Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ивермектин, один из авермектинов

В авермектины представляют собой ряд лекарственных препаратов и пестицидов , используемых для лечения паразитических червей и насекомых вредителей . Они представляют собой группу 16-членных макроциклических производных лактона с сильными глистогонными и инсектицидными свойствами. [1] [2] Эти встречающиеся в природе соединения образуются в виде продуктов ферментации Streptomyces avermitilis , почвенным актиномицетом . Восемь различных авермектинов были выделены в четырех парах гомологичных соединений, с основным (a-компонент) и второстепенным (b-компонент) компонентом, обычно в соотношениях от 80:20 до 90:10. [2] Другие противоглистные средства, полученные из авермектинов, включают ивермектин , селамектин , дорамектин , эприномектин и абамектин .

Половина Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года была присуждена Уильяму Кэмпбеллу и Сатоши Омуре за открытие авермектина [3], «производные которого радикально снизили заболеваемость речной слепотой и лимфатическим филяриозом , а также продемонстрировали эффективность против растущее число других паразитарных болезней ».

История [ править ]

В 1978 году актиномицет был выделен в Институте Китасато из образца почвы, взятого в Каване, город Ито , префектура Сидзуока, Япония. Позже в том же году изолированный актиномицет был отправлен в исследовательские лаборатории Merck Sharp и Dohme Research Laboratories. Различные тщательно контролируемые бульоны ферментировали с использованием изолированного актиномицета. Ранние тесты показали, что некоторые из цельных ферментированных бульонов были активны против Nematospiroides dubius.у мышей, по крайней мере, в восьмикратном диапазоне без заметной токсичности. После этого антигельминтная активность была выделена и идентифицирована как семейство близкородственных соединений. Эти соединения были окончательно охарактеризованы, и новые виды, которые их произвели, были описаны командой Merck в 1978 году и названы Streptomyces avermitilis (с прилагательным, вероятно, подразумевается, что он убивает червей). [4]

В 2002 году Йоко Такахаши и другие сотрудники Института наук о жизни Китасато Университета Китасато и Института Китасато предложили переименовать Streptomyces avermitilis в Streptomyces avermectinius . [5]

Дозирование [ править ]

В последнее время широко применяемая терапия была основана на пероральном, парентеральном , местном или точечном (как в ветеринарных «каплях» репеллентов от блох) введении авермектинов. Они проявляют активность против широкого круга нематод и паразитов членистоногих домашних животных при мощности дозы 300 мкг / кг или менее (200 мкг / кг ивермектина, по-видимому, является общепринятым межвидовым стандартом, от людей до лошадей и домашних животных, если не указано иное. ). [ необходима цитата ] В отличие от макролидных или полиеновых антибиотиков, они не обладают значительной антибактериальной или противогрибковой активностью. [6]

Механизм действия [ править ]

Авермектины блокируют передачу электрической активности в нервных и мышечных клетках беспозвоночных, в основном за счет усиления эффектов глутамата на глутаматный хлоридный канал, который специфичен для протостомных беспозвоночных [7], с незначительным воздействием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты . [8] [9] [10] Это вызывает приток ионов хлора в клетки, что приводит к гиперполяризации и последующему параличу нервно-мышечной системы беспозвоночных; сопоставимые дозы не токсичны для млекопитающих, поскольку они не обладают специфическими для протостомов глутаматными хлоридными каналами. [11] [7]

Токсичность и побочные эффекты [ править ]

Сообщалось о резистентности к авермектинам , что предполагает умеренность в использовании. [12] Устойчивость Caenorhabditis elegans наблюдалась наиболее очевидным путем - изменением глутаматного хлоридного канала . [13] [14] Исследования комбинаций ивермектина , пиперазина и дихлофоса также показывают потенциальную токсичность. [15] Сообщалось, что авермектин блокирует LPS-индуцированную секрецию фактора некроза опухоли , оксида азота , простагландина E2 и повышение внутриклеточной концентрации Ca 2+ .[16] Побочные эффекты обычно временные; тяжелые эффекты редки и, вероятно, возникают только при значительной передозировке, но включают кому , гипотонию и дыхательную недостаточность , которые могут привести к смерти. Специфической терапии не существует, но симптоматическое лечение обычно приводит к благоприятному прогнозу. [17]

Биосинтез авермектина [ править ]

Диаграмма, показывающая схематический синтез авермектинов

Кластер генов биосинтеза авермектина из S. avermitilis был секвенирован. [18] авермектин кластер кодирует ген биосинтеза ферментов , ответственные за четыре шага авермектина производства: 1) производства авермектина агликона по поликетидсинтазу , 2) модификация агликона, 3) синтеза модифицированных сахаров, и 4) гликозилирование модифицированного авермектин агликон. Этот кластер генов может производить восемь авермектинов, которые имеют незначительные структурные различия. [19]

