Антивирулентность - это концепция блокирования факторов вирулентности . [1] Что касается бактерий , идея состоит в том, чтобы разработать агенты, которые блокируют вирулентность, а не убивают бактерии в массовом порядке, поскольку текущий режим приводит к гораздо более избирательному давлению (на устойчивость к антибиотикам ).
С начала 1950-х гг. Большое количество антибиотиков из-за появления штаммов обычных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью (как грамотрицательных, так и грамположительных ) стали едва ли эффективными и бесполезными. Этот сценарий стимулировал исследования альтернативной стратегии, ориентированной на агенты ( антивирулентные или антипатогенные агенты ), направленные на обезвреживание микроорганизмов, вызывающих инфекционное заболевание.без уничтожения или подавления роста самих микроорганизмов и, следовательно, с ограниченным селективным давлением, способствующим явлению устойчивости к антибиотикам. Стратегия антивирулентности требует знания патогенных механизмов и лежащих в их основе факторов вирулентности . Факторы вирулентности - это оружие, которым обладают патогены, чтобы причинить вред хозяину, следовательно, они представляют собой молекулы или структуры бактериальных клеток, участвующие в различных стадиях патогенеза, таких как адгезия , инвазия и колонизация, а также в способности преодолевать защитные механизмы хозяина и наносить вред здоровью. ткани хозяина, продуцируя токсичные молекулы (бактериальные эндотоксины и экзотоксины ).
Адгезия
Бактериальная адгезия к тканям хозяина, включающая прямое и специфическое взаимодействие между молекулами бактериальной поверхности и лигандами хозяина, является фундаментальным этапом микробной колонизации и инфицирования как грамположительных, так и грамотрицательных патогенов. Вмешательство в адгезию, первый этап патогенеза, может быть эффективным способом предотвращения или лечения инфекций. [2] Грамположительные и грамотрицательные патогены прикрепляются к тканям хозяина через нитчатые органеллы, известные как пили. [3] Функция пилей в отношении начальной бактериальной адгезии, инвазии и образования биопленок в основном изучалась для грамотрицательных бактерий. Есть некоторые работы по синтезу пилицидов, химических агентов, синтезированных для нацеливания взаимодействия шаперон-субъединица и взаимодействия шаперона с белком, участвующим в биогенезе пилей в грамотрицательных грамотрицательных клетках, известном как фимбриальный белок-переводчик. [4] Уропатогенная кишечная палочка (UPEC) является основным этиологическим агентом инфекций мочевыводящих путей (ИМП) и часто изучается как модель грамотрицательного патогена для разработки пилицидных соединений. Подобные структурные мотивы компонентов пилина были обнаружены в важном семействе грамположительных поверхностных белков, связанных с пептидогликаном , компонентов микробной поверхности, распознающих молекулы адгезивной матрицы (MSCRAMM), способных распознавать белки внеклеточного матрикса хозяина, такие как фибриноген, фибронектин, и коллаген. Если мы рассмотрим важную роль, которую играют MSCRAMM на первом этапе грамположительного патогенеза и образования биопленок, можно разработать новые антивирулентные агенты, используя в качестве мишени фермент, ответственный за связывание таких белков с клеточной стенкой, то есть Сортазу А. (SrtA), а не какой-либо отдельный поверхностный белок, участвующий в механизме вирулентности. [5] SrtA представляет собой мембраносвязанную цистеинтранспептидазу, которая отвечает у грамположительных бактерий за ковалентное закрепление поверхностных белков на стенке бактериальной клетки. 3,6-Дизамещенные триазоло-тиадиазольные соединения проходят доклиническую оценку (включая модели на животных) в качестве антивирулентных препаратов против Staphylococcus aureus . [6] Другие молекулы клеточной поверхности у грамположительных бактерий, участвующие в процессе адгезии без закрепления клеточной стенки, представляют собой небелковые адгезины, такие как тейхоевые кислоты Уолла (WTA) и липотейхоевые кислоты. Поскольку WTA необходимы для инфицирования хозяина и играют важную роль в образовании биопленок, было высказано предположение, что они являются важными факторами вирулентности, необходимыми для установления и распространения инфекции в организме хозяина. Следовательно, ферменты, участвующие в биосинтезе WTA, можно рассматривать как хорошие мишени для новых антивирулентных агентов, которые мешают грамположительным патогенным процессам. Одной из возможных мишеней является путь биосинтеза WTA, поскольку штаммы мутантов S.aureus и Bacillus subtilis в WTA не способны колонизировать ткань хозяина и демонстрируют значительно сниженную способность устанавливать инфекцию в моделях на животных. [7]
Утвержденные противовирулентные препараты
Ранние примеры антивирулентного подхода включают, главным образом, инактивацию бактериальных токсинов антитоксиновыми антителами, вводимыми пациентам после контакта (серологическая терапия, которая вызывает искусственно приобретенную пассивную иммунизацию). Поскольку инактивация токсина во время инфекции оказалась эффективным способом предотвращения или облегчения симптомов острого заболевания, был достигнут значительный прогресс в разработке новых антитоксичных моноклональных антител. Поэтому в октябре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и в июле 2018 года Итальянское агентство по лекарственным средствам (AIFA) одобрили терапевтическое использование моноклональных антител, называемых безлотоксумабом (Zinplava), в качестве лечения, направленного на сокращение рецидивов инфекции Clostridium difficile у пациентов с высоким риском рецидива. [8]
Рекомендации
- ^ «Обнаружен фактор бактериальной вирулентности два к одному» . Phys.org . Проверено 17 января +2016 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
- ^ Ферро, С., Totsika, М., & Скиллачи, D. (2014). Сортаза A: идеальная мишень для разработки лекарств против вирулентности. Микробный патогенез, 77, 105-112. DOI: 10.1016 / j.micpath.2014.10.007
- ^ Pinkner JS, Remaut H, Buelens F, Miller E, Aberg V и др. (2006) Рационально разработанные небольшие соединения ингибируют биогенез пилуса уропатогенных бактерий. Proc Natl Acad Sci USA 103: 17897-17902.
- ^ Piatek R, Zalewska-Piatek B, Dzierzbicka K, Makowiec S, Pilipczuk J, et al. (2013) Пилициды ингибируют FGL-шаперон / помощник биогенеза фимбриального полиадгезина из уропатогенной Escherichia coli. BMC Microbiol13: 131.
- ^ Ферро, С., Raffa, Д., Maggio, Б., Раймонди, М. В., Скиллачи, Д., & Daidone, Г. (2015). Ингибиторы Сортазы А: последние достижения и перспективы на будущее. Журнал медицинской химии, 58 (23), 9108-9123. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.5b00779
- ^ Чжан Дж. И др., Противоинфекционная терапия низкомолекулярным ингибитором сортазы Staphylococcus aureus, PNAS 16, 2014, 111 (37) 13517-13522
- ^ Swoboda JG, Campbell J, Meredith TC, Walker S (2010) Функция тейхоевой кислоты стены, биосинтез и ингибирование. ChemBioChem 11: 35-45.
- ^ Дики, SW, Cheung, GYC, Отто, М. Различные лекарства от вредных насекомых: стратегии антивирулентности в эпоху устойчивости к антибиотикам. Nature Reviews Drug Discovery 16 (7), 457-471, 2017 г.