Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Декарбоксилаза ароматической L- аминокислоты (декарбоксилаза ДОФА)
Димер ДОПА декарбоксилазы 1JS3.png
Ленточная диаграмма димера ДОФА-декарбоксилазы . [1]
Идентификаторы
ЕС нет.4.1.1.28
№ CAS9042-64-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
DOPA декарбоксилаза (декарбоксилаза ароматической L- аминокислоты)
Идентификаторы
СимволDDC
Ген NCBI1644
HGNC2719
OMIM107930
RefSeqNM_000790
UniProtP20711
Прочие данные
Номер ЕС4.1.1.28
LocusChr. 7 стр. 11
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Ароматическая L - Аминой кислота декарбоксилаза ( AADC или AAAD ), также известная как ДОФ декарбоксилаза ( DDC ), триптофан декарбоксилаза , и 5-гидрокситриптофан декарбоксилаза , является лиазы фермент ( ЕС 4.1.1.28 ).

Механизм [ править ]

Фермент использует пиридоксальфосфат (PLP), активную форму витамина B 6 , в качестве кофактора . PLP важен для механизма декарбоксилирования в AADC. В активном ферменте PLP связан с лизином -303 AADC в качестве основания Шиффа . После связывания с субстратом Lys-303 замещается амином субстрата . Это позиционирует карбоксилатсубстрата в активном центре, так что декарбоксилирование благоприятно. Декарбоксилирование субстрата дает промежуточный хиноноид, который впоследствии протонируется с образованием аддукта основания Шиффа PLP и декарбоксилированного продукта. Lys-303 может затем регенерировать исходное основание Шиффа, высвобождая продукт при сохранении PLP. [2]

При исследовании этого декарбоксилирования, катализируемого PLP, было обнаружено, что существует разница в концентрации и зависимости от pH между субстратами. ДОФА оптимально декарбоксилируется при pH 5,7 и концентрации PLP 0,125 мМ, в то время как условия для оптимального декарбоксилирования 5-HTP оказались равными pH 8,3 и 0,3 мМ PLP. [3]

Механизм ароматической декарбоксилазы L-аминокислот

Структура [ править ]

Декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты активна как гомодимер . До добавления пиридоксальфосфатного кофактора апофермент существует в открытой конформации. При связывании кофактора происходит большая структурная трансформация, когда субъединицы сближаются и закрывают активный сайт. Это конформационное изменение приводит к образованию активного замкнутого холофермента. [4]

На моделях мышей с дефицитом PLP было замечено, что уровни дофамина существенно не отклоняются от образцов с добавкой PLP; однако концентрация серотонина в модели мозга с дефицитом была значительной. Этот переменный эффект дефицита PLP указывает на возможные изоформы AADC с различной субстратной специфичностью для DOPA и 5-HTP. Исследования диализа также предполагают, что потенциальная изоформа, ответственная за декарбоксилирование DOPA, имеет большее сродство связывания с PLP, чем сродство 5-HTP декарбоксилазы. [3]

Регламент [ править ]

Регулирование AADC, особенно в том, что касается декарбоксилирования L-DOPA, широко изучено. AADC имеет несколько консервативных сайтов узнавания протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G с остатками S220, S336, S359, T320 и S429, которые являются потенциальными акцепторами фосфата. Исследования in vitro подтвердили, что PKA и PKG могут фосфорилировать AADC, вызывая значительное повышение активности. [5] [6] Кроме того, антагонисты дофаминовых рецепторов увеличивают активность AADC на моделях грызунов, в то время как активация некоторых дофаминовых рецепторов подавляет активность AADC. [7]Такая рецепторная регуляция является двухфазной, с начальной кратковременной активацией, за которой следует долговременная активация. Считается, что краткосрочная активация происходит через активацию киназы и последующее фосфорилирование AADC, в то время как чувствительность долгосрочной активации к ингибиторам трансляции белков предполагает регуляцию транскрипции мРНК . [8]

Реакции [ править ]

AADC катализирует несколько различных реакций декарбоксилирования : [9]

  • L- ДОПА в дофамин - нейромедиатор
  • L- фенилаланин превращается в фенэтиламин - следовой амин, который действует как нейромодулятор.
  • L- тирозин в тирамин - нейромодулятор следового амина
  • L- гистидин в гистамин - нейромедиатор
  • L- триптофан в триптамин - нейромодулятор следового амина
  • 5-HTP в серотонин (5-гидрокситриптамин) - нейромедиатор

Однако некоторые из этих реакций не имеют большого или какого-либо биологического значения. Например, гистамин биосинтезируется строго с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы в организме человека и других организмов. [10] [11]

Путь биосинтеза серотонина человека

Клиническая значимость [ править ]

При нормальном синтезе нейромедиаторов дофамина и серотонина (5-HT) AADC не является лимитирующей стадией ни в одной из реакций. Однако AADC становится этапом, ограничивающим скорость синтеза дофамина у пациентов, получавших L- ДОФА (например, при болезни Паркинсона ), и этапом ограничения скорости синтеза серотонина у людей, получавших 5-HTP (например, при легкой депрессии или дистимия ). AADC ингибируется карбидопой за пределами гематоэнцефалического барьера, препятствуя преждевременному превращению L- ДОФА в дофамин.при лечении болезни Паркинсона .