Организация поликетидсинтазы авермектина

Исходный агликон авермектина синтезируется поликетидсинтазной активностью четырех белков (AVES 1, AVES 2, AVES 3 и AVES 4). Активность этого ферментного комплекса аналогична поликетидсинтазам I типа. [19] Либо 2-метилбутирл-КоА, либо изобутирл-КоА могут быть использованы в качестве исходных единиц и расширены семью ацетатными единицами и пятью пропионатными единицами для получения авермектина серии «а» или серии «b», соответственно. [19] Первоначальный агликон впоследствии высвобождается из тиоэстеразного домена AVES 4 путем образования внутримолекулярного циклического сложного эфира .

Исходный агликон авермектина дополнительно модифицируется другими ферментами в кластере генов биосинтеза авермектина. AveE обладает активностью монооксигеназы цитохрома P450 и способствует образованию фуранового кольца между C6 и C8. [19] AveF обладает НАД (Ф) Н-зависимой кеторедуктазной активностью, которая восстанавливает кетогруппу С5 до гидроксила. [19] AveC влияет на активность дегидратазы во втором модуле (влияя на C22-C23), хотя механизм, с помощью которого это происходит, не ясен. [18] [19] AveD обладает SAM-зависимой активностью C5O-метилтрансферазы. [19] Действие AveC или AveD на агликон определяет, будет ли образовавшийся агликон авермектина продуцировать авермектин серии «A» или «B» и серии 1 или 2 [требуется разъяснение ]соответственно.

Девять открытых рамок считывания (orf1 и aveBI-BVIII) расположены после aveA4, которые, как известно, участвуют в гликозилировании и синтезе сахара. [19] AveBII-BVIII отвечает за синтез dTDP-L-олеандрозы, а AveBI отвечает за гликозилирование агликона авермектина с dTDP-сахаром. [19] Последовательность orf1 предполагает, что его продукт будет обладать активностью редуктазы, но эта функциональность, по-видимому, не является необходимой для синтеза авермектина. [19]

Другое использование [ править ]

Абамектин является активным ингредиентом некоторых коммерческих ловушек для муравьев.

См. Также [ править ]

