Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен из Batten Disease )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Болезнь Баттена
Другие названияБолезнь Шпильмейера – Фогта – Шегрена – Баттена, болезнь Баттена – Маю, болезнь Фогта – Шпильмейера
СпециальностьЭндокринология
Обычное началоОт 5 до 10 лет [1]
ПричиныГенетический [1]
ЧастотаОт 2 до 4 на 100 000 рождений в США [1]

Болезнь Баттена - это смертельное заболевание нервной системы, которое обычно начинается в детстве. [1] Симптомы появляются обычно в возрасте от 5 до 10 лет. [1] Часто это аутосомно-рецессивный характер . Это общее название группы заболеваний, называемых нейрональными цероидными липофускинозами (NCL). [1]

Хотя болезнь Баттена обычно рассматривается как ювенильная форма NCL (или «тип 3»), некоторые врачи используют термин болезнь Баттена для описания всех форм NCL. Исторически NCL классифицировались по возрасту начала заболевания как младенческие NCL (INCL), поздние младенческие NCL (LINCL), ювенильные NCL (JNCL) или взрослые NCL (ANCL). [2] По крайней мере, 20 генов были идентифицированы в связи с болезнью Баттена, но ювенильный NCL, наиболее распространенная форма болезни Баттена, был связан с мутациями в гене CLN3 . [3] [4] Впервые он был описан в 1903 году. [1]

Признаки и симптомы [ править ]

Ранние признаки и симптомы расстройства обычно появляются в возрасте от 2 до 10 лет с постепенным появлением проблем со зрением или судорог . Ранними признаками могут быть незаметные изменения личности и поведения, медленное обучение или регресс, повторяющаяся речь или эхолалия , неуклюжесть или спотыкание. Могут возникнуть замедление роста головы в младенческой форме, плохое кровообращение в нижних конечностях (ногах и ступнях), уменьшение жировой и мышечной массы, искривление позвоночника, гипервентиляция и / или периоды задержки дыхания, скрежетание зубами и запор. [ необходима цитата ]

Со временем у затронутых детей возникают психические нарушения, обострение судорог и прогрессирующая потеря зрения, речи и моторики. Болезнь Баттена - неизлечимая болезнь; ожидаемая продолжительность жизни варьируется в зависимости от типа или разновидности. [ необходима цитата ]

У самок с ювенильной болезнью Баттена первые симптомы появляются на год позже, чем у самцов, но в среднем умирают на год раньше. [5]

Причина [ править ]

NCL - это семейство заболеваний, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В совокупности называемые болезнью Баттена, NCL ответственны за большинство педиатрических нейродегенеративных заболеваний . Конкретный тип NCL характеризуется возрастом появления симптомов и генетической мутацией. В настоящее время считается, что мутации в десяти генах приводят к развитию болезни Баттена; «заболеваемость составляет 1 на 12 500 живорождений». [6]

Болезнь Баттена имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Заболевания NCL [ править ]

  • Инфантильный нейрональный цероид (INCL): CLN1 кодирует белок PPT1, который функционирует как лизосомальный фермент. [7]
  • Поздний младенческий NCL (LINCL): CLN2 кодирует белок TPP1, который служит лизосомальным ферментом. [7] Ожидаемая продолжительность жизни составляет от восьми до двенадцати лет. [8]
  • Ювенильный NCL (JNCL): CLN3 кодирует CLN3 , лизосомный трансмембранный белок. [7]
  • Взрослый NCL: CLN4 не имеет известного ассоциированного белка. [7]
  • Финский вариант позднего младенческого NCL (fLINCL): CLN5 кодирует CLN5 , растворимый лизосомный белок. [7]
  • Вариант позднего младенческого NCL: CLN6 кодирует белок CLN6 , который служит трансмембранным белком эндоплазматического ретикулума. [7]
  • Турецкий вариант позднего младенческого NCL: CLN7 или MFSD8 , кодирует MFSD8 , который функционирует как лизосомный трансмембранный белок. [7]
  • Северная эпилепсия: CLN8 кодирует CLN8 , трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума. [7]
  • Поздний младенческий NCL: CLN10 или CTSD кодирует CTSD , лизосомный белок, выполняющий множество функций. [7]
  • Детский остеопетроз: CLCN7 кодирует CLCN7 . [7]

