Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с Antithrombin III )
Перейти к навигации Перейти к поиску
SERPINC1
Антитромбиновый мономер.jpeg
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4EB1 , 1ANT , 1ATH , 1AZX , 1BR8 , 1DZG , 1DZH , 1E03 , 1E04 , 1E05 , 1JVQ , 1LK6 , 1NQ9 , 1OYH , 1R1L , 1SR5 , 1T1F , 1TB6 , 2ANT , 2B4X , 2B5T , 2BEH , 2GD4 , 2HIJ , 2ZNH , 3EVJ , 3KCG

Идентификаторы
ПсевдонимыSERPINC1 , AT3, AT3D, ATIII, THPH7, член 1 семейства серпинов C, ATIII-R2, ATIII-T2, ATIII-T1
Внешние идентификаторыOMIM : 107300 MGI : 88095 HomoloGene : 20139 GeneCards : SERPINC1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человека) [1]
Хромосома 1 (человек)
Группа1q25.1Начинать173 903 804 п.н. [1]
Конец173 917 378 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 1 (мышь) [2]
Группа1 H2.1 | 1 69,75 смНачинать160 978 585 п.н. [2]
Конец161 005 863 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• пептидазы ингибитора активности
• связывания протеазы
• гепаринсвязывающий
• GO: связывание белка 0001948
• активность ингибитора эндопептидазы серин-типа
• связывание белка идентичны
Сотовый компонент• внеклеточная область
• клеточная мембрана
• микрочастица крови
• внеклеточная экзосома
• внеклеточная
• просвет эндоплазматического ретикулума
• внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
Биологический процесс• гемостаз
• негативная регуляция активности пептидазы
• свертывание крови
• регуляция свертывания крови, внутренний путь
• реакция на питательные вещества
• негативная регуляция активности эндопептидазы
• лактация
• острый воспалительный ответ на антигенный стимул
• регуляция свертывания крови
• посттрансляционная модификация
• клеточная белковый метаболический процесс
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

462

11905

Ансамбль

ENSG00000117601

ENSMUSG00000026715

UniProt

P01008

P32261

RefSeq (мРНК)

NM_000488
NM_001365052

NM_080844
NM_001379302

RefSeq (белок)

NP_000479
NP_001351981

NP_543120
NP_001366231

Расположение (UCSC)Chr 1: 173.9 - 173.92 МбChr 1: 160.98 - 161.01 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Антитромбин (АТ) - это небольшая молекула белка, которая инактивирует несколько ферментов системы свертывания крови . Антитромбин - это гликопротеин, вырабатываемый печенью, и состоит из 432 аминокислот. Он содержит три дисульфидные связи и в общей сложности четыре возможных сайта гликозилирования . α-Антитромбин является доминирующей формой антитромбина, обнаруживаемой в плазме крови, и имеет олигосахарид, занимающий каждый из четырех участков гликозилирования. Единственный сайт гликозилирования остается неизменно незанятым в минорной форме антитромбина, β-антитромбине. [5] Его активность увеличивается во много раз по антикоагулянт наркотиков гепарина, который усиливает связывание антитромбина с фактором IIa (тромбин) и фактором Ха . [6]

Номенклатура [ править ]

Антитромбин также называют Антитромбином III (AT III). Обозначения от антитромбина I до антитромбина IV возникли в ранних исследованиях, проведенных в 1950-х годах Сигерсом, Джонсоном и Феллом. [7]

Антитромбина I (АТ I) , относится к поглощению тромбина на фибрин после тромбина активировал фибриногена . Антитромбин II (AT II) относится к кофактору в плазме, который вместе с гепарином препятствует взаимодействию тромбина и фибриногена . Антитромбин III (AT III) относится к веществу в плазме, которое инактивирует тромбин. Антитромбин IV (AT IV) относится к антитромбину, который активируется во время и вскоре после свертывания крови . [8]Только AT III и, возможно, AT I имеют медицинское значение. AT III обычно упоминается исключительно как «Антитромбин», и именно Антитромбин III обсуждается в этой статье.

Структура [ править ]

Рисунок 1. Показанычетыре потенциальных сайта гликозилирования в третичной структуре мономера антитромбина, взятые изфайла банка данных по белкам 2ANT . В этой структуре только Asn 155 гликозилирован путем добавления одногоостатка N- ацетилглюкозамина .

Период полураспада антитромбина в плазме крови составляет около 3 дней. [9] Нормальная концентрация антитромбина в плазме крови человека составляет примерно 0,12 мг / мл, что эквивалентно молярной концентрации 2,3 мкМ. [10] Антитромбин был выделен из плазмы большого количества видов, помимо человека. [11] По данным белка и кДНК.При секвенировании антитромбины коровы, овцы, кролика и мыши состоят из 433 аминокислот в длину, что на одну аминокислоту длиннее антитромбина человека. Считается, что дополнительная аминокислота находится в положении аминокислоты 6. Антитромбины коровы, овцы, кролика, мыши и человека имеют от 84 до 89% идентичности аминокислотной последовательности. [12] Шесть аминокислот образуют три внутримолекулярные дисульфидные связи : Cys 8-Cys128, Cys21-Cys95 и Cys248-Cys430. Все они имеют четыре потенциальных сайта N-гликозилирования . Это происходит при аспарагине.(Asn) аминокислоты с номерами 96, 135, 155 и 192 у людей и с аналогичными номерами аминокислот у других видов. Все эти сайты заняты ковалентно присоединенными боковыми цепями олигосахаридов в преобладающей форме антитромбина человека, α-антитромбине, в результате чего молекулярная масса этой формы антитромбина составляет 58 200. [5] Потенциальный сайт гликозилирования аспарагина 135 не занят второстепенной формой (около 10%) антитромбина, β-антитромбином (см. Рисунок 1 ). [13]