У людей AADC также является ферментом, ограничивающим скорость образования следов аминов . Дефицит декарбоксилазы ароматических 1-аминокислот связан с различными симптомами, такими как тяжелая задержка развития, окулогирные кризы и вегетативная дисфункция. Молекулярный и клинический спектр дефицита AAAC неоднороден. Первый случай дефицита AADC был описан братьями-близнецами в 1990 году. Пациентов можно лечить агонистами дофамина , ингибиторами МАО и пиридоксином ( витамин B 6 ). [15]Клинический фенотип и реакция на лечение различны, а долгосрочные и функциональные результаты неизвестны. Чтобы обеспечить основу для лучшего понимания эпидемиологии, корреляции генотип-фенотип и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческая Международная рабочая группа создала реестр пациентов. Расстройства, связанные с нейротрансмиттерами (iNTD). [16]

Иммуногистохимические исследования показали, что AADC экспрессируется в различных типах нейрональных клеток, таких как серотонинергические и катехоламинергические нейроны. Нейроны, которые экспрессируют AADC, но не считаются классическими моноаминергическими клеточными нейронами, называются D-клетками. Клетки, иммунореактивные по отношению к AADC, также были обнаружены в стволе мозга человека . Эти клетки включают пигментированные меланином клетки, которые обычно называют катехоламинергическими, а также могут быть серотонинергическими. Сообщается о значительной локализации дофаминергических клеток, которые также иммунореактивны в отношении AADC, в черной субстанции , вентральной тегментальной области., и ретикулярная формация среднего мозга . В отличие от предыдущих отчетов о моделях на животных, неаминергические (D-клетки) вряд ли будут обнаружены в человеческом мозге. [17]

Генетика [ править ]

Ген , кодирующий фермент, упоминается как DDC , расположен на хромосоме 7 в организме человека. [18] Он состоит из 15 экзонов, кодирующих белок из 480 аминокислот . [19] Однонуклеотидные полиморфизмы и другие вариации генов были исследованы в отношении нейропсихиатрических расстройств , например, делеция одной пары оснований на 601 и четырех пар оснований на 722-725 в экзоне 1 в связи с биполярным расстройством [ 19]. 20] и аутизм . Не было обнаружено прямой корреляции между изменчивостью генов и аутизмом. [21]

Более 50 мутаций DDC коррелировали с дефицитом AADC [22]. Это состояние наиболее распространено в Азии, предположительно из-за эффекта основателя. [23]