Ювенильный NCL: мутация CLN3 [ править ]

Ген CLN3 расположен на коротком плече хромосомы 16 в положении гена 12.1 (16p12.1), и мутации в этом гене являются основной причиной ювенильной NCL. В частности, 73% случаев болезни Баттена связаны с делецией 1,02 т.п.н. в этом гене, CLN3 , которая вызывает сдвиг рамки считывания , в результате чего образуется усеченный мутантный генный продукт длиной всего 181 аминокислоту по сравнению с продуктом гена дикого типа. длиной 438 аминокислот. Нормально функционирующий CLN3 кодирует гидрофобный трансмембранный белок, который в основном локализован в лизосоме; однако вместо этого было обнаружено, что продукт мутантного гена из 181 аминокислоты преимущественно локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Точная функция CLN3генный продукт остается неизвестным. [6]

Диагноз [ править ]

Болезнь Баттена встречается редко; неправильный диагноз может привести к увеличению медицинских расходов, семейному стрессу и вероятности использования неправильных форм лечения, что может усугубить состояние пациента. Тем не менее, болезнь Баттена можно диагностировать, если ее правильно выявить. Ухудшение зрения - наиболее частый наблюдаемый симптом болезни. Возникновение у детей более распространено, чем у подростков или взрослых. [ необходима цитата ] Дети или взрослые с подозрением на болезнь Баттена должны сначала обратиться к окулисту или офтальмологу. Будет выполнено обследование глазного дна, которое помогает выявить общие нарушения зрения, такие как зернистость пигментного эпителия сетчатки в центральной желтой области. [ необходима цитата ]Хотя это также наблюдается при множестве других заболеваний, потеря глазных клеток является предупреждающим признаком болезни Баттена. Если подозреваемым диагнозом является болезнь Баттена, для точного подтверждения диагноза проводится ряд тестов, в том числе:

  • Анализы крови или мочи могут помочь обнаружить отклонения, которые могут указывать на болезнь Баттена. Например, повышенные уровни долихола в моче были обнаружены у многих людей с NCL. Присутствие вакуолизированных лимфоцитов - лейкоцитов, содержащих отверстия или полости (наблюдаемых при микроскопическом анализе мазков крови) - в сочетании с другими данными, указывающими на NCL, наводит на мысль о ювенильной форме, вызванной мутациями CLN3 . [9]
  • Отбор образцов кожи или тканей осуществляется путем извлечения небольшого кусочка ткани, который затем исследуется под электронным микроскопом. Это может позволить врачам обнаруживать типичные отложения NCL. Эти отложения часто встречаются в таких тканях, как кожа, мышцы, конъюнктива и прямая кишка. [9] Этот диагностический метод полезен, но другие инвазивные тесты более надежны для диагностики болезни Баттена.
  • Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) - это метод, при котором используются специальные датчики, прикрепляемые к коже головы человека. Он записывает электрические токи / сигналы, которые позволяют медицинским экспертам анализировать активность электрических паттернов в головном мозге. ЭЭГ помогает определить, есть ли у пациента судороги. [9]
  • Используются электрические исследования глаз , поскольку, как уже упоминалось, потеря зрения является наиболее частой характеристикой болезни Баттена. Визуально-вызванные реакции и электроретинограммы являются эффективными тестами для выявления различных глазных заболеваний, часто встречающихся при НКЛ у детей.
  • Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) - это диагностические методы визуализации, которые позволяют врачам лучше визуализировать внешний вид мозга. В тесте МРТ используются магнитные поля и радиоволны для создания изображений мозга. Компьютерная томография использует рентгеновские лучи и компьютеры для создания детального изображения тканей и структур головного мозга. Оба диагностических визуализирующих теста могут помочь выявить участки мозга, которые распадаются или атрофируются у людей с NCL. [9]
  • Измерение активности ферментов, специфичных для болезни Баттена, может помочь подтвердить определенные диагнозы, вызванные различными мутациями. Повышенные уровни пальмитоил-протеинтиоэстеразы вовлечены в CLN1 . Кислая протеаза участвует в CLN2 . Катепсин D участвует в CLN10 . [9]
  • Анализ ДНК может быть использован для подтверждения диагноза болезни Баттена. Когда мутация известна, анализ ДНК также может использоваться для выявления здоровых носителей этого состояния для генетического консультирования. Если семейная мутация ранее не была идентифицирована или если общие мутации отсутствуют, недавние молекулярные достижения позволили секвенировать все известные гены NCL, увеличивая шансы на обнаружение ответственной (ых) мутации (ов). [9]