Рекомбинантные антитромбины со свойствами, аналогичными свойствам нормального антитромбина человека, были получены с использованием инфицированных бакуловирусом клеток насекомых и клеточных линий млекопитающих, выращенных в культуре клеток . [14] [15] [16] [17] Эти рекомбинантные антитромбины обычно имеют различные паттерны гликозилирования по сравнению с нормальным антитромбином и обычно используются в исследованиях структуры антитромбина. По этой причине многие структуры антитромбина, хранящиеся в банке данных по белкам и представленные в этой статье, демонстрируют различные паттерны гликозилирования.

Антитромбин начинается в своем естественном состоянии, которое имеет более высокую свободную энергию по сравнению с латентным состоянием, до которого он распадается в среднем через 3 дня. Скрытое состояние имеет ту же форму, что и активированное, то есть когда оно подавляет тромбин. Таким образом, это классический пример использования кинетического и термодинамического контроля сворачивания белка.

Функция [ править ]

Рис. 2. Реактивная связь arg 393 - ser 394 расположена на открытой петле на поверхности молекулы. Эта петля называется петлей реактивного узла (RSL) или петлей реактивного центра (RCL).
Фигура 3. Показана аминокислотная последовательность петли реактивного сайта антитромбина человека. [18] Петля реактивного сайта включает аминокислотные последовательности с номерами от 377 до 400 (номера показаны под последовательностью выше) или аминокислоты от P1 до P17 и от P1 'до P7' с использованием соглашения Шехтера и Бергера (номер показан над последовательностью выше). [19] Реактивная связь обозначена стрелкой.

Антитромбин представляет собой серпин (ингибитор сериновой протеазы) и, таким образом, подобен по структуре большинству других ингибиторов протеазы плазмы , таких как альфа-1-антихимотрипсин , альфа-2-антиплазмин и кофактор гепарина II .

Физиологические протеазы- мишени антитромбина - это протеазы контактного пути активации (ранее известный как внутренний путь), а именно активированные формы фактора X (Xa), фактора IX (IXa), фактора XI (XIa), фактора XII (XIIa). и, в большей степени, фактор II (тромбин) (IIa), а также активированная форма фактора VII (VIIa) пути тканевого фактора (ранее известного как внешний путь). [20] Ингибитор также инактивирует калликреин и плазмин [ необходима ссылка ], также участвует в свертывании крови. Однако он инактивирует некоторые другие сериновые протеазы, которые не участвуют в коагуляции, такие как трипсин и субъединица C1s фермента C1, участвующего в классическом пути комплемента . [12] [21]

Инактивация протеазы является следствием захвата протеазы эквимолярным комплексом с антитромбином, в котором активный центр фермента протеазы недоступен для его обычного субстрата . [12] Образование комплекса антитромбин-протеаза включает взаимодействие между протеазой и специфической реактивной пептидной связью в антитромбине. В антитромбине человека эта связь находится между аргинином (arg) 393 и серином (ser) 394 (см. Рисунок 2 и рисунок 3 ). [12]

Считается, что ферменты протеазы попадают в неактивные комплексы антитромбин-протеаза в результате их атаки на реактивную связь. Хотя атака аналогичной связи внутри нормального субстрата протеазы приводит к быстрому протеолитическому расщеплению субстрата, инициирование атаки на реактивную связь антитромбина вызывает активацию антитромбина и захват фермента на промежуточной стадии протеолитического процесса. Со временем тромбин способен расщепить реактивную связь в антитромбине, и неактивный комплекс антитромбин-тромбин будет диссоциировать, однако время, необходимое для этого, может быть больше 3 дней. [22] Однако связи P3-P4 и P1'-P2 'могут быстро расщепляться эластазой нейтрофилов и бактериальным ферментом.термолизин , соответственно, в результате чего неактивные антитромбины больше не способны ингибировать активность тромбина. [23]

Скорость ингибирования антитромбином активности протеазы значительно увеличивается за счет его дополнительного связывания с гепарином , как и его инактивация эластазой нейтрофилов . [23]

Антитромбин и гепарин [ править ]

Антитромбин инактивирует свои физиологические целевые ферменты, тромбин, фактор Ха и фактор IXa с константами скорости 7-11 x 10 3 , 2,5 x 10 3 M -1 с -1 и 1 x 10 M -1 с -1 соответственно. [5] [24] Скорость инактивации антитромбин-тромбин увеличивается до 1,5 - 4 x 10 7 M -1 с -1 в присутствии гепарина, т.е. реакция ускоряется в 2000-4000 раз. [25] [26] [27] [28]Ингибирование фактора Ха ускоряется только в 500-1000 раз в присутствии гепарина, а максимальная константа скорости в 10 раз ниже, чем у ингибирования тромбина. [25] [28] Скорость увеличения ингибирования антитромбинового фактора IXa показывает примерно 1 миллион кратное увеличение в присутствии гепарина и физиологических уровней кальция . [24]

AT-III связывается со специфической последовательностью сульфатирования пентасахарида, содержащейся в полимере гепарина.

