Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Астроглиоз
Реактивные астроциты - lfb - high mag.jpg
Образование реактивных астроцитов после повреждения центральной нервной системы (ЦНС)
Анатомическая терминология

Астроглиоз (также известный как астроцитоз или реактивный астроглиоз ) - это аномальное увеличение количества астроцитов из-за разрушения близлежащих нейронов в результате травмы центральной нервной системы (ЦНС) , инфекции , ишемии , инсульта , аутоиммунных реакций или нейродегенеративного заболевания . В здоровой нервной ткани астроцитыиграют решающую роль в обеспечении энергией, регуляции кровотока, гомеостазе внеклеточной жидкости, гомеостазе ионов и передатчиков, регуляции функции синапсов и ремоделировании синапсов. [1] [2] Астроглиоз изменяет молекулярную экспрессию и морфологию астроцитов, например, в ответ на инфекцию, в тяжелых случаях вызывая образование глиальных рубцов, которые могут препятствовать регенерации аксонов . [3] [4]

Причины [ править ]

Реактивный астроглиоз - это спектр изменений в астроцитах, которые происходят в ответ на все формы повреждения и заболевания ЦНС. Изменения, вызванные реактивным астроглиозом, различаются в зависимости от тяжести поражения ЦНС в рамках постепенного континуума прогрессирующих изменений молекулярной экспрессии, прогрессирующей клеточной гипертрофии , пролиферации и образования рубцов. [3]

Повреждения нейронов центральной нервной системы, вызванные инфекцией, травмой, ишемией, инсультом, повторяющимися припадками, аутоиммунными реакциями или другими нейродегенеративными заболеваниями, могут вызывать реактивные астроциты. [2]

Когда астроглиоз сам по себе является патологическим, а не нормальным ответом на патологическую проблему, это называется астроцитопатией . [5]

Функции и эффекты [ править ]

Реактивные астроциты могут принести пользу или нанести вред окружающим нервным и ненейральным клеткам. Они претерпевают ряд изменений, которые могут повлиять на активность астроцитов за счет увеличения или уменьшения функций, что способствует защите и восстановлению нейронов, рубцеванию глии и регуляции воспаления ЦНС . [3]

Нейронная защита и ремонт [ править ]

Пролиферирующие реактивные астроциты имеют решающее значение для образования и функционирования рубцов, уменьшая распространение и устойчивость воспалительных клеток , поддерживая восстановление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уменьшая повреждение тканей и размер поражения, а также уменьшая потерю нейронов и демиелинизацию. [6] [7]

Реактивные астроциты защиты от окислительного стресса через глутатион производства и несут ответственность за защиту клеток ЦНС от NH 4 + токсичности. [3] Они защищают клетки и ткани ЦНС с помощью различных методов [3] [8] [9], таких как поглощение потенциально эксайтотоксичного глутамата , высвобождение аденозина и разложение β-амилоидных пептидов . [3] Восстановлению разрыва гематоэнцефалического барьера также способствуют реактивные астроциты своими прямыми концами (характерная структура астроцитов) взаимодействие со стенками кровеносных сосудов, которые вызывают свойства гематоэнцефалического барьера . [8]

Также было показано, что они уменьшают вазогенный отек после травмы, инсульта или обструктивной гидроцефалии . [3]

Образование шрамов [ править ]

Пролиферирующие реактивные астроциты, образующие рубцы, постоянно обнаруживаются вдоль границ между здоровыми тканями и очагами поврежденных тканей и воспалительных клеток. Обычно это обнаруживается после быстрой воспалительной реакции, вызванной местным действием, на острое травматическое повреждение спинного и головного мозга . В своей крайней форме реактивный астроглиоз может привести к появлению недавно пролиферирующих астроцитов и образованию рубцов в ответ на серьезное повреждение тканей или воспаление.

Молекулярные триггеры, которые приводят к образованию этого рубца, включают эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), эндотелин 1 и аденозинтрифосфат (АТФ). Зрелые астроциты могут повторно входить в клеточный цикл и размножаться во время образования рубцов. Некоторые пролиферирующие реактивные астроциты могут происходить из клеток-предшественников NG2 в локальной паренхиме из предшественников эпендимных клеток после травмы или инсульта. В субэпендимальной ткани также присутствуют мультипотентные предшественники, которые экспрессируют глиальный фибриллярный кислый белок ( GFAP ) и генерируют клетки-потомки, которые мигрируют к участкам повреждения после травмы или инсульта. [10]

Регулирование воспаления [ править ]

