Аррестины (сокращенно Arr ) представляют собой небольшое семейство белков, важных для регуляции передачи сигнала на рецепторах, связанных с G-белком . [2] [3]
Аррестины были впервые обнаружены Германом Кюном , Скоттом Холлом и Урсулой Вилден как часть консервативного двухступенчатого механизма регуляции активности рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) в зрительной системе родопсина [4 ] и в β-адренергической системе Мартина Дж. Лозе с соавторами. [5] [6]
Содержание
1 Функция
2 подтипа
3 Распределение тканей
4 Механизм
5 Структура
6 Ссылки
7 Внешние ссылки
Функция [ править ]
В ответ на стимул GPCR активируют гетеротримерные G-белки . Чтобы отключить эту реакцию или адаптироваться к постоянному раздражителю, необходимо десенсибилизировать активные рецепторы. Первым шагом в десенсибилизации является фосфорилирование рецептора классом серин / треониновых киназ, которые называются киназами рецепторов, сопряженных с G-белками (GRK). Фосфорилирование GRK специфически подготавливает активированный рецептор к связыванию аррестина. Связывание аррестина с рецептором блокирует дальнейшую передачу сигналов, опосредованную G-белком, и направляет рецепторы для интернализации и перенаправляет передачу сигналов на альтернативные независимые от G-белка пути, такие как передача сигналов β-аррестина. [7] [8] [9] [10] [6]В дополнение к GPCR, аррестины связываются с другими классами рецепторов клеточной поверхности и множеством других сигнальных белков. [11]
Подтипы [ править ]
Млекопитающие экспрессируют четыре подтипа аррестина, и каждый подтип аррестина известен множеством псевдонимов. Систематическое название аррестина (1-4) плюс наиболее широко используемые псевдонимы для каждого подтипа аррестина выделены жирным шрифтом ниже:
Аррестин-1 первоначально был идентифицирован как S-антиген (SAG), вызывающий увеит (аутоиммунное заболевание глаз), затем был независимо описан как белок 48 кДа, который связывает светоактивированный фосфорилированный родопсин, прежде чем стало ясно, что оба являются одним и тем же. Позже он был переименован в визуальный аррестин, но когда был клонирован другой специфичный для колбочек зрительный подтип, был придуман термин аррестин стержневой. Это также оказалось неправильным термином: аррестин-1 экспрессируется на сопоставимых очень высоких уровнях как в палочковидных, так и в колбочковых фоторецепторных клетках .
Аррестин-2 был первым клонированным невизуальным аррестином. Впервые он был назван β-аррестином просто потому, что между двумя GPCR, доступными в то время в очищенной форме, родопсином и β 2 -адренергическим рецептором , предпочтение отдавалось последнему.
Аррестин-3 . Второй клонированный невизуальный аррестин сначала был назван β-аррестин-2 (задним числом изменяющий название β-аррестина на β-аррестин-1), хотя к тому времени было ясно, что невизуальные аррестины взаимодействуют с сотнями различных GPCR, а не только с β 2 -адренергическим рецептором. Вскоре после этого были предложены систематические названия, аррестин-2 и аррестин-3 соответственно.
Аррестин-4 был клонирован двумя группами и назван аррестином колбочки по типу фоторецептора, который его экспрессирует, и X-аррестином по хромосоме, на которой расположен его ген. Вбазе данных HUGO его ген называется аррестин-3 .
Рыбы и другие позвоночные имеют только три аррестина: до сих пор не было клонировано эквивалента аррестина-2, который является наиболее распространенным невизуальным подтипом у млекопитающих. У протохордовых C. Кишечник (морской брызг) есть только один аррестин, который служит зрительным элементом у его подвижной личинки с высоко развитыми глазами и становится обычным невизуальным у слепых сидячих взрослых особей. Консервативные положения нескольких интронов в его гене и в наших подтипах аррестина предполагают, что все они произошли от этого предкового аррестина. [12] Низшие беспозвоночные, такие как круглые черви C. elegans , также имеют только один аррестин. У насекомых есть arr1 и arr2, первоначально названные «визуальными арретинами», потому что они экспрессируются в фоторецепторах, и один невизуальный подтип (kurtz inДрозофила ). Позже было обнаружено, что arr1 и arr2 играют важную роль в обонятельных нейронах и переименованы в «сенсорные». У грибов есть дальние родственники-аррестины, участвующие в определении pH.
Распределение тканей [ править ]
Один или несколько аррестинов экспрессируются практически в каждой эукариотической клетке. У млекопитающих аррестин-1 и аррестин-4 в основном ограничены фоторецепторами, тогда как аррестин-2 и аррестин-3 встречаются повсеместно. Нейроны имеют самый высокий уровень экспрессии из обоих невизуальных подтипов. В предшественниках нейронов оба экспрессируются на сопоставимых уровнях, тогда как в зрелых нейронах аррестин-2 присутствует в 10-20 раз выше, чем аррестин-3.