GlcNAc / NS (6S) -GlcA-GlcNS (3S, 6S) -IdoA (2S) -GlcNS (6S)

После связывания с этой пентасахаридной последовательностью ингибирование активности протеазы усиливается гепарином в результате двух различных механизмов. [29] В одном из механизмов стимуляция фактора IXa гепарином и ингибирование Xa зависит от конформационных изменений в антитромбине с участием петли реактивного сайта и, таким образом, является аллостерическим . [30] В другом механизме стимуляция ингибирования тромбина зависит от образования тройного комплекса между AT-III, тромбином и гепарином. [30]

Аллостерическая активация [ править ]

Рисунок 4. Две кристаллические структуры антитромбина. Модель A взята из pdb файла 2ANT, а модель B из pdb файла 1AZX . Модель B образует комплекс с пентасахаридом, в то время как модель A не образует комплекса.

Повышенное ингибирование фактора IXa и Xa требует минимальной последовательности пентасахарида гепарина. Конформационные изменения, которые происходят в антитромбине в ответ на связывание пентасахарида, хорошо задокументированы. [18] [31] [32]

В отсутствие гепарина аминокислоты P14 и P15 (см. Фиг. 3 ) из петли реактивного сайта встроены в основную часть белка (в частности, верхнюю часть бета-листа A). Эта особенность является общей с другими серпинами, такими как кофактор гепарина II , альфа-1-антихимотрипсин и MENT .

Конформационные изменения, наиболее важные для ингибирования факторов IXa и Xa, затрагивают аминокислоты P14 и P15 в N-концевой области петли реактивного сайта (обведены кружком на фиг. 4, модель B ). Эта область получила название шарнирной области. Конформационное изменение в шарнирной области в ответ на связывание гепарина приводит к вытеснению P14 и P15 из основной части белка, и было показано, что предотвращение этого конформационного изменения не приводит к усилению ингибирования факторов IXa и Xa. [30]Считается, что повышенная гибкость, придаваемая петле реактивного сайта в результате конформационного изменения шарнирной области, является ключевым фактором, влияющим на усиление ингибирования факторов IXa и Xa. Было подсчитано, что в отсутствие пентасахарида только одна из каждых 400 молекул антитромбина (0,25%) находится в активной конформации с удаленными аминокислотами P14 и P15. [30]

Неаллостерическая активация [ править ]

Рисунок 5. Структура тройного комплекса антитромбин-тромбин-гепарин,взятого из pdb 1TB6 .

Повышенное ингибирование тромбина требует минимального количества пентасахарида гепарина плюс по крайней мере еще 13 мономерных единиц. [33] Считается, что это связано с требованием, чтобы антитромбин и тромбин связывались с одной и той же цепью гепарина, примыкающей друг к другу. Это можно увидеть в серии моделей, представленных на рисунке 5 .

В структурах, показанных на фиг. 5, С-концевой участок (сторона Р ') петли реактивного сайта находится в расширенной конформации по сравнению с другими неактивированными или активированными гепарином структурами антитромбина. [34] Область P 'антитромбина необычно длинна по сравнению с областью P' других серпинов и в неактивированных или активированных гепарином структурах антитромбина образует прочно связанный водородом β-поворот . Удлинение P 'происходит за счет разрыва всех водородных связей, участвующих в β-витке . [34]

Шарнирная область антитромбина в комплексе на фиг. 5 не может быть смоделирована из-за его конформационной гибкости, а аминокислоты P9-P14 не видны в этой структуре. Эта конформационная гибкость указывает на то, что внутри комплекса может существовать равновесие между конформацией антитромбина, вставленной в петлю реактивного сайта P14 P15, и конформацией вытесненной петли реактивного сайта P14 P15. В подтверждение этого, анализ положения P15 Gly в комплексе на Фигуре 5 (обозначенном в модели B) показывает, что он должен быть вставлен в бета-лист A (см. Модель C). [34]

Влияние гликозилирования на активность [ править ]

α-Антитромбин и β-антитромбин различаются по своему сродству к гепарину. [35] Разница в константе диссоциации между ними составляет трехкратную для пентасахарида, показанного на рисунке 3, и более чем десятикратную для полноразмерного гепарина, причем β-антитромбин имеет более высокое сродство. [36] Считается, что более высокое сродство β-антитромбина связано с повышенной скоростью, с которой происходят последующие конформационные изменения в белке при начальном связывании гепарина. Считается, что для α-антитромбина дополнительное гликозилирование по Asn-135 не мешает начальному связыванию гепарина, а скорее ингибирует любые возникающие в результате конформационные изменения. [35]

Несмотря на то, что он присутствует только на 5–10% уровней α-антитромбина из-за его повышенного сродства к гепарину, считается, что β-антитромбин более важен, чем α-антитромбин, в контроле тромбогенных явлений, возникающих в результате повреждения тканей. Действительно, ингибирование тромбина после повреждения аорты приписывается исключительно β-антитромбину. [37]

Роль в болезни [ править ]

Дополнительная информация: дефицит антитромбина III

Доказательства важной роли антитромбина в регулировании нормального свертывания крови демонстрируются корреляцией между наследственным или приобретенным дефицитом антитромбина и повышенным риском развития тромботического заболевания у любого пораженного индивидуума. [38] Дефицит антитромбина обычно выявляется, когда пациент страдает рецидивирующим венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии .

Приобретенный дефицит антитромбина [ править ]

Приобретенный дефицит антитромбина возникает в результате трех совершенно разных механизмов. Первый механизм - повышенное выделение, которое может происходить при почечной недостаточности, связанной с нефротическим синдромом протеинурии . Второй механизм является результатом снижения производства, что наблюдается при печеночной недостаточности, циррозе или незрелой печени после преждевременных родов . Третий механизм является результатом ускоренного потребления, которое наиболее выражено как следствие тяжелой травмы, травмы, но также может наблюдаться в меньших масштабах в результате таких вмешательств, как обширная операция или искусственное кровообращение . [39]

Унаследованный дефицит антитромбина [ править ]

Частота наследственной недостаточности антитромбина оценивается в пределах от 1: 2000 до 1: 5000 среди нормального населения, при этом первая семья, страдающая наследственной недостаточностью антитромбина, была описана в 1965 году. [40] [41] Впоследствии было предложено, чтобы Классификация наследственной недостаточности антитромбина может быть определена как тип I или тип II на основе функциональных и иммунохимических анализов антитромбина. [42] Поддержание адекватного уровня антитромбиновой активности, которая составляет не менее 70% от нормального функционального уровня, необходимо для обеспечения эффективного ингибирования протеаз свертывания крови. [43]Обычно в результате дефицита антитромбина типа I или типа II функциональные уровни антитромбина снижаются до уровня ниже 50% от нормы. [44]

Дефицит антитромбина I типа [ править ]

Дефицит антитромбина I типа характеризуется снижением как активности антитромбина, так и концентрации антитромбина в крови пораженных лиц. Дефицит типа I первоначально был разделен на две подгруппы, Ia и Ib, на основании сродства к гепарину. Антитромбин индивидуумов подгруппы Ia показал нормальное сродство к гепарину, тогда как антитромбин индивидуумов подгруппы Ib показал пониженное сродство к гепарину. [45]Последующий функциональный анализ группы из 1b случаев показал, что у них не только снижено сродство к гепарину, но и наблюдаются множественные или «плейотрофные» аномалии, влияющие на реактивный сайт, сайт связывания гепарина и концентрацию антитромбина в крови. В пересмотренной системе классификации, принятой Комитетом по науке и стандартизации Международного общества по тромбозам и гемостазу, случаи типа Ib теперь обозначаются как PE типа II, плейотрофический эффект. [46]

Большинство случаев дефицита типа I происходит из-за точечных мутаций , делеций или незначительных вставок в гене антитромбина. Эти генетические мутации приводят к дефициту типа I по ряду механизмов:

  • Мутации могут продуцировать нестабильные антитромбины, которые либо не могут правильно экспортироваться в кровь после завершения биосинтеза, либо существовать в крови в течение более короткого периода времени, например, делеция 6 пар оснований в кодонах 106–108. [47]
  • Мутации могут влиять на процессинг мРНК гена антитромбина.
  • Незначительные вставки или делеции могут привести к мутациям сдвига рамки считывания и преждевременному прекращению действия гена антитромбина.
  • Точечные мутации также могут приводить к преждевременному образованию терминирующего или стоп-кодона, например, мутация кодона 129, CGA → TGA ( UGA после транскрипции), заменяет нормальный кодон аргинина на терминирующий кодон. [48]

Дефицит антитромбина типа II [ править ]

Дефицит антитромбина типа II характеризуется нормальным уровнем антитромбина, но сниженной активностью антитромбина в крови пораженных лиц. Первоначально было предложено разделить дефицит типа II на три подгруппы (IIa, IIb и IIc) в зависимости от того, какая функциональная активность антитромбина снижается или сохраняется. [45]

  • Подгруппа IIa - снижение инактивации тромбина, снижение инактивации фактора Ха и снижение сродства к гепарину.
  • Подгруппа IIb - пониженная инактивация тромбина и нормальное сродство к гепарину.
  • Подгруппа IIc - нормальная инактивация тромбина, нормальная инактивация фактора Ха и снижение сродства к гепарину.

В пересмотренной системе классификации, снова принятой Комитетом по науке и стандартизации Международного общества по тромбозу и гемостазу, дефицит антитромбина типа II по-прежнему подразделяется на три подгруппы: уже упомянутый PE типа II вместе с RS типа II, в которых мутации влияют на реактивный сайт и HBS типа II, где мутации влияют на сайт связывания антитромбина с гепарином. [46] Для целей базы данных мутаций антитромбина, составленной членами Подкомитета по ингибиторам плазменной коагуляции Комитета по науке и стандартизации Международного общества тромбоза и гемостаза, случаи типа IIa теперь классифицируются как PE типа II, случаи типа IIb как случаи RS типа II и типа IIc как HBS типа II. [49]

Топонимы [ править ]

В настоящее время относительно легко охарактеризовать конкретную генетическую мутацию антитромбина. Однако до использования современных методов характеристики исследователи называли мутации для города или города, где проживал человек, страдающий от дефицита, то есть мутация антитромбина была обозначена топонимом . [50] Современная мутационная характеристика с тех пор показала, что многие отдельные топонимы антитромбина на самом деле являются результатом одной и той же генетической мутации, например, Антитромбин-Тояма эквивалентен Antihrombin-Kumamoto, -Amien, -Tours, -Paris-1, -Paris -2, -Алжир, -Падуа-2 и -Барселона. [49]

Медицинское использование [ править ]

Антитромбин используется в качестве терапевтического протеина, который может быть очищен из плазмы человека [51] или получен рекомбинантно (например, Атрин, который вырабатывается в молоке генетически модифицированных коз. [52] [53] )

Антитромбин одобрен FDA в качестве антикоагулянта для предотвращения образования тромбов до, во время или после операции или родов у пациентов с наследственной недостаточностью антитромбина. [51] [53]

Антитромбин был изучен при сепсисе для снижения диффузной внутрисосудистой коагуляции и других исходов. Не было обнаружено, что он приносит пользу тяжелобольным людям с сепсисом. [54]

Расщепленный и латентный антитромбин [ править ]

Рисунок 6. Скрытый антитромбин.