Лечение [ править ]

Болезнь Баттена - неизлечимая болезнь; FDA одобрило Brineura ( церлипоназа альфа ) в качестве средства для лечения определенной формы болезни Баттена. Brineura является первым одобренным FDA препаратом для замедления потери способности ходить (передвигаться) у педиатрических пациентов с симптомами в возрасте 3 лет и старше с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом 2 типа (CLN2), также известным как дефицит трипептидилпептидазы-1 (TPP1). . Паллиативное лечение симптоматическое и поддерживающее. Одно лекарство, антисмысловой олигонуклеотид , миласен [10], описанное в The New England Journal of Medicine [11] , считается первым «индивидуальным» лечением.за генетическое заболевание. Он назван в честь Милы Маковец, единственной пациентки, которая может когда-либо его принимать. (Это могло бы помочь другому чрезвычайно редкому пациенту, у которого та же мутация, что и у Милы.) [ Необходима цитата ]

История [ править ]

Болезнь Вагонка назван в честь британского педиатра Фредерик Баттена , который первым описал его в 1903 году [12] [13] Также известный как Шпильмейера - Vogt - Шегрена болезнь -Batten, она является наиболее распространенной формой группы расстройств называется нейронная цероид липофусциноз (ЛКЛ). Хотя болезнь Баттена обычно рассматривается как ювенильная форма NCL, некоторые врачи используют термин болезнь Баттена для описания всех форм NCL. [ необходима цитата ]

Исследование [ править ]

Мемориальная скульптура в Восточном парке Прогресс-Френчменс, Пикеринг , Онтарио, Канада, посвященная детям, которые потеряли или погибнут из-за болезни Баттена

В июне 1987 года в Медицинском колледже Вейл Корнелл Корнельского университета было начато клиническое испытание фазы I для изучения метода генной терапии для лечения признаков и симптомов LINCL. Экспериментальный препарат работает, доставляя в мозг вектор-переносчик генов под названием AAV2CUhCLN2. [14] Несмотря на то, что исследование не было подобранным, рандомизированным или слепым и в нем не было одновременной плацебо / фиктивной контрольной группы, оценка первичной переменной исхода предполагает замедление прогрессирования LINCL у леченных детей. [15]

Исследователи полагают, что неврологические нарушения, характерные для JNCL, могут быть вызваны сверхактивными рецепторами AMPA в мозжечке. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи вводили больным мышам препараты-антагонисты AMPA. Моторные навыки пораженных мышей показали значительное улучшение после лечения антагонистами, что подтвердило гипотезу о том, что неврологический дефицит в JNCL обусловлен сверхактивными рецепторами AMPA. Это исследование может в конечном итоге помочь облегчить неврологический дефицит JNCL у людей. [16]

В ноябре 2006 года, получив разрешение FDA , нейрохирург Натан Селден, педиатр Боб Штайнер и его коллеги из Детской больницы Дёрнбехер при Университете здравоохранения и науки штата Орегон начали клиническое исследование, в котором очищенные нервные стволовые клетки были введены в мозг Дэниела Кернера. -летний ребенок с болезнью Баттена, потерявший способность ходить и говорить. Этот пациент был первым из шести, кто получил инъекцию продукта стволовых клеток от StemCells Inc., биотехнологической компании Пало-Альто . Считается, что это первая в истории трансплантация стволовых клеток плода в мозг человека. [17]К началу декабря ребенок достаточно хорошо поправился, чтобы вернуться домой, и были зарегистрированы некоторые признаки возвращения речи. [18] [19] Однако основной целью I фазы клинических испытаний было изучение безопасности трансплантации. В целом, данные фазы I продемонстрировали, что высокие дозы нервных стволовых клеток человека, доставленные с помощью процедуры прямой трансплантации в несколько участков головного мозга с последующей 12-месячной иммуносупрессией, хорошо переносились всеми шестью пациентами, включенными в исследование. Медицинское, неврологическое и нейропсихологическое состояние пациентов после трансплантации соответствовало нормальному течению заболевания. Даниэль Кернер умер 20 августа 2009 года.