Механизм [ править ]
Аррестины блокируют связывание GPCR с G-белками двумя способами. Во-первых, связывание аррестина с цитоплазматической стороной рецептора блокирует сайт связывания гетеротримерного G-белка, предотвращая его активацию (десенсибилизацию). [13] Во-вторых, аррестин связывает рецептор с элементами аппарата интернализации, клатрином и адаптером клатрина AP2 , который способствует интернализации рецептора через покрытые ямки и последующему транспорту во внутренние компартменты, называемые эндосомами . Впоследствии рецептор может быть направлен либо в компартменты деградации ( лизосомы) или возвращаются обратно в плазматическую мембрану, где он снова может передавать сигнал. Сила взаимодействия аррестин-рецептор играет роль в этом выборе: более плотные комплексы имеют тенденцию увеличивать вероятность деградации рецептора (класс B), тогда как более временные комплексы способствуют рециклингу (класс A), хотя это «правило» далеко от абсолютного. [2] Совсем недавно было обнаружено прямое взаимодействие между G-белками семейства Gi / o и аррестином ниже нескольких рецепторов, независимо от канонического связывания G-белков . [14] Эти недавние открытия представляют собой механизм передачи сигналов GPCR, отличный от активации канонических G белков и десенсибилизации β-аррестина, при которых GPCR вызывают образование сигнальных комплексов Gαi: β-аррестин.
Структура [ править ]
Аррестины представляют собой удлиненные молекулы, в которых несколько внутримолекулярных взаимодействий поддерживают относительную ориентацию двух доменов. В нестимулированных клетках аррестины локализуются в цитоплазме в этой базовой «неактивной» конформации. Активные фосфорилированные GPCR привлекают аррестин к плазматической мембране. Связывание рецептора вызывает глобальное конформационное изменение, которое включает перемещение двух доменов аррестина и высвобождение его С-концевого хвоста, который содержит сайты связывания клатрина и AP2. Повышенная доступность этих сайтов в связанном с рецептором аррестине нацелена на комплекс аррестин-рецептор в покрытую ямку. Аррестины также связывают микротрубочки(часть клеточного «скелета»), где они принимают еще одну конформацию, отличную как от свободной, так и от связанной с рецептором формы. Связанные с микротрубочками аррестины рекрутируют определенные белки в цитоскелет, что влияет на их активность и / или перенаправляет ее на белки, связанные с микротрубочками.
Арестины курсируют между ядром клетки и цитоплазмой . Их ядерные функции до конца не изучены, но было показано, что все четыре подтипа аррестина млекопитающих удаляют из ядра некоторых из своих партнеров, таких как протеинкиназа JNK3 или убиквитинлигаза Mdm2 . Аррестины также изменяют экспрессию генов, усиливая транскрипцию определенных генов.
Аррестин (или S-антиген), N-концевой домен
Структура аррестина из внешних сегментов бычьей палочки. [1]
Идентификаторы
Символ
Arrestin_N
Pfam
PF00339
Клан пфам
CL0135
ИнтерПро
IPR011021
PROSITE
PDOC00267
SCOP2
1cf1 / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam
структуры / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
резюме структуры
PDB
1ayr , 1cf1 , 1g4m , 1g4r , 1jsy , 1zsh
Аррестин (или S-антиген), С-концевой домен
Структура бычьего бета-аррестина. [15]
Идентификаторы
Символ
Arrestin_C
Pfam
PF02752
Клан пфам
CL0135
ИнтерПро
IPR011022
SCOP2
1cf1 / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam
структуры / ECOD
PDB
RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum
резюме структуры
PDB
1ayr , 1cf1 , 1g4m , 1g4r , 1jsy , 1suj , 1zsh
Ссылки [ править ]
^ a b PDB : 1CF1 ; Hirsch JA, Schubert C, Gurevich VV, Sigler PB (апрель 1999 г.). «2.8 Кристаллическая структура визуального аррестина: модель регуляции аррестина». Cell . 97 (2): 257–69. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80735-7 . PMID 10219246 . S2CID 17124300 .
^ а б Мур Калифорния, Милан СК, Бенович Дж. Л. (2007). «Регулирование торговли рецепторами с помощью GRK и аррестинов». Ежегодный обзор физиологии . 69 : 451–82. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.69.022405.154712 . PMID 17037978 .
^ Лефковиц RJ, Shenoy SK (апрель 2005). «Передача рецепторных сигналов бета-аррестинами». Наука . 308 (5721): 512–7. DOI : 10.1126 / science.1109237 . PMID 15845844 . S2CID 26931077 .
^ Вилден U, зал SW, Кюн H (март 1986). «Активация фосфодиэстеразы фотовозбужденным родопсином подавляется, когда родопсин фосфорилируется и связывает внутренний белок 48 кДа наружных сегментов палочек» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (5): 1174–8. DOI : 10.1073 / pnas.83.5.1174 . PMC 323037 . PMID 3006038 .