Расщепление в реактивном сайте приводит к захвату протеазы тромбина с перемещением отщепленной петли реактивного сайта вместе со связанной протеазой, так что петля образует дополнительную шестую цепь в середине бета-листа A. Это движение реактивного сайта Петля также может быть индуцирована без расщепления, с полученной кристаллографической структурой, идентичной таковой физиологически латентной конформации ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1). [55]По этой причине конформация антитромбина, в которой петля реактивного сайта включена нерасщепленной в основную часть белка, называется латентным антитромбином. В отличие от PAI-1 переход антитромбина от нормальной или нативной конформации к латентной конформации необратим.

Нативный антитромбин можно превратить в латентный антитромбин (L-антитромбин) путем нагревания отдельно или нагревания в присутствии цитрата . [56] [57] Однако без экстремального нагрева и при 37 ° C (температуре тела) 10% всего антитромбина, циркулирующего в крови, превращается в L-антитромбин в течение 24 часов. [58] [59] Структура L-антитромбина показана на рисунке 6 .

Трехмерная структура нативного антитромбина была впервые определена в 1994 году. [31] [32] Неожиданно белок кристаллизовался как гетеродимер, состоящий из одной молекулы нативного антитромбина и одной молекулы латентного антитромбина. Скрытый антитромбин при образовании немедленно связывается с молекулой нативного антитромбина с образованием гетеродимера, и только когда концентрация латентного антитромбина превышает 50% от общего антитромбина, он может быть обнаружен аналитически. [59]Не только латентная форма антитромбина неактивна по отношению к его целевым протеазам коагуляции, но и его димеризация с другой активной нативной молекулой антитромбина также приводит к инактивации нативных молекул. Физиологическое влияние потери активности антитромбина либо из-за латентного образования антитромбина, либо из-за последующего образования димеров усугубляется тем, что димеризация происходит между активированным гепарином β-антитромбином и латентным антитромбином в отличие от α-антитромбина. [59]

Также была выделена форма антитромбина, которая является промежуточным звеном в превращении между нативной и латентной формами антитромбина, и она была названа предварительным антитромбином . [60]

Антиангиогенный антитромбин [ править ]

