Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Arrestins )
Перейти к навигации Перейти к поиску
S-антиген; сетчатка и шишковидная железа (аррестин)
1CF1.png
Кристаллографическая структура бычьего аррестина-S. [1]
Идентификаторы
СимволSAG
Альт. символыаррестин-1
Ген NCBI6295
HGNC10521
OMIM181031
RefSeqNM_000541
UniProtP10523
Прочие данные
LocusChr. 2 q37.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
аррестин бета 1
Идентификаторы
СимволARRB1
Альт. символыARR1, аррестин-2
Ген NCBI408
HGNC711
OMIM107940
RefSeqNM_004041
UniProtP49407
Прочие данные
LocusChr. 11 q13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
аррестин бета 2
Идентификаторы
СимволARRB2
Альт. символыARR2, аррестин-3
Ген NCBI409
HGNC712
OMIM107941
RefSeqNM_004313
UniProtP32121
Прочие данные
LocusChr. 17 стр. 13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
аррестин 3, сетчатка (Х-аррестин)
Идентификаторы
СимволARR3
Альт. символыARRX, аррестин-4
Ген NCBI407
HGNC710
OMIM301770
RefSeqNM_004312
UniProtP36575
Прочие данные
LocusChr. X q
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Аррестины (сокращенно Arr ) представляют собой небольшое семейство белков, важных для регуляции передачи сигнала на рецепторах, связанных с G-белком . [2] [3] Аррестины были впервые обнаружены Германом Кюном , Скоттом Холлом и Урсулой Уилден [4 ] как часть консервативного двухступенчатого механизма регуляции активности рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) в системе зрительного родопсина. ] и в β-адренергической системе Мартином Дж. Лозе и соавторами. [5] [6]

Функция [ править ]

В ответ на стимул GPCR активируют гетеротримерные G-белки . Чтобы отключить этот ответ или адаптироваться к постоянному раздражителю, активные рецепторы должны быть десенсибилизированы. Первым шагом в десенсибилизации является фосфорилирование рецептора с помощью класса серин / треониновых киназ, называемых киназами рецепторов, сопряженных с G-белками (GRK). Фосфорилирование GRK специфически подготавливает активированный рецептор к связыванию аррестина. Связывание аррестина с рецептором блокирует дальнейшую передачу сигналов, опосредованную G-белком, и направляет рецепторы для интернализации и перенаправляет передачу сигналов на альтернативные независимые от G-белка пути, такие как передача сигналов β-аррестина. [7] [8] [9] [10] [6]Помимо GPCR, аррестины связываются с другими классами рецепторов клеточной поверхности и множеством других сигнальных белков. [11]

Подтипы [ править ]

Млекопитающие экспрессируют четыре подтипа аррестина, и каждый подтип аррестина известен под множеством псевдонимов. Систематическое название аррестина (1-4) плюс наиболее широко используемые псевдонимы для каждого подтипа аррестина выделены жирным шрифтом ниже:

  • Аррестин-1 был первоначально идентифицирован как S-антиген (SAG), вызывающий увеит (аутоиммунное заболевание глаз), затем был независимо описан как белок 48 кДа, который связывает светоактивированный фосфорилированный родопсин, прежде чем стало ясно, что оба являются одним и тем же. Позже он был переименован в зрительный аррестин, но когда был клонирован другой специфический для колбочек зрительный подтип, был придуман термин аррестин палочек. Это также оказалось неправильным термином: аррестин-1 экспрессируется на сравнимых очень высоких уровнях как в палочковидных, так и в колбочковых фоторецепторных клетках .
  • Аррестин-2 был первым клонированным невизуальным аррестином. Впервые он был назван β-аррестином просто потому, что между двумя GPCR, доступными в то время в очищенной форме, родопсином и β 2 -адренергическим рецептором , он показал предпочтение последнему.
  • Аррестин-3 . Второй клонированный невизуальный аррестин был сначала назван β-аррестин-2 (задним числом изменяющий название β-аррестина на β-аррестин-1), хотя к тому времени было ясно, что невизуальные аррестины взаимодействуют с сотнями различных GPCR, а не только с β 2 -адренергическим рецептором. Вскоре после этого были предложены систематические названия аррестин-2 и аррестин-3 соответственно.
  • Аррестин-4 был клонирован двумя группами и назван аррестином колбочки по типу фоторецептора, который его экспрессирует, и X-аррестином по названию хромосомы, на которой находится его ген. Вбазе данных HUGO его ген называется аррестин-3 .