^ a b Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (июнь 2006 г.). «Структурная основа аррестин-опосредованной регуляции рецепторов, связанных с G-белком» . Фармакология и терапия . 110 (3): 465–502. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.09.008 . PMC 2562282 . PMID 16460808 .
^ Smith JS, Лефковицы RJ, Rajagopal S (январь 2018). «Предвзятая сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. DOI : 10.1038 / nrd.2017.229 . PMC 5936084 . PMID 29302067 .
^ Кэхилл Т.Дж., Томсен А.Р., Тарраш Дж. Т., Плафф Б., Нгуен А.Х., Ян Ф. и др. (Февраль 2017). «Четкие конформации комплексов GPCR-β-аррестин опосредуют десенсибилизацию, передачу сигналов и эндоцитоз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (10): 2562–2567. DOI : 10.1073 / pnas.1701529114 . PMC 5347553 . PMID 28223524 .
^ Кумари П., Шривастава А., Банерджи Р., Гош Е., Гупта П., Ранджан Р., Чен X, Гупта Б., Гупта С., Джайман Д., Шукла А. К. (ноябрь 2016 г.). «Функциональная компетентность частично задействованного комплекса GPCR-β-аррестин» . Nature Communications . 7 : 13416. дои : 10.1038 / ncomms13416 . PMC 5105198 . PMID 27827372 .
↑ Kumari P, Srivastava A, Ghosh E, Ranjan R, Dogra S, Yadav PN, Shukla AK (апрель 2017 г.). «Взаимодействие ядра с β-аррестином необходимо для индуцированного агонистами эндоцитоза рецептора вазопрессина и активации ERK» . Молекулярная биология клетки . 28 (8): 1003–10. DOI : 10,1091 / mbc.E16-12-0818 . PMC 5391177 . PMID 28228552 .
↑ Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (февраль 2004 г.). «Молекулярная акробатика активации аррестина». Направления фармакологических наук . 25 (2): 105–11. DOI : 10.1016 / j.tips.2003.12.008 . PMID 15102497 .
^ Кан Y, Чжоу XE, Гао X, He Y, Лю В., Ищенко А. и др. (Июль 2015 г.). «Кристаллическая структура родопсина, связанного с аррестином с помощью фемтосекундного рентгеновского лазера» . Природа . 523 (7562): 561–7. DOI : 10,1038 / природа14656 . PMC 4521999 . PMID 26200343 .
^ Смит Дж. С., Пак Т.Ф. и др. (2021 год). «Неканонический каркас Gαi и β-аррестина рецепторами, связанными с G-белком» . Наука (впереди печати). DOI : 10.1126 / science.aay1833 . PMID 33479120 .
^ Хан М, Гуревич В.В., Вишнивецкий С.А., Сиглер ПБ, Шуберт C (сентябрь 2001 г.). «Кристаллическая структура бета-аррестина на 1,9 A: возможный механизм связывания рецептора и транслокации мембраны». Структура . 9 (9): 869–80. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (01) 00644-X . PMID 11566136 .
Внешние ссылки [ править ]
Аррестин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
vтеБелок : белки клеточной мембраны (кроме рецепторов клеточной поверхности , ферментов и цитоскелета )
Аррестин
SAG
ARRB1
ARRB2
ARR3
Межмембранный 4А
MS4A1
MS4A2
MS4A3
MS4A4A
MS4A4E
MS4A5
MS4A6A
MS4A6E
MS4A7
MS4A8B
MS4A9
MS4A10
MS4A12
MS4A13
MS4A14
MS4A15
MS4A18
Миелин
Основной белок миелина
PMP2
Миелиновый протеолипидный белок
PLP1
Гликопротеин миелиновых олигодендроцитов
Миелин-ассоциированный гликопротеин
Миелиновый протеин ноль
Легочный сурфактант
Легочный сурфактант-ассоциированный белок B
Легочный сурфактант-ассоциированный протеин C
Тетраспанин
ЦПАН1
ЦПАН2
TSPAN3
TSPAN4
ЦПАН5
ЦПАН6
TSPAN7
TSPAN8
TSPAN9
ЦПАН10
TSPAN11
ЦПАН12
TSPAN13
TSPAN14
TSPAN15
TSPAN16
TSPAN17
ЦПАН18
TSPAN19
TSPAN20
TSPAN21
TSPAN22
TSPAN23
TSPAN24
ЦПАН25
TSPAN26
TSPAN27
TSPAN28
TSPAN29
TSPAN30
TSPAN31
TSPAN32
TSPAN33
TSPAN34
Другое / разгруппировано
Калнексин
Белок, связанный с рецептором ЛПНП, связанный с белком
Нейрофибромин 2
Пресенилин
PSEN1
PSEN2
HFE
Белки-переносчики фосфолипидов
Дисферлин
STRC
OTOF
см. также другие нарушения белков клеточной мембраны