Ангиогенез - это физиологический процесс, включающий рост новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов. В нормальных физиологических условиях ангиогенез строго регулируется и контролируется балансом ангиогенных стимуляторов и ангиогенных ингибиторов . Рост опухоли зависит от ангиогенеза, и во время развития опухоли требуется устойчивая продукция ангиогенных стимулирующих факторов наряду со снижением количества продуцируемых опухолевыми клетками факторов ангиогенного ингибирования. [61] Расщепленная и латентная форма антитромбина сильно подавляет ангиогенез и рост опухолей в моделях на животных. [62]Было показано, что прелатентная форма антитромбина ингибирует ангиогенез in vitro, но до настоящего времени не была протестирована на экспериментальных моделях животных.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000117601 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026715 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ а б в Бьорк, я; Олсон, Дж. Э. (1997). Антитромбин, кровавый важный серпин (в химии и биологии серпинов) . Пленум Пресс. С. 17–33. ISBN 978-0-306-45698-5.
  6. ^ Финли, Алан; Гринберг, Чарльз (01.06.2013). «Обзорная статья: чувствительность и резистентность к гепарину: управление во время искусственного кровообращения». Анестезия и анальгезия . 116 (6): 1210–1222. DOI : 10.1213 / ANE.0b013e31827e4e62 . ISSN 1526-7598 . PMID 23408671 . S2CID 22500786 .   
  7. ^ Seegers WH, Johnson JF, Fell C (1954). «Антитромбиновая реакция на активацию протромбина». Являюсь. J. Physiol . 176 (1): 97–103. DOI : 10,1152 / ajplegacy.1953.176.1.97 . PMID 13124503 . 
  8. ^ Инь ET, Уэсслер S, Stoll PJ (1971). «Идентичность активированного плазмой ингибитора фактора X с антитромбином 3 и кофактором гепарина» . J. Biol. Chem . 246 (11): 3712–3719. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 62185-4 . PMID 4102937 . 
  9. ^ Коллен D, Schetz Дж, де Кок Ж, Holmer Е, VERSTRAETE М (1977). «Метаболизм антитромбина III (кофактора гепарина) у человека: эффекты венозного тромбоза при введении гепарина». Евро. J. Clin. Инвестируйте . 7 (1): 27–35. DOI : 10.1111 / j.1365-2362.1977.tb01566.x . PMID 65284 . S2CID 22494710 .  
  10. ^ Conard Дж, Brosstad Ж, Ли Ларсен М, Samama М, Abildgaard U (1983). «Молярная концентрация антитромбина в нормальной плазме человека». Гемостаз . 13 (6): 363–368. DOI : 10.1159 / 000214823 . PMID 6667903 . 
  11. Перейти ↑ Jordan RE (1983). «Антитромбин у позвоночных: сохранение гепарин-зависимого антикоагулянтного механизма». Arch. Биохим. Биофиз . 227 (2): 587–595. DOI : 10.1016 / 0003-9861 (83) 90488-5 . PMID 6607710 . 
  12. ^ а б в г Олсон С.Т., Бьорк I (1994). «Регулирование активности тромбина антитромбином и гепарином». Сем. Тромб. Хемост . 20 (4): 373–409. DOI : 10,1055 / с-2007-1001928 . PMID 7899869 . 
  13. Перейти ↑ Brennan SO, George PM, Jordan RE (1987). «Физиологический вариант антитромбина-III не имеет углеводной боковой цепи на уровне Asn 135». FEBS Lett . 219 (2): 431–436. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (87) 80266-1 . PMID 3609301 . S2CID 35438503 .  
  14. ^ Стивенса AW, Сиддикуи А, Hirs СН (1987). «Экспрессия функционально активного антитромбина III человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (11): 3886–3890. DOI : 10.1073 / pnas.84.11.3886 . PMC 304981 . PMID 3473488 .  
  15. ^ Zettlmeissl G, Conradt HS, Nimtz M, Karges HE (1989). «Характеристика рекомбинантного человеческого антитромбина III, синтезированного в клетках яичников китайского хомячка» . J. Biol. Chem . 264 (35): 21153–21159. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 30060-2 . PMID 2592368 . 
  16. ^ Gillespie LS, Hillesland KK, Кнауэр DJ (1991). «Экспрессия биологически активного антитромбина III человека рекомбинантным бакуловирусом в клетках Spodoptera frugiperda» . J. Biol. Chem . 266 (6): 3995–4001. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 67892-0 . PMID 1995647 . 
  17. ^ Ersdal-Badju Е, Л А, Пэн Х, Пикард В, Zendehrouh Р, Турок В, Бьорке я, Олсон ST, SC Бок (1995). «Устранение гетерогенности гликозилирования, влияющей на аффинность гепарина рекомбинантного человеческого антитромбина III, путем экспрессии бета-подобного варианта в клетках насекомых, инфицированных бакуловирусом» . Биохим. Дж . 310 (Pt 1): 323–330. DOI : 10.1042 / bj3100323 . PMC 1135891 . PMID 7646463 .  
  18. ^ a b Whisstock JC, Pike RN, et al. (2000). «Конформационные изменения серпинов: II. Механизм активации антитромбина гепарином». J. Mol. Биол . 301 (5): 1287–1305. DOI : 10.1006 / jmbi.2000.3982 . PMID 10966821 . 
  19. ↑ Schechter I, Berger A (1967). «О размере активного сайта в протеазах. И. Папаин». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 27 (2): 157–162. DOI : 10.1016 / S0006-291X (67) 80055-X . PMID 6035483 . 
  20. Перейти ↑ Persson E, Bak H, Olsen OH (2001). «Замена валина на лейцин 305 в факторе VIIa увеличивает внутреннюю ферментативную активность» . J. Biol. Chem . 276 (31): 29195–29199. DOI : 10.1074 / jbc.M102187200 . PMID 11389142 . 
  21. ^ Ogston D, Мюррей Дж, Кроуфорд П. (1976). «Ингибирование активированной субъединицы Cls первого компонента комплемента антитромбином III в присутствии гепарина». Тромб. Res . 9 (3): 217–222. DOI : 10.1016 / 0049-3848 (76) 90210-3 . PMID 982345 . 