Рыбы и другие позвоночные имеют только три аррестина: до сих пор не было клонировано эквивалента аррестина-2, который является наиболее распространенным невизуальным подтипом у млекопитающих. В прото-хордовых C. интестиналис (море Брызги) имеет только один arrestin, который служит визуальным в мобильном личинка с сильно развитыми глазами, и становится общим невизуальный в слепой скального взрослых. Консервативные положения нескольких интронов в его гене и в наших подтипах аррестина предполагают, что все они произошли от этого предкового аррестина. [12] Низшие беспозвоночные, такие как аскариды C. elegans , также имеют только один аррестин. У насекомых есть arr1 и arr2, первоначально названные «визуальными арретинами», потому что они экспрессируются в фоторецепторах, и один невизуальный подтип (kurtz inДрозофила ). Позже было обнаружено, что arr1 и arr2 играют важную роль в обонятельных нейронах и переименованы в «сенсорные». У грибов есть дальние родственники-арретины, участвующие в определении pH.

Распределение тканей [ править ]

Один или несколько аррестинов экспрессируются практически в каждой эукариотической клетке. У млекопитающих аррестин-1 и аррестин-4 в основном ограничены фоторецепторами, тогда как аррестин-2 и аррестин-3 встречаются повсеместно. Нейроны имеют самый высокий уровень экспрессии из обоих невизуальных подтипов. В предшественниках нейронов оба экспрессируются на сопоставимых уровнях, тогда как в зрелых нейронах аррестин-2 присутствует в 10-20 раз выше, чем аррестин-3.

Механизм [ править ]

Аррестины блокируют связывание GPCR с G-белками двумя способами. Во-первых, связывание аррестина с цитоплазматической стороной рецептора блокирует сайт связывания гетеротримерного G-белка, предотвращая его активацию (десенсибилизацию). [13] Во-вторых, аррестин связывает рецептор с элементами аппарата интернализации, клатрином и адаптером клатрина AP2 , который способствует интернализации рецептора через покрытые ямки и последующему транспорту во внутренние компартменты, называемые эндосомами . Впоследствии рецептор может быть направлен либо в компартменты деградации ( лизосомы) или рециркулирует обратно в плазматическую мембрану, где снова может передавать сигнал. Сила взаимодействия аррестин-рецептор играет роль в этом выборе: более плотные комплексы имеют тенденцию увеличивать вероятность деградации рецептора (класс B), тогда как более временные комплексы способствуют рециклингу (класс A), хотя это «правило» далеко от абсолютного. [2] Совсем недавно было обнаружено прямое взаимодействие между белками G семейства Gi / o и аррестином ниже нескольких рецепторов, независимо от канонического связывания G-белков . [14] Эти недавние открытия представляют собой механизм передачи сигналов GPCR, отличный от активации канонического G белка и десенсибилизации β-аррестина, при котором GPCR вызывают образование сигнальных комплексов Gαi: β-аррестин.

Структура [ править ]

Аррестины представляют собой удлиненные молекулы, в которых несколько внутримолекулярных взаимодействий поддерживают относительную ориентацию двух доменов. В нестимулированных клетках аррестины локализуются в цитоплазме в этой базовой «неактивной» конформации. Активные фосфорилированные GPCR привлекают аррестин к плазматической мембране. Связывание рецептора вызывает глобальное конформационное изменение, которое включает перемещение двух доменов аррестина и высвобождение его С-концевого хвоста, который содержит сайты связывания клатрина и AP2. Повышенная доступность этих сайтов в связанном с рецептором аррестине направляет комплекс аррестин-рецептор в покрытую ямку. Аррестины также связывают микротрубочки(часть клеточного «скелета»), где они принимают еще одну конформацию, отличную как от свободной, так и от связанной с рецептором формы. Связанные с микротрубочками аррестины рекрутируют определенные белки в цитоскелет, что влияет на их активность и / или перенаправляет ее на белки, связанные с микротрубочками.

Арестины курсируют между ядром клетки и цитоплазмой . Их ядерные функции до конца не изучены, но было показано, что все четыре подтипа аррестина млекопитающих удаляют из ядра некоторых из своих партнеров, таких как протеинкиназа JNK3 или убиквитинлигаза Mdm2 . Аррестины также изменяют экспрессию генов, усиливая транскрипцию определенных генов.

Аррестин (или S-антиген), N-концевой домен
Структура аррестина из наружных сегментов бычьей палочки. [1]
Идентификаторы
СимволArrestin_N
PfamPF00339
Клан пфамCL0135
ИнтерПроIPR011021
PROSITEPDOC00267
SCOP21cf1 / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
PDB1ayr , 1cf1 , 1g4m , 1g4r , 1jsy , 1zsh
Аррестин (или S-антиген), С-концевой домен
Структура бычьего бета-аррестина. [15]
Идентификаторы
СимволArrestin_C
PfamPF02752
Клан пфамCL0135
ИнтерПроIPR011022
SCOP21cf1 / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
PDB1ayr , 1cf1 , 1g4m , 1g4r , 1jsy , 1suj , 1zsh