Реактивные астроциты связаны с нормальной функцией астроцитов. Астроциты участвуют в сложной регуляции воспаления ЦНС, которое, вероятно, зависит от контекста и регулируется мультимодальными внеклеточными и внутриклеточными сигнальными событиями. Они обладают способностью производить различные типы молекул с провоспалительным или противовоспалительным потенциалом в ответ на разные типы стимуляции. Астроциты активно взаимодействуют с микроглией и играют ключевую роль в воспалении ЦНС. Реактивные астроциты могут затем привести к ненормальной функции астроцитов и повлиять на их регуляцию и реакцию на воспаление. [10] [11]

Обладая противовоспалительным действием, реактивные рубцовые астроциты помогают уменьшить распространение воспалительных клеток во время локально инициируемых воспалительных реакций на травматическое повреждение или во время периферических адаптивных иммунных ответов. [3] [8] Что касается провоспалительного потенциала, некоторые молекулы в астроцитах связаны с усилением воспаления после травматического повреждения. [3]

На ранних стадиях после поражения астроциты не только активируют воспаление, но и со временем образуют мощные барьеры для миграции клеток. Эти барьеры отмечают области, где необходимо интенсивное воспаление, и ограничивают распространение воспалительных клеток и инфекционных агентов в близлежащие здоровые ткани. [3] [7] [8] В ответ на травмы ЦНС предпочтение отдается механизмам, которые защищают небольшие травмы. Ингибирование миграции воспалительных клеток и инфекционных агентов привело к случайному побочному продукту ингибирования регенерации аксонов из-за избыточности сигналов миграции между типами клеток. [3] [7]

Биологические механизмы [ править ]

Изменения, возникающие в результате астроглиоза, регулируются контекстно-зависимым образом с помощью определенных сигнальных событий, которые могут изменить как природу, так и степень этих изменений. При различных условиях стимуляции астроциты могут продуцировать межклеточные эффекторные молекулы, которые изменяют экспрессию молекул в клеточной активности клеточной структуры, энергетического метаболизма, внутриклеточной передачи сигналов, а также мембранных переносчиков и насосов. [10] [12] Реактивные астроциты реагируют на разные сигналы и влияют на функцию нейронов. Молекулярные медиаторы высвобождаются нейронами , микроглией , клетками линии олигодендроцитов , эндотелием , лейкоцитами., и другие астроциты в ткани ЦНС в ответ на воздействия, начиная от тонких клеточных возмущений и заканчивая интенсивным повреждением тканей. [3] Результирующие эффекты могут варьироваться от регуляции кровотока до обеспечения энергией, синаптической функции и нервной пластичности .

Реактивные астроциты в мозге крысы, окрашенные против GFAP.

Сигнальные молекулы [ править ]

Немногие из известных сигнальных молекул и их эффекты понимаются в контексте реактивных астроцитов, отвечающих на различные степени воздействия.

Повышенная регуляция GFAP , которая индуцируется FGF , TGFB и цилиарным нейротрофическим фактором (CNTF), является классическим маркером реактивного глиоза. [2] [13] Регенерация аксонов не происходит в областях с увеличением GFAP и виментина . Парадоксально, но увеличение продукции GFAP также специфично для минимизации размера поражения и снижения риска аутоиммунного энцефаломиелита и инсульта . [13]

Транспортеры и каналы [ править ]

Присутствие транспортеров глутамата астроцитов связано с уменьшением количества припадков и уменьшением нейродегенерации, тогда как белок щелевого соединения астроцитов Cx43 вносит вклад в нейрозащитный эффект прекондиционирования гипоксии . Кроме того, AQP4 , водный канал астроцитов, играет решающую роль в цитотоксическом отеке и ухудшает исход после инсульта . [3]

Неврологические патологии [ править ]

Утрата или нарушение функций, обычно выполняемых астроцитами или реактивными астроцитами в процессе реактивного астроглиоза, может лежать в основе нервной дисфункции и патологии при различных состояниях, включая травмы , инсульт , рассеянный склероз и другие. Вот некоторые из примеров: [3]

  • Аутоиммунное разрушение конечностей астроцитов, которые контактируют с кровеносными сосудами и охватывают их, связано с воспалением ЦНС и формой рассеянного склероза.
  • Синдром Расмуссена разрушение аутоантител астроцитов вызывает судороги
  • В болезни Александра , доминирующая, усиления из-функции мутации кодирующего гена GFAP связано с макро- энцефалопатии , судороги , психомоторные нарушения, и преждевременной смерти.
  • При семейной форме бокового амиотропного склероза ( БАС ) доминантная мутация усиления функции гена, кодирующего супероксиддисмутазу (СОД), приводит к образованию реактивных астроцитов с молекулами, токсичными для мотонейронов.