  22. Перейти ↑ Danielsson A, Björk I (1980). «Медленная, спонтанная диссоциация комплекса антитромбин-тромбин дает протеолитически модифицированную форму ингибитора». FEBS Lett . 119 (2): 241–244. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (80) 80262-6 . PMID 7428936 . S2CID 40067251 .  
  23. ^ a b Чанг В.С., Уорделл М.Р., Ломас Д.А., Каррелл Р.В. (1996). «Исследование конформаций реактивной петли серпина протеолитическим расщеплением» . Биохим. Дж . 314 (2): 647–653. DOI : 10.1042 / bj3140647 . PMC 1217096 . PMID 8670081 .  
  24. ^ a b Bedsted T, Swanson R, Chuang YJ, Bock PE, Björk I, Olson ST (2003). «Ионы гепарина и кальция резко усиливают реактивность антитромбина с фактором IXa, создавая новые экзозиты взаимодействия». Биохимия . 42 (27): 8143–8152. DOI : 10.1021 / bi034363y . PMID 12846563 . 
  25. ^ a b Джордан Р. Э., Оста Г. М., Гарднер В. Т., Розенберг Р. Д. (1980). «Кинетика взаимодействий гемостатический фермент-антитромбин в присутствии низкомолекулярного гепарина» . J. Biol. Chem . 255 (21): 10081–10090. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 70431-1 . PMID 6448846 . 
  26. ^ Гриффит MJ (1982). «Кинетика усиленной гепарином реакции антитромбин III / тромбин. Доказательства для шаблонной модели механизма действия гепарина» . J. Biol. Chem . 257 (13): 7360–7365. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 34385-0 . PMID 7085630 . 
  27. Перейти ↑ Olson ST, Björk I (1991). «Преобладающий вклад аппроксимации поверхности в механизм гепаринового ускорения реакции антитромбин-тромбин. Выявление из эффектов концентрации соли» . J. Biol. Chem . 266 (10): 6353–6354. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 38125-0 . PMID 2007588 . 
  28. ^ a b Olson ST, Björk I, Sheffer R, Craig PA, Shore JD, Choay J (1992). «Роль антитромбин-связывающего пентасахарида в гепарин-ускорении антитромбин-протеиназных реакций. Разрешение вклада конформационных изменений антитромбина в повышение скорости гепарина» . J. Biol. Chem . 267 (18): 12528–12538. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 42309-5 . PMID 1618758 . 
  29. ^ Джонсон DJ, Langdown J, Li W, Луис SA, Baglin TP Хантингтон JA (2006). «Кристаллическая структура мономерного природного антитромбина обнаруживает новую конформацию петли реактивного центра» . J. Biol. Chem . 281 (46): 35478–35486. DOI : 10.1074 / jbc.M607204200 . PMC 2679979 . PMID 16973611 .  
  30. ^ a b c d Langdown J, Johnson DJ, Baglin TP, Huntington JA (2004). «Аллостерическая активация антитромбина критически зависит от расширения шарнирной области» . J. Biol. Chem . 279 (45): 47288–47297. DOI : 10.1074 / jbc.M408961200 . PMID 15326167 . 
  31. ^ a b Schreuder HA, de Boer B, Dijkema R, Mulders J, Theunissen HJ, Grootenhuis PD, Hol WG (1994). «Неповрежденный и расщепленный комплекс антитромбина III человека как модель серпин-протеиназных взаимодействий». Структурная и молекулярная биология природы . 1 (1): 48–54. DOI : 10.1038 / nsb0194-48 . PMID 7656006 . S2CID 39110624 .  
  32. ^ a b Каррелл RW, Stein PE, Fermi G, Wardell MR (1994). «Биологические последствия структуры 3 A димерного антитромбина» . Структура . 2 (4): 257–270. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (00) 00028-9 . PMID 8087553 . 
  33. ^ Petitou М, Эро JP, Бернат А, Driguez П.А., Duchaussoy Р, Lormeau JC, Герберт Дж (1999). «Синтез миметиков гепарина, ингибирующих тромбин, без побочных эффектов». Природа . 398 (6726): 417–422. DOI : 10.1038 / 18877 . PMID 10201371 . S2CID 4339441 .  
  34. ^ a b c Ли В., Джонсон Д. Д., Эсмон СТ, Хантингтон Дж. А. (2004). «Структура тройного комплекса антитромбин-тромбин-гепарин раскрывает антитромботический механизм гепарина». Структурная и молекулярная биология природы . 11 (9): 857–862. DOI : 10.1038 / nsmb811 . PMID 15311269 . S2CID 28790576 .  
  35. ^ a b Маккой AJ, Пей XY, Скиннер R, Абрахамс JP, Каррелл RW (2003). «Структура бета-антитромбина и влияние гликозилирования на сродство и активность антитромбина к гепарину». J. Mol. Биол . 326 (3): 823–833. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 01382-7 . PMID 12581643 . 
  36. ^ Турка В, Brieditis я, Бок SC, ST Olson, Бьорк I (1997). «Боковая цепь олигосахарида на Asn-135 альфа-антитромбина, отсутствующая в бета-антитромбине, снижает сродство ингибитора к гепарину, влияя на индуцированное гепарином конформационное изменение». Биохимия . 36 (22): 6682–6691. DOI : 10.1021 / bi9702492 . PMID 9184148 . 
  37. ^ Frebelius S, Isaksson S, Сведенборг J (1996). «Ингибирование тромбина антитромбином III в субэндотелии объясняется изоформой AT бета». Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 16 (10): 1292–1297. DOI : 10.1161 / 01.ATV.16.10.1292 . PMID 8857927 . 
  38. ^ Ван Бовен HH, Lane DA (1997). «Антитромбин и его наследственные дефицитные состояния». Семин. Гематол . 34 (3): 188–204. PMID 9241705 . 
  39. Перейти ↑ Maclean PS, Tait RC (2007). «Наследственный и приобретенный дефицит антитромбина: эпидемиология, патогенез и варианты лечения». Наркотики . 67 (10): 1429–1440. DOI : 10.2165 / 00003495-200767100-00005 . PMID 17600391 . S2CID 46971091 .  
  40. Перейти ↑ Lane DA, Kunz G, Olds RJ, Thein SL (1996). «Молекулярная генетика дефицита антитромбина». Blood Rev . 10 (2): 59–74. DOI : 10.1016 / S0268-960X (96) 90034-X . PMID 8813337 . 