Наблюдались альтернативные события сплайсинга и промоторы , которые приводят к различным формам фермента AADC. Уникальное использование определенных промоторов приводит к транскрипции только первого экзона с образованием вненейрональной изоформы , а сплайсинг экзона 3 приводит к продукту, лишенному ферментативной активности. Анализ образцов свиней выявил две изоформы AADC, возникающие в результате исключения экзона 5 и экзонов 5 и 6, в которых отсутствует часть декарбоксилирующего домена. [19]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор декарбоксилазы ароматических L- аминокислот , класс препаратов против болезни Паркинсона
  • Ароматические аминокислоты
  • Гистидин декарбоксилаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1JS3 ; Буркхард П., Доминичи П., Борри-Вольтарторни С., Янсониус Дж. Н., Малашкевич В. Н. (ноябрь 2001 г.). «Структурное понимание лечения болезни Паркинсона с помощью ингибированной лекарственным средством DOPA декарбоксилазы». Структурная биология природы . 8 (11): 963–7. DOI : 10.1038 / nsb1101-963 . PMID  11685243 . S2CID  19160912 .
  2. ^ Bertoldi M (март 2014). «Допа декарбоксилаза млекопитающих: структура, каталитическая активность и ингибирование». Архивы биохимии и биофизики . 546 : 1–7. DOI : 10.1016 / j.abb.2013.12.020 . PMID 24407024 . 
  3. ^ a b Siow YL, Dakshinamurti K (1985). «Влияние дефицита пиридоксина на декарбоксилазу ароматических L-аминокислот в мозге взрослых крыс». Экспериментальное исследование мозга . 59 (3): 575–81. DOI : 10.1007 / BF00261349 . PMID 3875501 . 
  4. ^ Джардина G, Montioli R, S Джанни, Челлини B, Paiardini A, Voltattorni CB, Cutruzzolà F (декабрь 2011). «Открытая конформация DOPA-декарбоксилазы человека раскрывает механизм добавления PLP к декарбоксилазам группы II» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20514–9. DOI : 10.1073 / pnas.1111456108 . PMC 3251144 . PMID 22143761 .  
  5. ^ Duchemin AM, Berry MD, Neff NH, Hadjiconstantinou M (август 2000). «Фосфорилирование и активация декарбоксилазы ароматических L-аминокислот мозга с помощью циклической АМФ-зависимой протеинкиназы» . Журнал нейрохимии . 75 (2): 725–31. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2000.0750725.x . PMID 10899948 . 
  6. ^ Duchemin AM, Neff NH, Hadjiconstantinou M (июль 2010). «Фосфорилирование декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и активация PKGIalpha in vitro» . Журнал нейрохимии . 114 (2): 542–52. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.06784.x . PMID 20456015 . 
  7. ^ Hadjiconstantinou M, Neff NH (2008). «Повышение активности декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты: значение для лечения L-DOPA при болезни Паркинсона» . ЦНС нейробиологии и терапии . 14 (4): 340–51. DOI : 10.1111 / j.1755-5949.2008.00058.x . PMC 6494005 . PMID 19040557 .  
  8. ^ Berry MD, Juorio AV, Li XM, бултон AA (сентябрь 1996). «Ароматическая декарбоксилаза L-аминокислоты: забытый и неправильно понятый фермент». Нейрохимические исследования . 21 (9): 1075–87. DOI : 10.1007 / BF02532418 . PMID 8897471 . 
  9. ^ "AADC" . База данных человеческого метаболома . Проверено 17 февраля 2015 года .
  10. ^ Хуанг Х, Ли И, Лян Дж, Финкельман Ф. Д. (2018). «Молекулярная регуляция синтеза гистамина» . Границы иммунологии . 9 : 1392. DOI : 10.3389 / fimmu.2018.01392 . PMC 6019440 . PMID 29973935 .  
  11. ^ Чикава А, Танака С (2012). «Биосинтез и функция гистамина». eLS . Американское онкологическое общество. DOI : 10.1002 / 9780470015902.a0001404.pub2 . ISBN 9780470015902.
  12. ^ Broadley KJ (март 2010). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
  13. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  14. Перейти ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  15. ↑ Pons R, Ford B, Chiriboga CA, Clayton PT, Hinton V, Hyland K, Sharma R, De Vivo DC (апрель 2004 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: клиника, лечение и прогноз». Неврология . 62 (7): 1058–65. DOI : 10,1212 / WNL.62.7.1058 . PMID 15079002 . S2CID 12374358 .  
  16. ^ "Регистр пациентов" .
  17. ^ Kitahama К, Икемото К, Жув А, Аранед S, Nagatsu I, Рейно В, и др. (Октябрь 2009 г.). "Ароматические L-аминокислоты декарбоксилазы-иммунореактивные структуры в среднем мозге, мосте и продолговатом мозге человека". Журнал химической нейроанатомии . 38 (2): 130–40. DOI : 10.1016 / j.jchemneu.2009.06.010 . PMID 19589383 . 
  18. ↑ Scherer LJ, McPherson JD, Wasmuth JJ, Marsh JL (июнь 1992 г.). «Допа декарбоксилаза человека: локализация в хромосоме 7p11 человека и характеристика кДНК печени». Геномика . 13 (2): 469–71. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (92) 90275-W . PMID 1612608 . 
  19. ^ a b Блехингберг Дж, Холм И.Е., Йохансен М.Г., Бёрглум А.Д., Нильсен А.Л. (январь 2010 г.). «Профилирование экспрессии ароматической l-аминокислоты декарбоксилазы и обнаружение изоформ в развивающемся головном мозге свиньи». Исследование мозга . 1308 : 1–13. DOI : 10.1016 / j.brainres.2009.10.051 . PMID 19857468 . 
  20. ^ Børglum AD, Bruun TG, Kjeldsen TE, Ewald H, Mors O, Kirov G, et al. (Ноябрь 1999 г.). «Два новых варианта гена DOPA-декарбоксилазы: связь с биполярным аффективным расстройством» . Молекулярная психиатрия . 4 (6): 545–51. DOI : 10.1038 / sj.mp.4000559 . PMID 10578236 . 
  21. ^ Lauritsen MB, Борглумом AD, Betancur C, Philippe A, Kruse Т.А., Leboyer M, Эвальд H (май 2002). «Исследование двух вариантов гена DOPA декарбоксилазы у больных аутизмом» . Американский журнал медицинской генетики . 114 (4): 466–70. DOI : 10.1002 / ajmg.10379 . PMC 4826443 . PMID 11992572 .  
  22. ^ Вассенберг Т., Молеро-Луис М., Елч К., Хоффманн Г.Ф., Ассманн Б., Блау Н. и др. (Январь 2017 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита декарбоксилазы ароматической l-аминокислоты (AADC)» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 12 (1): 12. DOI : 10,1186 / s13023-016-0522-г . PMC 5241937 . PMID 28100251 .  
  23. Перейти ↑ Lee HF, Tsai CR, Chi CS, Chang TM, Lee HJ (март 2009 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в Тайване». Европейский журнал детской неврологии . 13 (2): 135–40. DOI : 10.1016 / j.ejpn.2008.03.008 . PMID 18567514 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Ароматические-L-аминокислоты + декарбоксилазы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)