Реактивные астроциты также могут стимулироваться специфическими сигнальными каскадами для получения пагубных эффектов, таких как следующие: [3] [14]

  • Обострение воспаления с помощью цитокина производства
  • Производство и высвобождение нейротоксичных уровней активных форм кислорода
  • Высвобождение потенциально эксайтотоксического глутамата
  • Потенциальный вклад в генез судорог
  • Компромисс гематоэнцефалического барьера функции в результате сосудистого эндотелиального фактора роста производства
  • Цитотоксический отек при травме и инсульте из- за повышенной активности AQP4
  • Возможность хронической цитокиновой активации астроцитов способствовать возникновению хронической боли

Реактивные астроциты имеют потенциал для продвижения нейронной токсичности через поколение цитотоксических молекулы , такие как окиси азота радикалы и другие виды реактивный кислорода , [7] , которые могут повредить соседние нейроны. Реактивные астроциты также могут способствовать вторичной дегенерации после повреждения ЦНС. [7]

Новые терапевтические техники [ править ]

Из-за деструктивных эффектов астроглиоза, которые включают изменение молекулярной экспрессии, высвобождение воспалительных факторов, пролиферацию астроцитов и дисфункцию нейронов, исследователи в настоящее время ищут новые способы лечения астроглиоза и нейродегенеративных заболеваний. Различные исследования показали роль астроцитов при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз ( БАС ), болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона . [15] Воспаление, вызванное реактивным астроглиозом, усугубляет многие из этих неврологических заболеваний. [16] Текущие исследования изучают возможные преимущества подавления воспаления, вызванного реактивным глиозом, с целью уменьшения его нейротоксических эффектов.

В настоящее время изучаются нейротрофины как возможные лекарства для защиты нейронов, поскольку было показано, что они восстанавливают функцию нейронов. Например, в нескольких исследованиях использовались факторы роста нервов для восстановления некоторой холинергической функции у пациентов с болезнью Альцгеймера . [15]

Антиглиозная функция BB14 [ править ]

Одним из конкретных кандидатов в лекарство является BB14, который представляет собой пептид, подобный фактору роста нервов, который действует как агонист TrkA . [15] BB14 снижает реактивный астроглиоз после повреждения периферических нервов у крыс, воздействуя на дифференцировку клеток DRG и PC12. [15] Хотя необходимы дальнейшие исследования, BB14 может лечить различные неврологические заболевания. Дальнейшие исследования нейротрофинов могут потенциально привести к разработке высокоселективного, мощного и небольшого нейротрофина, который нацелен на реактивный глиоз, чтобы облегчить некоторые нейродегенеративные заболевания.

Регулирующая функция TGFB [ править ]

TGFB - это регуляторная молекула, участвующая в продукции протеогликана . Эта продукция увеличивается в присутствии bFGF или интерлейкина 1 . Антитело против TGFβ может потенциально снижать активацию GFAP после повреждений ЦНС, способствуя регенерации аксонов. [2]

Обработка бромистым этидием [ править ]

Инъекция бромистого этидия убивает всю глию ЦНС ( олигодендроциты и астроциты ), но не затрагивает аксоны, кровеносные сосуды и макрофаги . [2] [4] Это обеспечивает среду, способствующую регенерации аксонов в течение примерно четырех дней. Через четыре дня глия ЦНС повторно захватывает область инъекции, и, следовательно, регенерация аксонов подавляется. [2] Было показано, что этот метод уменьшает рубцевание глии после травмы ЦНС. [4]

Активность металлопротинеазы [ править ]