В 2010 году Чери и Джим Флорес пожертвовали 2 миллиона долларов, что стало самым большим подарком в истории исследований болезни Баттена, а фонд Beyond Batten Disease Foundation внес 500 000 долларов на создание лабораторий для итальянских исследователей докторов наук. Баллабио, Сардиелло и их коллеги из Научно-исследовательского неврологического института Яна и Дэна Дунканов Детской больницы Техаса. [14]

В 2011 году в Университете Рочестера начались первые контролируемые клинические испытания препарата от болезни Баттена [15]. В исследование были включены 30 пациентов, у которых наблюдались признаки болезни в надежде замедлить ее прогресс.

В ноябре 2013 года Медицинский колледж Вейля Корнельского университета начал набор участников для исследования безопасности вектора переноса генов [16], описанного как нерандомизированное исследование безопасности и эффективности. В рамках исследования, начатого Университетом Рочестера в марте 2014 года, микофенолят мофетил тестируется для определения его эффективности и безопасности с использованием вектора для переноса генов.

При сложных заболеваниях, таких как Баттен, методы лечения, которые затрагивают несколько аспектов заболевания одновременно, имеют потенциал более высокого воздействия, чем те, которые сосредоточены на одном аспекте. «Использование нескольких стратегий лечения может предложить дополнительные преимущества для пациентов с нейродегенеративным заболеванием, но «Преимущества этого подхода должны быть тщательно взвешены с дополнительными побочными эффектами, которые может вызвать комбинированное лечение», - пишут исследователи. Медицинская бригада также отметила, что «в течение последних двух десятилетий ученые и клиницисты из сообщества, занимающегося болезнью Баттена, работали над тем, чтобы обеспечить беспрецедентный темп прогресса в направлении эффективного лечения. «Недавний прогресс в исследованиях болезни Баттена вселяет надежду на то, что в ближайшее время будут доступны эффективные и целенаправленные методы лечения, - заявили исследователи.отмечая, что «сообщество исследователей болезни Баттена становится образцом того, насколько эффективные и действенные исследования редких заболеваний могут быть выполнены при совместной работе».

Одно лекарство, антисмысловой олигонуклеотид , milasen [10], описанное в The New England Journal of Medicine [11], считается первым «индивидуальным» лечением генетического заболевания. Он назван в честь пациента, для которого он был разработан, и единственного человека, который может когда-либо его принимать, Милы Маковец, у которой есть Batten CLN7. Подробнее об этой истории можно прочитать на сайте Mila's Miracle Foundation .

См. Также [ править ]

