. Bibcode : 2016Sci ... 351.1343M . DOI : 10.1126 / science.aad6117 . PMC 5241105 . PMID 26917592 .  
  8. ^ Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM и др. (Август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна-Пика важен для заражения вирусом Эбола» . Природа . 477 (7364): 344–8. Bibcode : 2011Natur.477..344C . DOI : 10,1038 / природа10380 . PMC 3230319 . PMID 21866101 .  
  9. ^ Carette JE, Raaben M, Wong AC, Herbert AS, Obernosterer G, Mulherkar N и др. (Август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Niemann-Pick C1» . Природа . 477 (7364): 340–3. Bibcode : 2011Natur.477..340C . DOI : 10,1038 / природа10348 . PMC 3175325 . PMID 21866103 .  
  10. ^ a b «NIH начинает тестирование лечения Эболы на ранней стадии» . Национальные институты здоровья (NIH) . 2018-05-23 . Проверено 15 октября 2018 .
  11. ^ а б в Хайден EC (2016-02-26). «Кровь переживших Эбола обещает новое лечение» . Природа . DOI : 10.1038 / nature.2016.19440 . ISSN 1476-4687 . 
  12. ^ a b c d e «NIH VideoCast - Грандиозные раунды CC: ответ на вспышку: быстрое клиническое развитие моноклональных антител к вирусу Эбола (mAb114)» . videocast.nih.gov . Проверено 9 августа 2019 .
  13. ^ a b Кингсли-Холл А. «Экспериментальное лечение Эболы с мАт114 в Конго оказалось успешным: официальные органы | Центральная Африка» . www.theafricareport.com . Проверено 15 октября 2018 .
  14. ^ a b McNeil DG (12 августа 2019 г.). «Лекарство от лихорадки Эбола? Два новых метода лечения оказались высокоэффективными в Конго» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 августа 2019 .
  15. ^ Молтени M (12 августа 2019). «Эбола теперь излечима. Вот как работают новые методы лечения» . Проводной . Проверено 13 августа 2019 .
  16. ^ «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет о лицензировании mAb114, экспериментального лечения лихорадки Эбола, Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний» (пресс-релиз). Ridgeback Biotherapeutics LP . Проверено 17 августа 2019 г. - через PR Newswire.
  17. ^ «Ансувимаб Обозначения и утверждения орфанных лекарств» . accessdata.fda.gov . 8 мая 2019 . Проверено 24 декабря 2020 года .
  18. ^ «Ансувимаб Обозначения и утверждения орфанных лекарств» . accessdata.fda.gov . 30 марта 2020 . Проверено 24 декабря 2020 года .
  19. ^ «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет об объявлении орфанного лекарства для мАт114» (пресс-релиз). Ridgeback Biotherapeutics LP . Проверено 17 августа 2019 г. - через PR Newswire.
  20. ^ Отметьте Хайден, Эрика (май 2018 г.). «Экспериментальные препараты, готовые к использованию во время вспышки лихорадки Эбола» . Природа . 557 (7706): 475–476. Bibcode : 2018Natur.557..475C . DOI : 10.1038 / d41586-018-05205-х . ISSN 0028-0836 . PMID 29789732 .  
  21. ^ ВОЗ: Консультации по мониторингу экстренного использования незарегистрированных и исследовательских вмешательств при болезни, вызванной вирусом Эбола. https://www.who.int/emergencies/ebola/MEURI-Ebola.pdf
  22. ^ Моль В (2019-08-13). «Согласно данным первых исследований, два препарата от Эболы повышают выживаемость» . Ars Technica . Проверено 17 августа 2019 .
  23. ^ «Независимый наблюдательный совет рекомендует досрочно прекратить испытания средств против Эболы в ДРК из-за благоприятных результатов с двумя из четырех кандидатов» . Национальные институты здоровья (NIH) . 2019-08-12 . Проверено 17 августа 2019 .
  24. ^ «FDA одобряет первое лечение вируса Эбола» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 14 октября 2020 . Проверено 14 октября 2020 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Ансувимаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Номер клинического испытания NCT03719586 для "Исследовательской терапии для лечения людей с болезнью, вызванной вирусом Эбола" на ClinicalTrials.gov