  41. ^ Egeberg O (1965). «Унаследованный дефицит антитромбина, вызывающий тромбофилию». Тромб. Diath. Геморр . 13 (2): 516–530. DOI : 10,1055 / с-0038-1656297 . PMID 14347873 . 
  42. ^ Sas G, Пето I, Bánhegyi D, G Бласко, Domjan G (1980). «Неоднородность« классического »дефицита антитромбина III». Тромб. Гемост . 43 (2): 133–136. DOI : 10,1055 / с-0038-1650034 . PMID 7455972 . 
  43. ^ Лейн Д.А., Олдс RJ, Conard Дж, Boisclair М, Бок СК, Халтин М, Abildgaard U, Ирландия Н, Томпсон Е, Сас G (1992). «Плейотропные эффекты мутаций замены антитромбиновой цепи 1С» . J. Clin. Инвестируйте . 90 (6): 2422–2433. DOI : 10.1172 / JCI116133 . PMC 443398 . PMID 1469094 .  
  44. Перейти ↑ Lane DA, Olds RJ, Thein SL (1994). «Антитромбин III: итоги первого обновления базы данных» . Nucleic Acids Res . 22 (17): 3556–3559. PMC 308318 . PMID 7937056 .  
  45. ^ а б Sas G (1984). «Наследственный дефицит антитромбина III: биохимические аспекты». Haematologica . 17 (1): 81–86. PMID 6724355 . 
  46. ^ a b Lane DA, Olds RJ, Boisclair M, Chowdhury V, Thein SL, Cooper DN, Blajchman M, Perry D, Emmerich J, Aiach M (1993). «База данных мутаций антитромбина III: первое обновление. Для Подкомитета по тромбину и его ингибиторам Комитета по науке и стандартизации Международного общества по тромбозу и гемостазу». Тромб. Гемост . 70 (2): 361–369. DOI : 10,1055 / с-0038-1649581 . PMID 8236149 . 
  47. ↑ Olds RJ, Lane DA, Beresford CH, Abildgaard U, Hughes PM, Thein SL (1993). «Повторяющаяся делеция в гене антитромбина, AT106-108 (-6 п.н.), идентифицированная детектированием гетеродуплекса ДНК». Геномика . 16 (1): 298–299. DOI : 10.1006 / geno.1993.1184 . PMID 8486379 . 
  48. ↑ Olds RJ, Lane DA, Ireland H, Finazzi G, Barbui T, Abildgaard U, Girolami A, Thein SL (1991). «Распространенная точечная мутация, вызывающая дефицит антитромбина III типа 1A: AT129 CGA в TGA (Arg to Stop)». Тромб. Res . 64 (5): 621–625. DOI : 10.1016 / S0049-3848 (05) 80011-8 . PMID 1808766 . 
  49. ^ a b Имперский колледж Лондона, медицинский факультет, база данных мутаций антитромбина . Проверено 16 августа 2008.
  50. ^ Blajchman MA, Остин RC, Fernandez-Rachubinski F, Sheffield WP (1992). «Молекулярные основы наследственной недостаточности антитромбина человека» . Кровь . 80 (9): 2159–2171. DOI : 10.1182 / blood.V80.9.2159.2159 . PMID 1421387 . 
  51. ^ a b «Этикетка с тромбатом III» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) на 2012-11-15 . Проверено 23 февраля 2013 .
  52. ^ Веб-сайт FDA для ATryn (BL 125284)
  53. ^ a b Антитромбин (рекомбинантный) Вставка в упаковку в США ATryn для инъекций 3 февраля 2009 г.
  54. ^ Аллингструп, Миккель; Веттерслев, Йорн; Равн, Фредерикке Б .; Мёллер, Энн Мерете; Афшари, Араш (9 февраля 2016 г.). «Антитромбин III для пациентов в критическом состоянии: систематический обзор с метаанализом и последовательным анализом исследований» . Реаниматология . 42 (4): 505–520. DOI : 10.1007 / s00134-016-4225-7 . PMC 2137061 . PMID 26862016 .  
  55. ^ Моттонен J, Strand A, Symersky J, Sweet RM, Danley DE, Geoghegan KF, Gerard RD, Goldsmith EJ (1992). «Структурные основы латентности ингибитора активатора плазминогена-1». Природа . 355 (6357): 270–273. DOI : 10.1038 / 355270a0 . PMID 1731226 . S2CID 4365370 .  
  56. ^ Chang WS, Harper PL (1997). «Коммерческий концентрат антитромбина содержит неактивные L-формы антитромбина». Тромб. Гемост . 77 (2): 323–328. DOI : 10,1055 / с-0038-1655962 . PMID 9157590 . 
  57. ^ Уорделл MR, Чанг WS, Брюс D, Скиннер R, Леск AM, Каррелл RW (1997). «Препаративная индукция и характеристика L-антитромбина: структурный гомолог латентного ингибитора активатора плазминогена-1». Биохимия . 36 (42): 13133–13142. DOI : 10.1021 / bi970664u . PMID 9335576 . 
  58. ^ Каррелл RW, Хантингтон JA, Mushunje А, Чжоу А (2001). «Конформационные основы тромбоза». Тромб. Гемост . 86 (1): 14–22. DOI : 10,1055 / с-0037-1616196 . PMID 11487000 . 
  59. ^ a b c Чжоу А., Хантингтон Дж. А., Каррелл Р. У. (1999). «Образование гетеродимера антитромбина in vivo и начало тромбоза». Кровь . 94 (10): 3388–3396. DOI : 10.1182 / blood.V94.10.3388.422k20_3388_3396 . PMID 10552948 . 
  60. ^ Ларссон Н, Akerud Р, Нордлинг К, Raub-Сегалл Е, Клаэссон-валлийский л, Бьорк I (2001). «Новая антиангиогенная форма антитромбина с сохраненной способностью связывания протеиназы и сродством к гепарину» . J. Biol. Chem . 276 (15): 11996–12002. DOI : 10.1074 / jbc.M010170200 . PMID 11278631 . 
  61. Перейти ↑ O'Reilly MS (2007). «Антиангиогенный антитромбин». Семин. Тромб. Хемост . 33 (7): 660–666. DOI : 10,1055 / с-2007-991533 . PMID 18000792 . 
  62. Перейти ↑ O'Reilly MS, Pirie-Shepherd S, Lane WS, Folkman J (1999). «Антиангиогенная активность расщепленной конформации серпинового антитромбина». Наука . 285 (5435): 1926–1928. DOI : 10.1126 / science.285.5435.1926 . PMID 10489375 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Panzer-Heinig, Сабина (2009). Антитромбин (III) - Установление педиатрических справочных значений, релевантность для DIC 1992 по сравнению с 2007 годом (диссертация). Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Внешние ссылки [ править ]

  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I04.018
  • Антитромбин + III в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • Расположение генома человека SERPINC1 и страница сведений о гене SERPINC1 в браузере генома UCSC .