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b PDB : 1CF1 ; Hirsch JA, Schubert C, Gurevich VV, Sigler PB (апрель 1999 г.). «2.8 Кристаллическая структура визуального аррестина: модель регуляции аррестина». Cell . 97 (2): 257–69. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80735-7 . PMID  10219246 . S2CID  17124300 .
  2. ^ а б Мур Калифорния, Милано СК, Бенович Дж. Л. (2007). «Регулирование передачи рецепторов с помощью GRK и аррестинов». Ежегодный обзор физиологии . 69 : 451–82. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.69.022405.154712 . PMID 17037978 . 
  3. ^ Лефковиц RJ, Shenoy SK (апрель 2005). «Передача рецепторных сигналов бета-аррестинами». Наука . 308 (5721): 512–7. DOI : 10.1126 / science.1109237 . PMID 15845844 . S2CID 26931077 .  
  4. ^ Wilden U, Hall SW, Kühn H (март 1986). «Активация фосфодиэстеразы фотовозбужденным родопсином подавляется, когда родопсин фосфорилируется и связывает внутренний белок 48 кДа внешних сегментов палочек» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (5): 1174–8. DOI : 10.1073 / pnas.83.5.1174 . PMC 323037 . PMID 3006038 .  
  5. ^ Лоза MJ, Benovic JL, Codina J, Caron MG, Лефковицы RJ (июнь 1990). «Бета-аррестин: белок, регулирующий функцию бета-адренорецепторов». Наука . 248 (4962): 1547–50. DOI : 10.1126 / science.2163110 . PMID 2163110 . 
  6. ^ Б Гуревич В., Гуревич Е. В. (июнь 2006). «Структурная основа аррестин-опосредованной регуляции рецепторов, связанных с G-белком» . Фармакология и терапия . 110 (3): 465–502. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2005.09.008 . PMC 2562282 . PMID 16460808 .  
  7. ^ Smith JS, Лефковицы RJ, Rajagopal S (январь 2018). «Предвзятая сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. DOI : 10.1038 / nrd.2017.229 . PMC 5936084 . PMID 29302067 .  
  8. ^ Кэхилл TJ, Томсен AR, Tarrasch JT, Plouffe B, Nguyen AH, Yang F и др. (Февраль 2017 г.). «Определенные конформации комплексов GPCR-β-аррестин опосредуют десенсибилизацию, передачу сигналов и эндоцитоз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (10): 2562–2567. DOI : 10.1073 / pnas.1701529114 . PMC 5347553 . PMID 28223524 .  
  9. ^ Кумари П., Шривастава А., Банерджи Р., Гош Е., Гупта П., Ранджан Р., Чен X, Гупта Б., Гупта С., Джайман Д., Шукла А. К. (ноябрь 2016 г.). «Функциональная компетентность частично задействованного комплекса GPCR-β-аррестин» . Nature Communications . 7 : 13416. дои : 10.1038 / ncomms13416 . PMC 5105198 . PMID 27827372 .  
  10. Перейти ↑ Kumari P, Srivastava A, Ghosh E, Ranjan R, Dogra S, Yadav PN, Shukla AK (апрель 2017 г.). «Взаимодействие ядра с β-аррестином необязательно для индуцированного агонистами эндоцитоза рецептора вазопрессина и активации ERK» . Молекулярная биология клетки . 28 (8): 1003–10. DOI : 10,1091 / mbc.E16-12-0818 . PMC 5391177 . PMID 28228552 .  
  11. ↑ Гуревич В.В., Гуревич Е.В. (февраль 2004 г.). «Молекулярная акробатика активации аррестина». Направления фармакологических наук . 25 (2): 105–11. DOI : 10.1016 / j.tips.2003.12.008 . PMID 15102497 . 
  12. ↑ Гуревич Е.В., Гуревич В.В. (2006). «Аррестины: повсеместные регуляторы клеточных сигнальных путей» . Геномная биология . 7 (9): 236. DOI : 10,1186 / GB-2006-7-9-236 . PMC 1794542 . PMID 17020596 .  
  13. ↑ Кан Y, Чжоу XE, Гао X, He Y, Лю В., Ищенко А. и др. (Июль 2015 г.). «Кристаллическая структура родопсина, связанного с аррестином с помощью фемтосекундного рентгеновского лазера» . Природа . 523 (7562): 561–7. DOI : 10,1038 / природа14656 . PMC 4521999 . PMID 26200343 .  
  14. ^ Смит Дж. С., Пак Т.Ф. и др. (2021 год). «Неканонический каркас Gαi и β-аррестина рецепторами, связанными с G-белком» . Наука (впереди печати). DOI : 10.1126 / science.aay1833 . PMID 33479120 . 
  15. ^ Хан М., Гуревич В.В., Vishnivetskiy С.А., Sigler PB, Шуберта C (сентябрь 2001). «Кристаллическая структура бета-аррестина при 1,9 A: возможный механизм связывания рецептора и транслокации мембраны». Структура . 9 (9): 869–80. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (01) 00644-X . PMID 11566136 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Аррестин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)