  • Мильбемицины представляют собой химически близкую группу паразитицидов.
  • Гликорандомизация авермектина / ивермектина привела к появлению ряда новых дифференциально гликозилированных аналогов. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Мура, Сатоши; Шиоми, Кадзуро (2007). «Открытие, химия и химическая биология микробных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 79 (4): 581–591. DOI : 10,1351 / pac200779040581 .
  2. ^ a b Питтерна, Томас; Кассайр, Жером; Хютер, Оттмар Франц; Юнг, Пьер MJ; Майенфиш, Питер; Кессаби, Фиона Мерфи; Каранта, Лаура; Тоблер, Ганс (2009). «Новые начинания в химии авермектинов». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (12): 4085–4095. DOI : 10.1016 / j.bmc.2008.12.069 . PMID 19168364 . 
  3. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2015" . Нобелевская премия . 2020-12-03 . Проверено 3 декабря 2020 .
  4. ^ Бург, RW; Миллер, БМ; Baker, EE; Birnbaum, J .; Currie, SA; Hartman, R .; Kong, Y.-L .; Монаган, Р.Л .; Olson, G .; Putter, I .; Tunac, JB; Wallick, H .; Стэпли, EO; Oiwa, R .; Омура, С. (1979). «Авермектины, новое семейство сильнодействующих глистогонных агентов: продуцирующий организм и ферментация» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 15 (3): 361–7. DOI : 10.1128 / AAC.15.3.361 . PMC 352666 . PMID 464561 .  
  5. Перейти ↑ Takahashi, Y. (2002). « Streptomyces avermectinius sp. Nov., Штамм, продуцирующий авермектин». Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии . 52 (6): 2163–8. DOI : 10.1099 / ijs.0.02237-0 . PMID 12508884 . 
  6. ^ Hotson, IK (1982). «Авермектины: новое семейство противопаразитарных агентов». Журнал Южноафриканской ветеринарной ассоциации . 53 (2): 87–90. PMID 6750121 . 
  7. ^ a b Wolstenholme, Адриан Дж. (2012-10-04). «Хлоридные каналы, закрытые глутаматом» . Журнал биологической химии . Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB). 287 (48): 40232–40238. DOI : 10,1074 / jbc.r112.406280 . ISSN 0021-9258 . PMC 3504739 . PMID 23038250 .   
  8. ^ Калли, Дорис Ф .; Василатис, Деметриос К .; Лю, Кен К .; Paress, Philip S .; Ван дер Плоег, Lex HT; Шеффер, Джеймс М .; Арена, Джозеф П. (1994). «Клонирование авермектин-чувствительного глутаматного хлоридного канала из Caenorhabditis elegans». Природа . 371 (6499): 707–11. Bibcode : 1994Natur.371..707C . DOI : 10.1038 / 371707a0 . PMID 7935817 . S2CID 4337014 .  
  9. ^ Блумквист, Джеффри Р. (1996). «Ионные каналы как мишени для инсектицидов». Ежегодный обзор энтомологии . 41 : 163–90. DOI : 10.1146 / annurev.en.41.010196.001115 . PMID 8546445 . 
  10. ^ Блумквист, Джеффри Р. (2003). «Хлоридные каналы как инструменты для разработки селективных инсектицидов». Архивы биохимии и физиологии насекомых . 54 (4): 145–56. DOI : 10.1002 / arch.10112 . PMID 14635176 . 
  11. ^ Блумквист, Джеффри Р. (1993). «Токсикология, механизм действия и сайт-опосредованная устойчивость к инсектицидам, действующим на хлоридные каналы». Сравнительная биохимия и физиология С . 106 (2): 301–314. DOI : 10.1016 / 0742-8413 (93) 90138-b . PMID 7904908 . 
  12. ^ Кларк, JK; Скотт, JG; Campos, F; Блумквист, младший (1995). «Устойчивость к авермектинам: степень, механизмы и управленческие последствия». Ежегодный обзор энтомологии . Ежегодные обзоры . 40 (1): 1–30. DOI : 10.1146 / annurev.en.40.010195.000245 . ISSN 0066-4170 . PMID 7810984 .  
  13. ^ Ghosh, R .; Андерсен, ЕС; Шапиро, JA; Gerke, JP; Кругляк, Л. (02.02.2012). «Естественные вариации в субъединице хлоридного канала придают устойчивость к авермектину у C. elegans » . Наука . Американская ассоциация развития науки (AAAS). 335 (6068): 574–578. Bibcode : 2012Sci ... 335..574G . DOI : 10.1126 / science.1214318 . ISSN 0036-8075 . PMC 3273849 . PMID 22301316 .   
  14. ^ Horoszok, Люси; Раймонд, Валери; Sattelle, Дэвид Б; Вольстенхолм, Адриан Дж (2001). «GLC-3: новая фипронил-чувствительная к BIDN, но нечувствительная к пикротоксинину субъединица хлоридного канала, управляемая L-глутаматом, из Caenorhabditis elegans » . Британский журнал фармакологии . Вайли . 132 (6): 1247–1254. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0703937 . ISSN 0007-1188 . PMC 1572670 . PMID 11250875 .   
  15. ^ Тот, штат Луизиана; Обербек, К; Straign, см; Фрейзер, S; Рег, JE (2000). «Оценка токсичности профилактических методов лечения клещей и остриц у мышей». Современные темы лабораторных зоотехник / Американская ассоциация лабораторных зоотехник . 39 (2): 18–21. PMID 11487234 . 
  16. ^ Викторов, А.В.; Юркив, В.А. (2003). «Влияние ивермектина на функцию макрофагов печени». Вестник экспериментальной биологии и медицины . 136 (6): 569–71. DOI : 10.1023 / B: bebm.0000020206.23474.e9 . PMID 15500074 . S2CID 851108 .  
  17. ^ Ян, Чен-Чанг (2012). «Острая токсичность макроциклических лактонов для человека». Текущая фармацевтическая биотехнология . 13 (6): 999–1003. DOI : 10.2174 / 138920112800399059 . PMID 22039794 . 
  18. ^ а б Икеда, H .; Nonomiya, T .; Usami, M .; Охта, Т .; Омура, С. (1999). «Организация кластера биосинтетических генов поликетидного антигельминтного макролида авермектина в Streptomyces avermitilis» . Труды Национальной академии наук . 96 (17): 9509–9514. Bibcode : 1999PNAS ... 96.9509I . DOI : 10.1073 / pnas.96.17.9509 . PMC 22239 . PMID 10449723 .  
  19. ^ a b c d e f g h i j Юн, YJ; Kim, E.-S .; Hwang, Y.-S .; Чой, Ч.-Й. (2004). «Авермектин: биохимические и молекулярные основы его биосинтеза и регуляции». Прикладная микробиология и биотехнология . 63 (6): 626–34. DOI : 10.1007 / s00253-003-1491-4 . PMID 14689246 . S2CID 2578270 .  
  20. ^ Чжан, Чаншэн; Альберманн, Кристоф; Фу, Сюнь; Торсон, Джон С. (2006). «Исследование in vitro итерационной авермектингликозилтрансферазы AveBI выявляет обратимость реакции и гибкость сахарных нуклеотидов». Журнал Американского химического общества . 128 (51): 16420–1. DOI : 10.1021 / ja065950k . PMID 17177349 .