Клетки-предшественники олигодендроцитов и клетки глиомы C6 продуцируют металлопротеиназу , которая, как показано, инактивирует тип ингибирующего протеогликана, секретируемого шванновскими клетками . Следовательно, повышенная концентрация металлопротеиназы в окружающей среде вокруг аксонов может способствовать регенерации аксонов за счет деградации ингибирующих молекул из-за повышенной протеолитической активности. [2]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гордон, Грант RJ; Маллиган, Шон Дж .; Маквикар, Брайан А. (2007). «Контроль астроцитов сосудов головного мозга». Глия . 55 (12): 1214–21. CiteSeerX  10.1.1.477.3137 . DOI : 10.1002 / glia.20543 . PMID  17659528 .
  2. ^ Б с д е е г Фосетт, Джеймс W; Ашер, Ричард А. (1999). «Восстановление глиального рубца и центральной нервной системы». Бюллетень исследований мозга . 49 (6): 377–91. DOI : 10.1016 / S0361-9230 (99) 00072-6 . PMID 10483914 . 
  3. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о Sofroniew, Майкл В. (2009). «Молекулярное рассечение реактивного астроглиоза и образования глиального рубца» . Тенденции в неврологии . 32 (12): 638–47. DOI : 10.1016 / j.tins.2009.08.002 . PMC 2787735 . PMID 19782411 .  
  4. ^ a b c McGraw, J .; Hiebert, GW; Стивс, Дж. Д. (2001). «Модулирующий астроглиоз после нейротравмы». Журнал неврологических исследований . 63 (2): 109–15. DOI : 10.1002 / 1097-4547 (20010115) 63: 2 <109 :: АИД-JNR1002> 3.0.CO; 2-J . PMID 11169620 . 
  5. ^ Софронев Майкл V (2014). «Астроглиоз» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): a020420. DOI : 10.1101 / cshperspect.a020420 .
  6. Перейти ↑ Barres, B (2008). «Тайна и магия Глии: взгляд на их роль в здоровье и болезнях» . Нейрон . 60 (3): 430–40. DOI : 10.1016 / j.neuron.2008.10.013 . PMID 18995817 . 
  7. ^ а б в г д Софронев, М. В. (2005). «Реактивные астроциты в восстановлении и защите нейронов». Невролог . 11 (5): 400–7. DOI : 10.1177 / 1073858405278321 . PMID 16151042 . 
  8. ^ а б в г Буш, Т; Пуваначандра, N; Хорнер, К; Polito, A; Остенфельд, Т; Свендсен, К; Mucke, L; Джонсон, М; Софронев, М. (1999). «Инфильтрация лейкоцитов, дегенерация нейронов и рост нейритов после удаления шрамообразующих, реактивных астроцитов у взрослых трансгенных мышей». Нейрон . 23 (2): 297–308. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80781-3 . PMID 10399936 . 
  9. ^ Zador, Жолт; Стивер, Ширли; Ван, Винсент; Мэнли, Джеффри Т. (2009). «Роль Аквапорина-4 при отеке мозга и инсульте». В Бейтце, Эрик (ред.). Аквапорины . Справочник по экспериментальной фармакологии. 190 . С. 159–70. DOI : 10.1007 / 978-3-540-79885-9_7 . ISBN 978-3-540-79884-2. PMC  3516842 . PMID  19096776 .
  10. ^ a b c Эддлстон, М .; Маке, Л. (1993). «Молекулярный профиль реактивных астроцитов - значение их роли в неврологических заболеваниях» . Неврология . 54 (1): 15–36. DOI : 10.1016 / 0306-4522 (93) 90380-X . PMC 7130906 . PMID 8515840 .  
  11. ^ Фарина, Синтия; Алоизи, Франческа; Майнл, Эдгар (2007). «Астроциты - активные участники церебрального врожденного иммунитета». Направления иммунологии . 28 (3): 138–45. DOI : 10.1016 / j.it.2007.01.005 . PMID 17276138 . 
  12. ^ Джон, Гарет Р .; Ли, Сонхи К .; Сун, Сяньюань; Ривеччио, Марк; Броснан, Селия Ф. (2005). «IL-1-регулируемые ответы в астроцитах: отношение к травмам и восстановлению». Глия . 49 (2): 161–76. DOI : 10.1002 / glia.20109 . PMID 15472994 . 
  13. ^ a b Пекны, Милош; Нильссон, Майкл (2005). «Активация астроцитов и реактивный глиоз». Глия . 50 (4): 427–34. DOI : 10.1002 / glia.20207 . PMID 15846805 . 
  14. ^ Миллиган, Эрин Д .; Уоткинс, Линда Р. (2009). «Патологическая и защитная роль глии при хронической боли» . Обзоры природы Неврология . 10 (1): 23–36. DOI : 10.1038 / nrn2533 . PMC 2752436 . PMID 19096368 .  
  15. ^ a b c d Коланджело, Анна Мария; Чирилло, Джованни; Лавитрано, Мария Луиза; Альбергина, Лилия; Папа, Микеле (2012). «Нацеливание на реактивный астроглиоз с помощью новых биотехнологических стратегий». Достижения биотехнологии . 30 (1): 261–71. DOI : 10.1016 / j.biotechadv.2011.06.016 . PMID 21763415 . 
  16. ^ Мрак, Роберт Э .; Гриффин, В. Сью Т. (2005). «Глии и их цитокины в прогрессировании нейродегенерации». Нейробиология старения . 26 (3): 349–54. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2004.05.010 . PMID 15639313 .