  • Лизосомные болезни накопления

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g "Информационный бюллетень о заболевании Баттена | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта" . www.ninds.nih.gov . Проверено 30 ноября 2020 .
  2. ^ Hobert JA, Доусон G (октябрь 2006). «Терапевтические стратегии нейрональных цероидных липофусцинозов: прошлое, настоящее и будущее» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1762 (10): 945–53. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2006.08.004 . PMID 17049436 . 
  3. ^ Rakheja D, Нараян SB, Bennett MJ (сентябрь 2007). «Ювенильный нейрональный цероид-липофусциноз (болезнь Баттена): краткий обзор и обновление». Современная молекулярная медицина . 7 (6): 603–8. DOI : 10.2174 / 156652407781695729 . PMID 17896996 . 
  4. ↑ Cooper JD (июнь 2008 г.). «Переходите к методам лечения ювенильной болезни Баттена?». Экспериментальная неврология . 211 (2): 329–31. DOI : 10.1016 / j.expneurol.2008.02.016 . PMID 18400221 . S2CID 32126291 .  
  5. ^ Cialone J, Adams H, Augustine EF и др. (Май 2012 г.). «У женщин болезнь Баттена протекает тяжелее» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (3): 549–55. DOI : 10.1007 / s10545-011-9421-6 . PMC 3320704 . PMID 22167274 .  
  6. ^ a b Джилл М. Веймер; Элизабет Крисченски-Перри; Ясир Эльшаторы; Дэвид А. Пирс (2002). «Нейрональные цероидные липофусцинозы: мутации в различных белках приводят к аналогичному заболеванию». Нейромолекулярная медицина . 1 (2): 111–124. DOI : 10,1385 / нм: 1: 2: 111 . PMID 12025857 . S2CID 33921126 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j Джаланко, Ану; Браулке, Томас (2009). «Нейрональные цероидные липофусцинозы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1793 (4): 697–709. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2008.11.004 . PMID 19084560 . 
  8. ^ «Уоррен признает День осведомленности о болезни Баттена» . 4 июня 2018 . Проверено 30 мая 2020 года .
  9. ^ a b c d e f «Надежда Ноя - причины и симптомы болезни Баттена» . www.noahshope.com . Архивировано из оригинала на 2016-11-23 . Проверено 22 ноября 2016 .
  10. ↑ Чен, Ангус (15 октября 2019 г.). «Препарат был создан только для одного ребенка, вселяя надежду на будущее индивидуализированной медицины» . Проверено 30 мая 2020 года .
  11. ^ Ким, Джинкук; Ху, Чунгуан; Муфавад эль-Ачкар, Кристель; Блэк, Лорен Э .; Дувиль, Жюли; Ларсон, Остин; Пендергаст, Мэри К .; Goldkind, Сара Ф .; Lee, Eunjung A .; Кунихольм, Эшли; Суси, Обри; Вазе, Джай; Belur, Nandkishore R .; Фредриксен, Кристина; Стойковская, Ива; Цыцыкова Алла; Армант, Мириам; Didonato, Renata L .; Чой, Чжеджун; Корнелиссен, Лаура; Pereira, Luis M .; Августин, Эрика Ф .; Genetti, Casie A .; Умирает, Кира; Бартон, Бренда; Уильямс, Люсинда; Goodlett, Benjamin D .; Райли, Бобби Л .; Пастернак, Эми; и другие. (2019). «Индивидуальная для пациента олигонуклеотидная терапия редкого генетического заболевания» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (17): 1644–1652. DOI : 10.1056 / NEJMoa1813279 .PMC  6961983 . PMID  31597037 .
  12. ^ синд / 7 в Кто это назвал?
  13. Перейти ↑ Batten FE (1902). «Дегенерация головного мозга с симметричными изменениями пятен у двух членов семьи». Сделки офтальмологических обществ Соединенного Королевства . 23 : 386–90.
  14. ^ Номер клинического испытания NCT00151216 "Исследование безопасности вектора переноса генов для детей с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом" на ClinicalTrials.gov
  15. ^ Worgall S, Sondhi D, Hackett NR и др. (Май 2008 г.). «Лечение позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза путем введения в ЦНС аденоассоциированного вируса серотипа 2, экспрессирующего кДНК CLN2». Генная терапия человека . 19 (5): 463–74. CiteSeerX 10.1.1.553.872 . DOI : 10.1089 / hum.2008.022 . PMID 18473686 .  
  16. ^ Ковач, Аттила Д .; Пирс, Дэвид А. (1 января 2008 г.). «Ослабление активности рецептора AMPA улучшает двигательные навыки на мышиной модели ювенильной болезни Баттена» . Экспериментальная неврология . Роль α-синуклеина в патогенезе болезни Паркинсона / Генная терапия болезни Паркинсона. 209 (1): 288–291. DOI : 10.1016 / j.expneurol.2007.09.012 . PMC 4418195 . PMID 17963751 .  
  17. ^ " Стволовая клетка впервые в OHSU. Архивировано 06 февраля 2012 г. в Wayback Machine " The Portland Tribune , 24 ноября 2006 г.
  18. ^ http://www.technologyreview.com/read_article.aspx?id=17888&ch=biotech [ требуется полная ссылка ] [ постоянная мертвая ссылка ]
  19. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2015-10-24 . Проверено 21 сентября 2015 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • Болезнь Баттена в NINDS
  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нейрональном цероид-липофусцинозе
  • Баттен Ф. Э., Маю М. С. (1915). «Семейная дегенерация мозга с изменениями желтого пятна» . Труды Королевского медицинского общества . 8 (Секта офтальмол): 70–90. DOI : 10.1177 / 003591571500801624 . PMC  2003604 . PMID  19978990 .
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E75.4
  • МКБ - 9-СМ : 330,1
  • OMIM : 204200
  • MeSH : D009472
  • ЗаболеванияDB : 31534
Внешние ресурсы
  • Сиротка : 79264